专利名称：铂配合物和含有它们的治疗恶性瘤的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的具有优良抗肿瘤作用的铂配合物和含有所述铂配合物的治疗恶性瘤的药物。
已经开发了各种抗肿瘤物质用来治疗各种恶性瘤，这些恶性瘤现在是致死率最高的。
在这些物质中，一种抗肿瘤铂化合物，顺氯氨铂，具有广谱抗肿瘤活性，在各种肿瘤的化疗中起着重要的作用。
然而，顺氯氨铂的问题是引起一些副作用如肾毒性、血液毒性、消化器官疾病、神经毒性等。因此，开发了一些具有低毒性和高抗肿瘤作用的抗肿瘤药物。
例如，在USP4,329,299、JP-A-60-109521(这里所用的“JP-A”一词是指未审查的公开的日本专利申请)、JP-A-61-15892、JP-A-61-83194、JP-A-2-96523和JP-A-2-4797中已报道了通式cis-[PtAAY2]所示的二胺-铂(II)化合物的抗肿瘤效果，所述通式中，A和A′是相互不同的胺，Y表示离去基团如卤原子、羧酸酯基团等。
然而，这些抗肿瘤物质的缺点是，它们的效果和安全性不总是令人满意的，并且由于它们的水溶性低而限制了其注射给药。
因此，本发明的目的是提供具有优良抗肿瘤作用、高安全性和好的水溶性的铂配合物以及含有所述铂配合物的治疗恶性瘤的药物。
鉴于上述，本发明人已进行了广泛地研究，并发现下式(1)所示的二胺-铂配合物显示出优良的抗肿瘤效果并具有高安全性和好的水溶性。在此发现的基础上完成了本发明。因此，按照本发明，提供了下式(1)所示的二胺-铂配合物 式中R1、R2和R3可以相同或不同，各表示氢原子、直链或支链烷基、环烷基或芳烷基，X是卤原子，或两个X基团相互结合形成可以带有取代基的丙二酸残基，上述定义的前提是，R1、R2和R3不同时为氢原子。
本发明还提供了用于治疗恶性瘤的药物，它含有上述式(1)所示的二胺-铂配合物作为活性成分。
本发明的其它目的和优点将随着下面的描述而显而易见。
在上述式(1)所示的本发明的二胺-铂配合物中，优选的R1～R3的烷基的实例是具有1-9个碳原子的那些烷基如甲基、乙基、直链或支链的丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等，更优选的是甲基、乙基、直链或支链的丙基、丁基、戊基和己基。优选的环烷基的实例是具有3-9个碳原子的环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等，更优选的是其中的环丁基、环戊基和环己基。优选的芳烷基的实例包括苄基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等。其中更优选的是苄基。在式(1)中，X表示的卤原子的实例包括氟、氯、溴和碘。由两个X基团形成的丙二酸残基的实例是下二式所示的那些-OCOCH2COO- 本发明的二胺-铂配合物(1)可以按照例如下述反应式制备，所述反应式是已知方法(Canadina Journal of Chemistry，vol.64，p1984，1986)的部分改进。 在上述各式中，R1、R2、R3和X如前所定义。
也就是说，本发明利益范围内的铂配合物(1)可以通过下述方法得到，即，使铂化合物(2)与碘化钾反应，再使所得化合物(3)与式R1NHOR2所示的胺反应，所得化合物(4)再与硝酸银反应形成二水合配合物(5)，然后使二水合配合物(5)在水溶液中与丙二酸或其盐或含卤原子的酸或其盐反应。
更具体地讲，理想的是以下述方法制备本发明的铂配合物。
首先，使1摩尔化合物(2)与优选2-20摩尔、更优选4-10摩尔的碘化钾反应。通过在0-100℃、优选室温至60℃温度下搅拌反应混合物来进行该反应，反应时间一般为20分钟至2小时。优选地，该反应中所用溶剂是水或水与乙醇的混合物。
