专利名称：一种抗抑郁缓释胶囊的制作方法
技术领域：
本发明提供了一种使用乙基纤维素水分散体作为缓释材料制备的缓释胶囊，该缓释胶囊可达到24小时持续释放，属于缓释药物制剂领域。
背景技术：
盐酸万拉法新适用于各种类型抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症，及广泛性焦虑症。常见的不良反应为胃肠道不适(恶心、口干、厌食、便秘和呕吐)、中枢神经系统异常(眩晕、嗜睡、梦境怪异、失眠和紧张)、视觉异常、打哈欠、出汗和性功能异常(阳痿、射精异常、性欲降低)。偶见不良反应为无力、气胀、震颤、激动、腹泻、鼻炎。盐酸万拉法新(Venlaxafine Hydrochloride)是5_HT和NA双重再 摄取抑制剂的代表药物，它及其活性代谢物O-去甲基万拉法新(ODV)通过有效地抑制5-HT和NA的再摄取，使它们在突触间隙有足够的浓度而发挥作用，对多巴胺的再摄取也有一定的抑制作用，对肾上腺素能、胆碱能和组胺受体仅有极轻微、甚至根本不存在亲和力。目前，盐酸万拉法新在临床上被广泛地用于治疗各种类型抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症，及广泛性焦虑症，同时被应用于I临床治疗强迫症、精神分裂症、社交恐惧症、创后应激障碍、经前期心境恶劣障碍等疾病。盐酸万拉法新是一种精神药理学上治疗抑郁症的重要药物，目前已上市的盐酸万拉法新片剂的成人用药量是75 350mg/天，一天分2到3次分别服用。研究表明，在服用治疗量的盐酸万拉法新普通片剂后，药物迅速溶解，导致给药后不久活性成分的血药浓度迅速升高，几小时后活性化合物被排泄或代谢掉，血药浓度也随之下降，给药后约12h，血药浓度已逐渐下降到不足以起到治疗作用的水平，因此需要再次给药。当每天多次用药时，最常见的副作用是恶心，实验证明，采用盐酸万拉法新进行治疗的病人，约45%出现恶心，约17%的病人还发生呕吐(来源Pharmacist’s Desk Reference, 62th, 2008)。因此近年来将盐酸万拉法新制备成一日一次的缓释微丸，可以极大的方便患者用药，显著降低不良反应的发生率。盐酸万拉法新的制剂由美国惠氏首先研究开发，于1993年获得美国FDA批准，1994年上市。1997年惠氏公司又开发了万拉法新缓释胶囊怡诺思(EfexorXR)，实现了一天只需服药一次。目前在国际市场上销售的盐酸万拉法新的制剂有惠氏的怡诺思速释片(Efexor)、缓释胶囊(Efexor XR)，和2006年10月获得美国FDA批准的仿制药——特华制药工业公司(TEVA)生产的盐酸万拉法新速释片剂，和在加拿大获得批准的缓释胶囊。而在国内，己有盐酸万拉法新日服2、3次的普通及缓释胶囊、片剂生产，其中有成都大西南公司生产的博乐欣和成都倍特药业有限公司生产的倍特(速释胶囊、片剂和缓释片剂)。目前盐酸万拉法新已成为全球销售第一的抗抑郁药，但主要市场被进口与合资药品所垄断，进口产品采用有机溶剂包衣，污染较大、易造成安全隐患。国产药品的份额较少，且为速释制剂或同服2次以上的缓释胶囊，具有技术含量低、血药浓度波动大、服药频繁等缺陷。为了降低盐酸万拉法新血药浓度的波动而造成的不良反应，延长其作用时间，多个专利采用了不同的技术将其制备成缓释制剂，专利EP797991A公开了一种盐酸万拉法新缓释制剂，其含药丸芯由盐酸万拉法新、微晶纤维素、羟丙甲纤维素组成，用乙基纤维素和羟丙甲纤维素包衣，包衣步骤所用的溶剂包括二氯甲烷和无水甲醇；专利CN101204380A公开了一种盐酸万拉法新的缓释微丸，该包衣微丸通过选自聚甲基丙烯酸聚合物的水不溶性聚合物和增塑剂的混合物形成的膜来控制万拉法新的释放。专利CN101987091A公开了一种盐酸万拉法新的缓释微丸胶囊，由含药丸芯和控制药物释放的缓释衣层组成，主要采用挤出滚圆法制备丸芯，优选采用聚丙烯酸树脂NE30D水分散体包衣。所有专利的缓释层包衣液需在配置过程中添加增塑剂、致孔剂、抗粘剂，缓释层包衣液配置过程较为繁琐，且在包衣过程中易产生缓释层包衣液堵塞供液管道、喷枪等现象，本专利采用乙基纤维素水分散体作为缓释层包衣液，无需添加增塑剂、抗粘剂，配置方法简便，且在包衣时不使用有机溶剂，操作简便、成本较低、安全性好、包衣微丸中不存在任何有机残留，有效解决有机溶剂包衣所造成的污染较大、安全性低等问题
发明内容
