专利名称：一种双丹软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制药领域，具体涉及一种治疗冠心病、心绞痛的双丹软胶囊及其制备方法。
背景技术：
冠心病、心绞痛在临床上是常见病、多发病，传统中医药在治疗冠心病、心绞痛方面具有良好的应用前景。越来越多的临床报道显示，双丹膏是一种良好的治疗这类疾病的中药。双丹膏由丹参和丹皮两味中药组成，丹参微寒入心经，能活血化瘀，通痹止痛；牡丹皮性寒亦归心经，善于凉血散瘀；二药相合，可化瘀活血，行血止痛。目前，临床上应用双丹的剂型有膏剂、颗粒剂、口服液和注射剂，未见报道软胶囊剂型。
CN1053374C公开了一种双丹口服液，是由丹参、牡丹皮、蜂蜜、苯甲酸钠等组成；其制法如下将牡丹皮蒸馏丹皮酚后，药渣和丹参一起加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，过滤，滤液浓缩，浓缩液加入乙醇使醇含量达60％，在-2℃～2℃冷藏24小时；过滤，回收乙醇至尽；过滤，在-2℃～2℃加水冷藏48小时；过滤，加入牡丹皮蒸馏液，加入蜂蜜、苯甲酸钠，灌装、消毒，共制成1000ml口服液。双丹口服液的部颁标准号是[WS-253(Z-039)-95]，具有活血化瘀，通络止痛之功效，经多年的临床应用证实，对心血瘀阻所致胸痹心痛的治疗效果显著。
CN1546162A公开了一种双丹提取物及其注射制剂，该发明是采用超临界萃取分离技术从丹参和牡丹皮中提取有效成份，然后将其制成注射液或冻干粉针剂。
软胶囊剂型具有崩解后在肠道直接吸收，无需溶解过程；吸收快、含量准确；生物利用度高；功能性物质稳定性好，不易吸潮；密封性好，遮盖了药物的不良气味；服用方便，外观美观，受人欢迎等特点。本发明人根据临床治疗病症的需求，结合软胶囊剂型的上述优点，在双丹膏的基础上开发了双丹软胶囊，经过深入的研究，成功地将丹参、牡丹皮等加工成软胶囊剂型。

发明内容
本发明的目的是提供一种生物利用度高、含量准确、显效快、服用方便的双丹软胶囊药物。本发明的双丹软胶囊是由双丹口服液改剂型而成，处方主要由丹参、牡丹皮2味药组成。
本发明的双丹软胶囊由软胶囊内容物和囊皮组成，所述的软胶囊内容物包括1)丹参、牡丹皮的提取物，2)辅料包括稀释剂、助悬剂和乳化剂；由一层软胶囊皮包裹。
优选所述的软胶囊内容物的稀释剂选自聚乙二醇-400和植物油中的一种，更优选使用大豆油；助悬剂为蜂蜡，乳化剂为山梨醇酐单油酸酯。
优选所述的软胶囊内容物的辅料中还含有抗氧化剂，如甘氨酸，以增加制剂的稳定性。
优选所述的囊皮包括明胶、甘油、水、崩解剂、遮光剂和着色剂。
优选本发明的双丹软胶囊采用包括以下方法制备得到原料丹参牡丹皮的重量比为1-3∶1，牡丹皮用6-20倍药材重量的水蒸馏挥发性成份丹皮酚，收集蒸馏液4-24小时，优选6-12小时，更优选约10小时，另器放置，冷藏，滤过，沉淀物丹皮酚低温干燥，备用；将药渣和丹参用4-10倍重量的水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.14～1.16(60℃)的浸膏；加乙醇使所述浸膏的含醇量达约60(wt)％，混匀，冷藏，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的浸膏；取蜂蜡、大豆油加热溶解，与上述浸膏、丹皮酚及适量辅料搅拌均匀研磨后，制成软胶囊。
本发明的另一个目的是提供双丹软胶囊药物的制备方法。
本发明的双丹软胶囊药物的制备方法，具体包括以下步骤a)牡丹皮蒸馏提取丹皮酚牡丹皮用6-20倍重量的水蒸馏挥发性成分丹皮酚，收集蒸馏液4-24小时，另器放置，冷藏18-36小时，滤过，沉淀物丹皮酚低温干燥，备用；b)水提取取1-3倍牡丹皮重量的丹参，和步骤a)得到的药渣，用4-10倍重量的水煎煮二次，第一次1-3小时；第二次1小时，合并煎液，滤过；c)浓缩将步骤b)得到的滤液浓缩至相对密度为1.14～1.16(60℃)的浸膏，加乙醇使所述的浸膏的含醇量约达60(wt)％，混匀，冷藏18-36小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)，含水量为20-23(wt)％的浸膏；d)软胶囊内容物制备取包括稀释剂、混悬剂、乳化剂和抗氧化剂的辅料加热溶解，与步骤c)得到的浸膏、步骤a)得到的丹皮酚混合，搅拌均匀，用胶体磨研磨，得到软胶囊内容物，备用；e)软胶囊成型将步骤d)得到的软胶囊内容物，与由明胶、甘油、水、崩解剂、遮光剂和着色剂制成的囊皮一起，采用压制法，进行压制、定型、洗丸、干燥、捡丸，制得双丹软胶囊。