由于如此得到的化合物(3)与化合物(2)相比是高度水溶性的，所以随后的反应可以十分流畅地进行。
接着，使得到的化合物(3)与式R1NHOR2的胺反应。通过将碱金属氢氧化物水溶液加到胺的盐酸盐中来使用所述胺。就每摩尔胺而言，所述碱金属氢氧化物的用量可优选为大约0.5-1摩尔，而就每摩尔化合物(3)而言，所述胺的用量可优选为1-4摩尔。化合物(3)与胺的反应通过在优选0-40℃、更优选0-20℃的温度下搅拌反应混合物进行，反应时间一般为大约10分钟至2小时。
化合物(4)可以这种方法得到，但也可以直接从化合物(2)得到。在后一种情况下，理想的是通过就每摩尔化合物(2)而言加入0.1-10摩尔、优选0.2-5摩尔碘化甲，再就每摩尔化合物(2)而言加入已与0.5-1摩尔碱金属氢氧化物水溶液混合的大约2-6摩尔R1NHOR2盐酸盐来进行反应。该反应通过在0-40℃、优选0-20℃温度下搅拌反应混合物来进行，反应时间一般为10分钟至4小时。
化合物(5)如下制备，即，将所得化合物(4)悬浮于水中，向悬浮液中加入硝酸银进行反应，同时在优选0-60℃、更优选0-40℃温度下搅拌反应混合物，反应时间一般为30分钟至2小时。在这种情况下，硝酸银优选以每摩尔化合物(4)大约1.8-2摩尔的量使用。反应完成后，过滤除去碘化银沉淀，得到了二水合配合物(5)的水溶液。
然后，使得到的二水合配合物(5)与稀盐酸或氯化钠、氯化钾等盐或丙二酸(盐)或取代的丙二酸(盐)反应，得到了本发明的二胺-铂配合物(1)。就每摩尔所述二水合配合物而言，稀盐酸或所述盐的用量可优选为大约1-20摩尔，更优选为大约2-10摩尔，反应可以在优选大约0-60℃、更优选大约10-40℃温度下进行，反应时间优选为20分钟至2小时。
反应完成后，按常规方法纯化产物，由此得到了高纯度的二胺-铂配合物(1)。
所得到的二胺-铂配合物(1)可用作治疗恶性瘤的药物，因为它具有优良的抗肿瘤作用、低毒性以及高的水溶性。
当将所述二胺-铂配合物(1)作为治疗恶性瘤的药物对包括人在内的哺乳动物给药时，理想的是将所述配合物与可药用的载体混合将其制成药物组合物。这样的药物组合物的实例包括供静脉注射、肌内注射、肿瘤处注射等用的组合物、供口服给药的组合物、供直肠给药用的组合物等，其中优选的是注射用组合物。这里所用的可药用载体的实例包括注射用蒸馏水、生理盐水、缓冲液等。
本发明的治疗恶性瘤的药物的剂量随各病人的疾病状况、年龄、体重等而变，在注射情况下，所述剂量就二胺-铂配合物(1)而言可优选为每天3-150mg/m2，可将日剂量分成每天1-3个分剂量给药。
提供下述实施例进一步具体说明本发明。然而，应该理解，实施例仅是为说明目的的，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1(化合物1)将4.66g(5mmol)[Pt(NH3)I2]2悬浮在50ml水中，向悬浮液中加入8.3g(50mmol)碘化钾，在60℃将所得混合物搅拌30分钟，得到了K[Pt(NH3)I3]水溶液(195Pt NMRδ-4228)。在搅拌和冰浴冷却条件下用20分钟向所述水溶液中滴加1.26g(15mmol)溶在10ml 1N氢氧化钠中的N-甲基羟胺盐酸盐。过滤收集沉淀的黄色结晶，用水洗涤，然后干燥，得到3.01g顺式-二碘氨合(N-甲基羟胺)铂(II)结晶(收率58.7％)。
熔点105-110℃(分解)元素分析数据计算值(％)C，2.34；H，1.57；N，5.46；测定值(％)C，2.69；H，1.75；N，5.37。
