基于透明质酸的两亲聚合物、其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种基于透明质酸的两亲聚合物、其制备方法与应用。所述两亲聚合物的主链为亲水性透明质酸，具有主动靶向能力；侧链为疏水性的赖氨酸甲酯-硫辛酰基；可负载小分子抗癌药物，通过化学交联，得到聚合物纳米粒子，使得纳米粒子在细胞外和血液中不易解离，从而保证纳米粒子包封的药物稳定；一旦到达肿瘤组织，纳米粒子表面的透明质酸可以与肿瘤细胞表面的CD44受体紧密结合并通过受体介导的内吞作用有效进入肿瘤细胞内，然后快速解交联而解离，药物快速释放，在肿瘤部位的富集率高，达到12.71%ID/g，远高于现有技术的水平，从而产生高效治疗作用；克服了药物在体内易被泄漏、运载效率低、细胞内吞少、细胞内释放慢等不足。
【专利说明】基于透明质酸的两亲聚合物、其制备方法与应用

【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种生物可降解聚合物材料及其应用，具体涉及一种基于透明质酸的 两亲聚合物、由其制备的纳米粒子与应用，属于医药材料领域。

【背景技术】
[0002] 双亲性天然聚合物利用分子间的相互作用在水中可以自组装形成包括外部亲水 层、内部疏水层的聚合物纳米粒子（Nanoparticles)。纳米粒子作为药物载体进入体内，可 以有效地减少人体网状内皮系统（RES)巨噬细胞的吞噬，能穿越细胞间隙，可通过人体最小 的毛细血管及血脑屏障（BBB)并被细胞组织吸收。纳米粒子药物载体可以控制药物在靶向 部位控制释放、减少药物用量、增强药物疗效并降低药物毒性。理想的两亲聚合物纳米粒子 必须具有在血液循环中良好的稳定性避免药物过早释放，同时在肿瘤细胞中快速释放药物 的能力。
[0003] Jian You发现表面修饰了聚乙二醇（PEG)的载有阿霉素（DOX)的空心金纳米 球经尾静脉注射6小时及24小时之后在肿瘤部位DOX的富集都低于5%ID/g(参见： Jian You 等,Photothermal-chemotherapy with doxorubicin-loaded hollow gold nanospheres:A platform for near-infrared light-trigged drug release, Journal of Controlled Release 158 (2012) 319 - 328)。现有聚合物纳米载药粒子在肿瘤中的分布 一般为l-5%ID/g，使得药物的生物利用率差，造成毒副作用。在聚合物纳米载药粒子表面修 饰一些靶向分子诸如多肽，糖类，抗体以及适配体等可以通过受体介导的内吞作用有效进 入肿瘤细胞内，大大提高纳米粒子在肿瘤部位的富集。但是此举增加了制备成本，并可能对 纳米粒子的结构尺寸等造成影响。
[0004] 同时，药物载体还需具有良好的生物相容性，代谢产物对人体无害，并且来源广 泛，重复单元中有多种官能团，易于改性的性质，使其在药物的控制释放上具有巨大应用潜 力。


【发明内容】

[0005] 本发明的目的是，提供一种基于透明质酸的两亲聚合物。
[0006] 为达到上述目的，本发明具体的技术方案为： 一种基于透明质酸的两亲聚合物，其主链为透明质酸，侧链为赖氨酸甲酯-硫辛酰基； 所述透明质酸的分子量为7?500 kDa ;赖氨酸甲酯-硫辛酰基的取代度为5?40% ;赖氨 酸甲酯-硫辛酰基的化学结构式为：

【权利要求】
1. 一种基于透明质酸的两亲聚合物，其特征在于：所述两亲聚合物主链为透明质酸， 侧链为赖氨酸甲酯-硫辛酰基；所述透明质酸的分子量为7?500 kDa ;赖氨酸甲酯-硫辛 酰基的取代度为5?40%。
2. 权利要求1所述基于透明质酸的两亲聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步 骤，首先透明质酸与N-叔丁氧羰基赖氨酸甲酯在1-(3-二甲基氨丙基）-3-乙基碳二亚胺 盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺催化下通过酰胺化反应转化成透明质酸-N-叔丁氧羰基赖氨酸 甲酯；然后将脱保护之后得到的透明质酸-赖氨酸甲醋，与硫辛酸酐在4-(二甲氨基）吡啶 催化下通过酰胺化反应得到所述基于透明质酸的两亲聚合物。
3. -种交联纳米粒子，其特征在于：所述交联纳米粒子由权利要求1所述的两亲聚合 物构成，所述交联纳米粒子的外层亲水层由透明质酸构成，内层疏水层由赖氨酸甲酯-硫 辛酰基的五元环交联构成。
4. 权利要求1所述的两亲聚合物在制备药物载体中的应用。
5. -种载药纳米粒子，包括载体与负载在载体上的小分子抗癌药物，其特征在于：所 述载体由权利要求1所述的两亲聚合物构成，所述载体的外层亲水层由透明质酸构成，内 层疏水层由赖氨酸甲酯-硫辛酰基的五元环交联构成。
6. 根据权利要求5所述载药纳米粒子，其特征在于：所述小分子抗癌药物为阿霉素、紫 杉醇、姜黄素、多西紫杉醇或者喜树碱。
7. 根据权利要求5所述载药纳米粒子，其特征在于：载体对药物的包封率为40%? 91% ;所述载药纳米粒子的载药量为11%?22%。
8. 根据权利要求5所述载药纳米粒子，其特征在于：所述载药纳米粒子的粒径为50? 300纳米，粒径分布为0. 02?0. 30。
9. 权利要求5所述载药纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。
10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为CD44受体过量表达的肿瘤。
【文档编号】A61K31/704GK104497171SQ201510006737
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2015年1月7日 优先权日:2015年1月7日
【发明者】钟志远, 钟伊南, 孟凤华 申请人:苏州大学