优选在所述的步骤a)中，用15倍牡丹皮重量的水蒸馏10小时提取丹皮酚；在所述的步骤b)中，用8倍药渣和丹参总重量的水煎煮丹参及药渣二次。
优选在所述的步骤d)中，稀释剂选用大豆油、混悬剂选用蜂蜡、乳化剂选用山梨酸酐单油酸酯、抗氧化剂为甘氨酸，以软胶囊内容物总重为100份计，它们的用量如下大豆油30～50份，蜂蜡 2～4份，山梨酸酐单油酸酯 2～5份，甘氨酸0.5～2份。
优选在所述的步骤e)中，所述的崩解剂选用柠檬酸，所述的遮光剂选用二氧化钛，所述的着色剂选用胭脂红色素，以明胶的用量为100份计，它们的用量如下甘油 20～50份，水80～120份，柠檬酸2～5份，二氧化钛 0.2～0.5份，胭脂红色素0.2～0.5份。
优选在所述的囊皮中还含有对羟基苯甲酸乙酯作为防腐剂，以明胶的用量为100份计，其用量为0.1～0.2份。
更优选，在所述的步骤e)中，以明胶的用量为100份计，甘油∶水∶柠檬酸∶对羟基苯甲酸乙酯∶二氧化钛∶色素的用量比为25-45∶80-120∶2-5∶0.1-0.2∶0.2-0.5∶0.2-0.5称取原料，先将水、柠檬酸、对羟基苯甲酸乙酯加入到溶胶桶中，加入二氧化钛与甘油的混悬液，加热到75-90℃，加入明胶搅拌均匀；真空脱气20-50分钟，65℃保温备用。
现有的制备软胶囊的技术都可用于制备本发明的双丹软胶囊。本发明优选使用压制法制备本发明的软胶囊。
在本发明的双丹软胶囊的制备方法中，所涉及的工艺条件选定的依据如下1、软胶囊内容物的组成及配比确定一般，软胶囊内容物的基本组成为提取物、稀释剂、助悬剂、乳化剂等。为了将上述得到的双丹提取物浸膏制成本发明的软胶囊，需要对各种相关辅料的适用性进行研究，选择适合的辅料，得到稳定性好、分散均匀、质量合格的内容物。
a)稀释剂的选择软胶囊常用的稀释剂主要有PEG-400和植物油，植物油中以大豆油的性质最为稳定，故上市品种多选用PEG-400和大豆油为稀释剂。以PEG-400作为稀释剂时制备的内容物有较粗的颗粒，不利于软胶囊的压制，而大豆油作为稀释剂时基本可以符合压制要求，故选用大豆油为稀释剂。
b)助悬剂的选择及用量确定选用大豆油为稀释剂时通常要加入一定量助悬剂，提高内容物的稳定性。由于大豆油为脂溶性辅料，现大都选用蜂蜡与大豆油合用。用下述方法确定其用量称取按照本发明的制法得到的提取物干粉，分别加水适量溶解成稠膏，制成软胶囊来考察蜂蜡用量及稠膏密度，以沉降比(离心试验500转/分，5分钟后分散相沉降的高度与原始高度之比)为考察指标。沉降比越大分散越均匀，内容物的稳定性越好，细腻度及流动性越好，软胶囊的压制越好。在内容物的稳定性可控的基础上，综合考虑内容物粘度、膏体的流动性，确定大豆油中蜂蜡的比例。
由于双丹提取工艺为水提醇沉，因此浸膏中水溶性物质占大多数。将胶囊内容物制成油包水型乳剂，成为均一液体，就不会像混悬剂那样发生沉降，制剂稳定性会提高。且乳剂中加水量在一定范围内越大，胶囊内容物越稳定。由于软胶囊制剂剂型的限制，内容物含水量过高囊皮不稳定，因此内容物含水不宜过高，有文献报道胶囊内容物含水量控制在10(wt)％～15(wt)％，内容物状态是适宜的。因此，本发明优选使用含水量为20％～23(wt)％，相对密度控制在1.30～1.35(80℃)的浸膏，与辅料一起制备胶囊内容物。
c)蜂蜡的种类确定对各种蜂蜡产品进行实用性考察，以沉降比为考察指标，实验结果显示，不同工厂生产的天然黄蜂蜡和天然白蜂蜡，效果相近，因此，选用天然蜂蜡为助悬剂。
d)乳化剂用量的确定由于水的加入促进了双丹提取物在油相中的分散，提高了内容物的稳定性、流动性与细腻度，为进一步提高稳定性，对乳化剂进行考察，确定合适的乳化剂用量。