将1.54g(3mmol)所得顺式-二碘氨合(N-甲基羟胺)铂(II)悬浮于20ml水中，向悬浮液中加入1.02g(6mmol)硝酸银，接着将所得混合物在室温下搅拌60分钟。反应后，过滤除去沉出的碘化银，将滤液与0.70g(12mmol)氯化钠混合，在室温下反应1小时。当反应液浓缩至大约3ml并在0℃放置3小时时，沉出黄色结晶。过滤收集这些结晶，用水洗涤，然后干燥，得到0.53g顺式-二氯氨合(N-甲基羟胺)铂(II)结晶(化合物1)(收率53.9％)。
熔点134-137℃(分解)195Pt NMR(DMF-d7)δ-218413C NMR(DMF-d7)δ47.8元素分析数据计算值(％)C，3.64；H，2.44；N，8.49；测定值(％)C，3.57；H，2.48；N，8.72。
实施例2(化合物2)重复实施例1的步骤，但用1.26g(15mmol)O-甲基羟胺盐酸盐代替1.26g(15mmol)N-甲基羟胺盐酸盐，由此得到了4.11g顺式-二碘氨合(O-甲基羟胺)铂(II)结晶(收率80.1％)。
熔点117-120℃(分解)元素分析数据计算值(％)C，2.34；H，1.57；N，5.46；测定值(％)C，2.40；H，1.32；N，5.31。
用1.54g(3mmol)所得顺式-二碘氨合(O-甲基羟胺)铂(II)，重复实施例1的步骤，得到了0.64g顺式-二氯氨合(O-甲基羟胺)铂(II)(化合物2)，为黄色结晶(收率64.8％)。
熔点148-149℃(分解)195Pt NMR(DMF-d7)δ-224913C NMR(DMF-d7)δ62.1元素分析数据计算值(％)C，3.64；H，2.44；N，8.49；
测定值(％)C，3.52；H，2.45；N，8.76。
实施例3(化合物3)重复实施例1的步骤，不同的是，用1.68g(15mmol)溶在10ml1N氢氧化钠中的N-异丙基胺盐酸盐代替1.26g(15mmol)N-甲基羟胺盐酸盐，在冰浴中搅拌反应混合物的同时，用1小时滴加所述化合物。过滤收集形成的黄色结晶，用水洗涤，然后干燥，得到了3.75g顺式-二碘氨合(N-异丙基羟胺)铂(II)(收率69.4％)。
熔点106-110℃(分解)元素分析数据计算值(％)C，6.66；H，2.24；N，5.18；测定值(％)C，6.51；H，2.13；N，5.31。
用1.62g(3mmol)所得顺式-二碘氨合(N-异丙基羟胺)铂(II)，重复实施例1的步骤，得到了0.77g顺式-二氯氨合(N-异丙基羟胺)铂(II)(化合物3)，黄色结晶(收率71.5％)。
熔点153-155℃(分解)195Pt NMR(DMF-d7)δ-219413C NMR(DMF-d7)δ18.9，20.0，60.3元素分析数据计算值(％)C，10.06；H，3.38；N，7.82；测定值(％)C，9.84；H，3.29；N，7.72。
实施例4(化合物4)重复实施例1的步骤，不同的是，用2.28g(15mmol)N-环己基羟胺盐酸盐代替1.26g(15mmol)N-甲基羟胺盐酸盐，所述的N-环己基羟胺盐酸盐是溶解在35ml甲醇中，然后向其中加入了10ml1N氢氧化钠。在冰浴冷却下，将所得溶液滴加到K[Pt(NH3)I3]水溶液中，搅拌2小时后形成了黄色结晶，过滤收集之，用水洗涤，然而干燥，得到了3.12g顺式-二碘氨合(N-环己基羟胺)铂(II)(收率53.7％)。
熔点113-115℃(分解)元素分析数据计算值(％)C，12.40；H，2.78；N，4.82；测定值(％)C，12.19；H，2.75；N，4.58。
用1.74g(3mmol)所得顺式-二碘氨合(N-环己基羟胺)铂(II)，重复实施例1的步骤，得到了0.96g顺式-二氯氨合(N-环己基羟胺)铂(II)(化合物4)，黄色结晶(收率80.4％)。