·本发明的目的是提供一种制造工艺简单，成本低、污染小、安全性高的盐酸万拉法新缓释微丸胶囊制剂。制备盐酸万拉法新缓释微丸再进一步制成普通胶囊，服用后体内有效血药浓度维持时间长，不良反应减少。该缓释微丸由盐酸万拉法新含药丸芯、隔离层、缓释层组成。本发明盐酸万拉法新缓释微丸，一种可24小时持续释放的微丸胶囊制剂，包括胶囊壳和壳内的缓释微丸，微丸由丸芯利丸芯表面的隔离层、缓释层构成，丸芯由盐酸万拉法新和辅料使用挤出滚圆机制成，丸芯直径为O. 9-1. 25mm,丸芯和包衣液在流化床中制成微丸，辅料重量为丸芯重量的40 70%，包衣层重量为丸芯重量的5 20%，再将缓释微丸制备成胶囊。缓释微丸组成如下(I)含药丸芯成分
盐酸万拉法新30 50%
填充剂40~70%
阻滞剂O 10%
粘合剂2 8%(2)隔离层成分隔离层材料80 100%增塑剂O 20%(3)缓释层成分乙基纤维素水分散体80 100%致孔剂O 20%。其中乙基纤维素水分散体以固体含量计算质量百分含量本发明中所述盐酸万拉法新缓释微丸丸芯的填充剂包括微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉一种或几种；所述阻滞剂包括硬脂酸、山嵛酸甘油酯、乙基纤维素等一种或几种；所述粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇(3 I)接枝共聚物的水溶液。本发明中所述盐酸万拉法新缓释微丸隔离层材料包括羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇-聚乙二醇(3 I)接枝共聚物中的一种或几种，隔离层的增塑剂包括柠檬酸三乙酯、丙二醇、邻苯二甲酯的一种或几种。本发明中所述盐酸万拉法新缓释微丸缓释层材料中乙基纤维素水分散体同时担当骨架材料/表面活性剂/润湿剂/粘合剂。缓释层的致孔剂包括羟丙甲纤维素、乳糖、聚乙烯醇-聚乙二醇(3 I)接枝共聚物的一种或几种。辅料重量为丸芯重量的40 70%，包衣层重量为丸芯重量的5 20%，致孔剂为缓释包衣材料重量的0% 20%。·
将盐酸万拉法新和辅料混匀加入粘合剂制成湿物料，经孔径为1. Omm的筛板挤出条状物，在滚圆机中制成直径为O. 9-1. 25mm的含药丸芯，再将包衣液与丸芯一起在流化床中包衣并干燥制成微丸；并将微丸制成规格为75mg的胶囊。本发明的盐酸万拉法新缓释微丸的制备方法包括如下步骤盐酸万拉法新丸芯的制备，采用挤出滚圆及进行制备，将药用辅料及盐酸万拉法新原料药按处方配比等量递加混合均匀，加入适量粘合剂制备湿物料，经挤出筛板(孔径1.0mm)挤出后所得的条状物料置于滚圆机内滚圆成微丸，并于滚圆筒内干燥，筛分直径O. 9-1. 25mm的微丸。参数设置挤出速度20 30rpm ;滚圆时间200秒 360秒；滚圆速度 800 1200rpm。对上述盐酸万拉法新丸芯进行隔离层包衣，将羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇-聚乙二醇(3 I)接枝共聚物、增塑剂等配制混合均匀采用流化床进行包衣并干燥。将乙基纤维素水分散体、致孔剂等配制混合均匀采用流化床进行包衣并干燥。本发明制备的盐酸万拉法新缓释微丸，采用中国药典2010年版释放度测定第一法进行释放度测定，结果表明微丸在纯水溶液中可持续释药24小时。本工艺具有重现性好，缓释药物稳定可靠等特点。本发明的微丸直接制成普通胶囊，在体外释放实验中能有效维持24小时以上。2小时内释放低于30 %，4小时释放30 55 %，8小时释放55 80 %，12小时释放65 90%，24小时释放80%以上。该发明制备工艺简单，结构合理，粒度均匀，收率高。符合国家药品标准有关释放度的要求。


图1是本发明实施例1 4和市售盐酸万拉法新缓释胶囊(美国惠氏制药有限公司生产，商品名怡诺思，规格75mg)采用中国药典2010年版释放度测定第一法测得的体外释放度曲线图。其中，横坐标为时间(小时)，纵坐标为累积释放的盐酸万拉法新百分数
(% )o
具体实施例方式下面的实施例详细说明了本发明所述盐酸万拉法新缓释微丸胶囊制剂的具体实施方式
。实施例1
含药丸芯处方
原辅料名称处方量(g)