e)抗氧化剂的确定由于本发明的药物中含有丹参素等酸性成分，故在制剂中加入一些抗氧化剂，有利于制剂的稳定。常用的抗氧化剂为甘氨酸，故本品选用0.5～2％软胶囊内容物总重的甘氨酸作为抗氧化剂。
2、囊皮相关的工艺参数确定一般囊皮由胶料、增塑剂、附加剂和水制成，附加剂包括崩解剂、遮光剂、着色剂等。本发明的囊皮选用明胶作为胶料，甘油作为增塑剂。
a)明胶的选择由于骨胶的质量优于皮胶，且符合药用标准，故选用药用骨胶。
b)胶液含水量根据试验，当明胶∶甘油∶水的比例约为1.0∶0.35∶1.0时，胶液的性质比较适合软胶囊的压制，故加水量优选为明胶量的1倍。
c)崩解剂种类及用量崩解剂的选择以胶液的质量及崩解时限为考察指标进行。在加入一定量崩解剂后，胶液的性质改变不大，可以满足压制要求的情况下，根据崩解时限，确定崩解剂的用量。
d)遮光剂及着色剂的选择明胶的老化是崩解时限延长的主要因素，而加入一定量的遮光剂是延缓明胶老化的有效措施，可以加速试验后的崩解时限为指标，考察其种类及用量。在加入一定量的遮光剂及着色剂后，应使胶液的性质如黏度、冻力等改变不大，可以满足压制要求，且崩解时限的改善明显。
本发明的有益效果如下1、本发明的双丹软胶囊剂型具有崩解后在肠道直接吸收，无需溶解过程；吸收快、含量准确；生物利用度高，显效快；功能性物质稳定性好，不易吸潮；2、双丹药物是由丹参、牡丹皮经提取加工而成，其中提取的丹皮酚具有挥发性，故要求制剂密封性要好，本发明的双丹软胶囊剂型具有密封性好的特点，且遮盖了药物的不良气味。
3、本发明的双丹软胶囊根据药物的功能主治，对药物所含成份进行取舍，针对性的提取有效成分，其中填充的是中药提取物，在人体作用迅速、吸收快且含量准确，极其适用于双丹药物临床上治疗的病症。
4、本发明的双丹软胶囊服用方便，外观美观，受人欢迎。
具体实施例方式
下面举例说明本发明的双丹提取物的具体制备方法。
实施例1取原料丹参2000g，牡丹皮1000g，按下述步骤制备本发明的双丹软胶囊1)称取牡丹皮饮片1000g，加15倍牡丹皮重量的水，水蒸气蒸馏提取丹皮酚，10小时，收集蒸馏液，另器放置，冷藏(4℃)24h，滤过，结晶30℃干燥，称重，备用；2)将1)得到的药渣和丹参2000g用8倍水煎煮二次，第一次2小时；第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.14～1.16(60℃)的浸膏，加乙醇使含醇量达60％，混匀，冷藏24小时，滤过；3)将2)得到的滤液，先采用真空浓缩，在真空度-0.06Kpa，温度70-80℃的条件下回收乙醇，再采用常压浓缩，并浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的浸膏，得到290g双丹浸膏；4)取天然黄蜂蜡1(河北省东光县东光果园蜂蜡加工厂生产)18g、大豆油242g，加热至蜂蜡完全溶解，置电动搅拌机中搅拌，冷却，加入山梨醇酐单油酸酯35g；向步骤3)得到的双丹稠膏加入甘氨酸65g，搅拌均匀；倒入搅拌机中，搅拌均匀，用胶体磨研磨，制成内容物650g备用；5)取明胶800.0g、甘油280.0g、水800.0g、柠檬酸24.0g、对羟基苯甲酸乙酯1.2g、二氧化钛2.4g、胭脂红色素2.4g，将水、柠檬酸、对羟基苯甲酸乙酯加入到溶胶桶中，倒入甘油、二氧化钛的混悬液，混合均匀加热到85℃，加入明胶搅拌均匀。开启电搅拌器，真空脱气30分钟，65℃保温备用；6)采用压制法，进行压制、定型、洗丸、干燥、捡丸，即得本发明的双丹软胶囊1000粒。
权利要求
1.一种双丹软胶囊药物，其特征在于，其由软胶囊内容物和囊皮组成，所述的软胶囊内容物包括1)丹参、牡丹皮的提取物，2)辅料包括稀释剂、助悬剂和乳化剂；由一层软胶囊皮包裹。
2.根据权利要求1所述的双丹软胶囊药物，其特征在于所述的软胶囊内容物的稀释剂选自聚乙二醇-400和植物油中的一种，助悬剂为蜂蜡，乳化剂为山梨醇酐单油酸酯。
3.根据权利要求2所述的双丹软胶囊药物，其特征在于所述的稀释剂为大豆油。