熔点143-145℃(分解)195Pt NMR(DMF-d7)δ-219213C NMR(DMF-d7)δ25.4，25.4，26.3，29.9，30.9，67.6元素分析数据计算值(％)C，18.10；H，4.05；N，7.03；测定值(％)C，17.77；H，4.17；N，6.93。
实施例5(化合物5)重复实施例1的步骤，但用1.46g(15mmol)O-乙基羟胺盐酸盐代替1.26g(15mmol)N-甲基羟胺盐酸盐，由此得到了3.68g顺式-二碘氨合(O-乙基羟胺)铂(II)结晶(收率68.9％)。
熔点103-108℃(分解)元素分析数据计算值(％)C，4.56；H，1.91；N，5.32；测定值(％)C，4.31；H，1.81；N，5.31。
用1.58g(3mmol)所得顺式-二碘氨合(O-乙基羟胺)铂(II)，重复实施例1的步骤，得到了0.80g顺式-二氯氨合(O-乙基羟胺)铂(II)(化合物5)，为黄色结晶(收率77.4％)。
熔点180-183℃(分解)195Pt NMR(DMF-d7)δ-224213C NMR(DMF-d7)δ13.3，71.2元素分析数据计算值(％)C，6.98；H，2.93；N，8.14；测定值(％)C，6.78；H，3.15；N，8.08。
实施例6(化合物6)重复实施例1的步骤，但用1.46g(15mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐代替1.26g(15mmol)N-甲基羟胺盐酸盐，由此得到了3.30g顺式-二碘氨合(N，O-二甲基羟胺)铂(II)结晶(收率62.6％)。
熔点105-111℃(分解)元素分析数据计算值(％)C，4.56；H，1.91；N，5.32；测定值(％)C，4.35；H，1.76；N，5.28。
用1.58g(3mmol)所得顺式-二碘氨合(N，O-二甲基羟胺)铂(II)，重复实施例1的步骤，得到了0.63g顺式-二氯氨合(N，O-二甲基羟胺)铂(II)(化合物6)，为黄色结晶(收率60.7％)。
熔点158-164℃(分解)195Pt NMR(DMF-d7)δ-223413C NMR(DMF-d7)δ46.3，59.8元素分析数据计算值(％)C，6.98；H，2.93；N，8.14；测定值(％)C，6.88；H，3.00；N，8.29。
实施例7(化合物7)重复实施例1的步骤，但用1.88g(15mmol)O-叔丁基羟胺盐酸盐代替1.26g(15mmol)N-甲基羟胺盐酸盐，由此得到了3.82g顺式-二碘氨合(O-叔丁基羟胺)铂(II)结晶(收率68.9％)。
熔点105-108℃(分解)元素分析数据计算值(％)C，8.66；H，2.54；N，5.04；测定值(％)C，8.61；H，2.36；N，4.91。
用1.67g(3mmol)所得顺式-二碘氨合(O-叔丁基羟胺)铂(II)，重复实施例1的步骤，得到了0.93g顺式-二氯氨合(O-叔丁基羟胺)铂(II)(化合物7)，为黄色结晶(收率83.0％)。
熔点204-209℃(分解)195Pt NMR(DMF-d7)δ-221313C NMR(DMF-d7)δ26.2，26.2，26.2，80.9元素分析数据计算值(％)C，12.91；H，3.79；N，7.53；测定值(％)C，13.03；H，3.84；N，7.18。
实施例8(化合物8)重复实施例1的步骤，但用1.67g(15mmol)O-丙基羟胺盐酸盐代替1.26g(15mmol)N-甲基羟胺盐酸盐，由此得到了2.86g顺式-二碘氨合(O-丙基羟胺)铂(II)结晶(收率52.9％)。
熔点108-113℃(分解)元素分析数据计算值(％)C，6.66；H，2.24；N，5.18；测定值(％)C，6.72；H，2.24；N，5.14。