盐酸万拉法新35微晶纤维素PHlOl65 5%羟丙基纤维素(HPC-SL)水溶液40含药丸芯制法1、将盐酸万拉法新、微晶纤维素PHlOl混匀 2、用5%羟丙基纤维素(HPC-SL)水溶液制软材3、置挤出机中挤出(筛网直径1mm，挤出速率25rpm)4、挤出物料置滚圆机中滚圆(滚圆转速1000rpm,挤出时间5min)5、置40°C烘箱中干燥2h6、过12目筛网去除大丸，过20目筛网去除小丸隔离层处方
原辅料名称处方量(g)羟丙基纤维素(HPC-SL)5 水 100隔离层溶液制法羟丙基纤维素(HPC-SL)加入水中完全溶解，磁力搅拌，即得。隔离层包衣操作工艺采用流化床底喷包衣喷速1 2ml/min喷雾压力0.75bar进风量440L/min入风温度50°C干燥方式隔离层包衣结束后，包衣微丸于流化床中沸腾干燥lOmin，入风温度保持不变缓释层处方
原辅料名称处方量(g)乙基纤维素水分散体(Surelease)12.5 水 . 50缓释层溶液制法将乙基纤维素水分散体(Surelease)与水混合，勻速搅拌15min,在整个喷雾过程中，应持续搅拌该混悬液。缓释层层包衣操作工艺采用流化床底喷包衣喷速1 2ml/min喷雾压力0.75bar进风量440L/min入风温度；60°C
热处理将包衣后的微丸置于40°C烘箱中热处理24h。填装胶囊热处理后的微丸装入普通0号硬胶囊中，每个胶囊含药量以万拉法新计为75mg。实施例2含药丸芯处方
权利要求
1.抗抑郁缓释胶囊，一种可24小时持续释放的微丸胶囊制剂，包括胶囊壳和壳内的缓释微丸，其特征在于微丸由丸芯和丸芯表面的隔离层、缓释层构成，丸芯由盐酸万拉法新和辅料使用挤出滚圆机制成，包衣层的包衣液包括增塑剂、致孔剂，丸芯和包衣液在流化床中制成微丸，辅料重量为丸芯重量的40 70%，包衣层重量为丸芯重量的5 20%，再将微丸制备成I父囊。
2.根据权利要求1所述的盐酸万拉法新微丸胶囊制剂，其特征是缓释微丸组成如下 (1)含药丸芯成分 盐酸万拉法新30 50% 填充剂40 70% 阻滞剂O 10% 粘合剂2 8% (2)隔离层成分 隔离层材料80 100% 增塑剂O 20% (3)缓释层成分 乙基纤维素水分散体80 100% 致孔剂O 20%。
3.根据权利要求1、2所述的盐酸万拉法新缓释微丸胶囊制剂，其特征是含药丸芯中的填充剂包括微晶纤维素、乳糖、淀粉一种或几种；所述阻滞剂包括山嵛酸甘油酯、硬脂酸、乙基纤维素等一种或几种；所述粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇(3 I)接枝共聚物的水溶液。
4.根据权利要求1、2所述的盐酸万拉法新缓释微丸胶囊制剂，其特征是隔离层材料包括羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇-聚乙二醇(3 I)接枝共聚物中的一种或几种，隔离层的增塑剂包括柠檬酸三乙酯、丙二醇、邻苯二甲酯的一种或几种。
5.根据权利要求1、2所述的盐酸万拉法新缓释微丸胶囊制剂，其特征是缓释层材料中乙基纤维素水分散体同时担当骨架材料/表面活性剂/润湿剂/粘合剂；缓释层的致孔剂包括羟丙甲纤维素、乳糖、聚乙烯醇-聚乙二醇(3 I)接枝共聚物的一种或几种。
6.根据权利要求1、2所述的盐酸万拉法新缓释微丸胶囊制剂，其特征在于将盐酸万拉法新原料药和辅料混匀加入润湿剂制成湿物料，经孔径为1. Omm的筛板挤出条状物，在滚圆机中制成直径为O. 9-1. 25mm的含药丸芯，再将包衣液与丸芯一起在流化床中包衣并干燥制成微丸；并将微丸制成规格为75mg胶囊。
全文摘要
本发明的目的是提供一种制造工艺简单，成本低、污染小、安全性高的抗抑郁缓释微丸胶囊制剂。该缓释微丸由含药丸芯、隔离层、缓释层组成，其制备方法为采用挤出滚圆法制备含药丸芯，再将包衣液与丸芯一起在流化床中包衣并干燥制成缓释微丸。制备完成的抗抑郁缓释微丸再进一步制成普通胶囊，服用后体内有效血药浓度维持时间长，不良反应减少。本发明采用乙基纤维素水分散体作为缓释层包衣液，无需添加增塑剂、抗粘剂，配置方法简便，且在包衣时不使用有机溶剂，操作简便、成本较低、安全性好、包衣微丸中不存在任何有机残留，有效解决有机溶剂包衣所造成的污染较大、安全性低等问题。
文档编号A61K47/38GK103006618SQ201210539320
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月14日 优先权日2012年12月14日
发明者林奋, 王贝, 高缘 申请人:中国药科大学