4.根据权利要求1所述的双丹软胶囊药物，其特征在于所述的软胶囊内容物的辅料含有抗氧化剂甘氨酸。
5.根据权利要求1所述的双丹软胶囊药物，其特征在于所述的囊皮包括明胶、甘油、水、崩解剂、遮光剂和着色剂。
6.根据权利要求1所述的双丹软胶囊药物，其特征在于通过包括以下步骤的方法制备得到原料丹参牡丹皮的重量比为1-3∶1，牡丹皮用6-20倍药材重量的水蒸馏挥发性成份丹皮酚，收集蒸馏液4-24小时，另器放置，冷藏，滤过，沉淀物丹皮酚低温干燥，备用；将药渣和丹参用4-10倍重量的水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.14～1.16(60℃)的浸膏；加乙醇使所述浸膏的含醇量达60(wt)％，混匀，冷藏，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的浸膏；取蜂蜡、大豆油加热溶解，与上述浸膏、丹皮酚及适量辅料搅拌均匀研磨后，制成软胶囊。
7.权利要求1-6之一所述的双丹软胶囊药物的制备方法，包括以下步骤a)牡丹皮蒸馏提取丹皮酚牡丹皮用6-20倍重量的水蒸馏挥发性成分丹皮酚，收集蒸馏液4-24小，时，另器放置，冷藏18-36小时，滤过，沉淀物丹皮酚低温干燥，备用；b)水提取取1-3倍牡丹皮重量的丹参，和步骤a)得到的药渣，用4-10倍重量的水煎煮二次，第一次1-3小时；第二次1小时，合并煎液，滤过；c)浓缩将步骤b)得到的滤液浓缩至相对密度为1.14～1.16(60℃)的浸膏，加乙醇使所述的浸膏的含醇量达60(wt)％，混匀，冷藏18-36小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的浸膏；d)软胶囊内容物制备取包括稀释剂、混悬剂、乳化剂和抗氧化剂的辅料加热溶解，与步骤c)得到的浸膏、步骤a)得到的丹皮酚混合，搅拌均匀，用胶体磨研磨，得到软胶囊内容物，备用；e)软胶囊成型将步骤d)得到的软胶囊内容物，与由明胶、甘油、水、崩解剂、遮光剂和着色剂制成的囊皮一起，采用压制法，制得双丹软胶囊。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于在所述的步骤d)中，稀释剂为大豆油、混悬剂为蜂蜡、乳化剂为山梨酸酐单油酸酯、抗氧化剂为甘氨酸，以软胶囊内容物总重为100份计，它们的用量如下大豆油 30～50份，蜂蜡2～4份，山梨酸酐单油酸酯2～5份，甘氨酸 0.5～2份。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于在所述的步骤e)中，所述的崩解剂选用柠檬酸，所述的遮光剂选用二氧化钛，所述的着色剂选用胭脂红色素，以明胶的用量为100份计，它们的用量如下甘油20～50份，水 80～120份，柠檬酸2～5份，二氧化钛 0.2～0.5份，胭脂红色素0.2～0.5份。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的囊皮中含有对羟基苯甲酸乙酯作为防腐剂，以明胶的用量为100份计，其用量为0.1～0.2份。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于在所述的步骤a)中，用15倍牡丹皮重量的水蒸馏10小时提取丹皮酚；在所述的步骤b)中，用8倍药渣和丹参总重量的水煎煮丹参及药渣。
全文摘要
本发明公开了一种双丹软胶囊药物。该软胶囊由软胶囊内容物和囊皮组成，所述的软胶囊内容物包括1)丹参、牡丹皮的提取物，2)辅料包括稀释剂、助悬剂和乳化剂；由一层软胶囊皮包裹。本发明的药物是“双丹膏”改剂型而成，具有活血化瘀，通络止痛之功效；具有软胶囊剂型崩解后在肠道直接吸收，无需溶解过程；吸收快、含量准确；生物利用度高；功能性物质稳定性好，不易吸潮；密封性好，遮盖药物的不良气味；服用方便，外观美观，受人欢迎等特点。
文档编号A61P9/10GK1899388SQ200510085009
公开日2007年1月24日 申请日期2005年7月19日 优先权日2005年7月19日
发明者张彤丽 申请人:张彤丽