用1.62g(3mmol)所得顺式-二碘氨合(O-丙基羟胺)铂(II)，重复实施例1的步骤，得到了0.78g顺式-二氯氨合(O-丙基羟胺)铂(II)(化合物8)，为黄色结晶(收率72.4％)。
熔点166-172℃(分解)195Pt NMR(DMF-d7)δ-224113C NMR(DMF-d7)δ10.6，21.4，76.2元素分析数据计算值(％)C，10.06；H，3.38；N，7.82；测定值(％)C，9.98；H，3.34；N，7.84。
实施例9(化合物9)重复实施例1的步骤，但用2.28g(15mmol)O-环己基羟胺盐酸盐代替1.26g(15mmol)N-甲基羟胺盐酸盐，由此得到了3.47g顺式-二碘氨合(O-环己基羟胺)铂(II)(收率59.7％)。
用1.74g(3mmol)所得顺式-二碘氨合(O-环己基羟胺)铂(II)，重复实施例1的步骤，得到了0.66g顺式-二氯氨合(O-环己基羟胺)铂(II)(收率55.2％)。
实施例10(化合物10)重复实施例1的步骤，但用2.39g(15mmol)O-苄基羟胺盐酸盐代替1.26g(15mmol)N-甲基羟胺盐酸盐，由此得到了4.93g顺式-二碘氨合(O-苄基羟胺)铂(II)(收率82.5％)。
用1.77g(3mmol)所得顺式-二碘氨合(O-苄基羟胺)铂(II)，重复实施例1的步骤，得到了0.73g顺式-二氯氨合(O-苄基羟胺)铂(II)(收率60.3％)。
实施例11(化合物11)
重复实施例1的步骤，但用2.09g(15mmol)N-新戊基羟胺盐酸盐代替1.26g(15mmol)N-甲基羟胺盐酸盐，由此得到了3.58g顺式-二碘氨合(N-新戊基羟胺)铂(II)结晶(收率62.9％)。
用1.71g(3mmol)所得顺式-二碘氨合(N-新戊基羟胺)铂(II)，重复实施例1的步骤，得到了0.75g顺式-二氯氨合(N-新戊基羟胺)铂(II)，黄色结晶(收率65.1％)。
实施例12(化合物12)将5.08g(5mmol)[Pt(异丙胺)I2]2悬浮在由30ml水和55ml乙醇组成的混合液中，向悬浮液中加入0.83g(5mmol)碘化钾。在室温下搅拌混合物的同时，用3小时向所得混合物中滴加溶在10ml 1N氢氧化钠中的1.46g(15mmol)O-乙基羟胺盐酸盐。反应后，过滤收集形成的结晶，用水洗涤，然后干燥，得到了3.86g顺式-二碘(异丙胺)(O-乙基羟胺)铂(II)，黄色结晶(收率67.9％)。
用1.71g(3mmol)所得顺式-二碘(异丙胺)(O-乙基羟胺)铂(II)，重复实施例1的步骤，得到了0.54g顺式-二氯(异丙胺)(O-乙基羟胺)铂(II)(收率46.4％)。
实施例13(化合物13)重复实施例12的步骤，不同的是，用5.48g(5mmol)[Pt(环己胺)I2]2代替[Pt(异丙胺)I2]2，由此得到了5.29g顺式-二碘(环己胺)(O-乙基羟胺)铂(II)(收率86.8％)。
用1.83g(3mmol)所得顺式-二碘(环己胺)(O-乙基羟胺)铂(II)，重复实施例12的步骤，得到了0.83g顺式-二氯(环己胺)(O-乙基羟胺)铂(II)(收率64.6％)。
实施例14(化合物14)
重复实施例12的步骤，但用1.88g(15mmol)O-叔丁基羟胺盐酸盐代替O-乙基羟胺盐酸盐由此得到了5.37g顺式-二碘(异丙胺)(O-叔丁基羟胺)铂(II)(收率89.9％)。
用1.79g(3mmol)所得顺式-二碘(异丙胺)(O-叔丁基羟胺)铂(II)，重复实施例1的步骤，得到了0.79g顺式-二氯(异丙胺)(O-叔丁基羟胺)铂(II)(收率63.8％)。
实施例15(化合物15)将1.58g(3mmol)顺式-二碘氨合(O-乙基羟胺)铂(II)悬浮于20ml水中，向悬浮液中加入1.02g(6mmol)硝酸银，接着在室温下搅拌所得混合物60分钟。反应后，过滤除去沉出的碘化银，将所得滤液与溶在6ml 1N氢氧化钠中的0.58g(4mmol)1，1-环丁烷二羧酸混合。在室温下反应60分钟后，在减压下将反应液蒸发至干，所得残留物用乙醇重结晶，得到0.61g(1，1-环丁烷二羧化)氨合(O-乙基羟胺)铂(II)，无色结晶(收率49.0％)。
实施例16(化合物16)重复实施例15的步骤，但用1.62g(3mmol)顺式-二碘氨合(O-丙基羟胺)铂(II)代替顺式-二碘氨合(O-乙基羟胺)铂(II)，由此得到了0.53g(1，1-环丁烷二羧化)氨合(O-丙基羟胺)铂(II)，无色结晶(收率41.2％)。
实施例17(化合物17)重复实施例15的步骤，但用1.67g(3mmol)顺式-二碘氨合(O-叔丁基羟胺)铂(II)代替顺式-二碘氨合(O-乙基羟胺)铂(II)，由此得到了0.61g(1，1-环丁烷二羧化)氨合(O-叔丁基羟胺)铂(II)，无色结晶(收率54.8％)。
实施例18(化合物18)重复实施例12的步骤，不同的是，用4.80g(5mmol)[Pt(甲胺)I2]2代替[Pt(异丙胺)I2]2，由此得到了3.48g顺式-二碘(甲胺)(O-乙基羟胺)铂(II)(收率64.4％)。
用1.62g(3mmol)所得顺式-二碘(甲胺)(O-乙基羟胺)铂(II)，重复实施例12的步骤，得到了0.66g顺式-二氯(甲胺)(O-乙基羟胺)铂(II)(收率61.1％)。
上述各实施例的数据概括在下表1-3中。
表1(式(4)所示化合物)元素分析计算值(测定值)相应的化熔点合物编号(分解)C HN 收率*(％)(％) (％) (％)1 105-110 2.341.57 5.46 58.7(2.69) (1.75) (5.37)2 117-120 2.341.57 5.46 80.1(2.40) (1.32) (5.31)3 106-110 6.662.24 5.18 69.4(6.51) (2.13) (5.31)4 113-115 12.40 2.78 4.82 53.7(12.19) (2.75) (4.58)5 103-108 4.561.91 5.32 68.9(4.31) (1.81) (5.31)6 105-111 4.561.91 5.32 62.6(4.35) (1.76) (5.28)7 105-108 8.662.54 5.05 68.9(8.61) (2.36) (4.91)8 108-113 6.662.24 5.18 52.9(6.72) (2.24) (5.14)9 103-108 12.40 2.78 4.82 59.7(12.08) (2.48) (4.78)10 115-121 14.27 2.05 4.76 82.5(13.97) (2.01) (4.88)11 98-100 10.55 2.83 4.92 62.9(10.47) (2.58) (4.86)12 95-100 10.55 2.83 4.92 67.9(10.65) (2.74) (4.88)13 107-111 15.77 3.31 4.60 86.8(15.52) (3.44) (4.77)14 108-111 14.08 3.38 4.69 89.9(14.32) (3.32) (4.75)*基于式(2)化合物表2(本发明化合物)元素分析NMR(DMF-d7，δ，ppm)计算值(％) (测定值(％))化合物编号 熔点(分解)195Pt13C C H N 收率*(℃) (％)1 134-137 -2184 47.83.64 2.448.49 53.9(3.57) (2.48) (8.72)2 148-149 -2249 62.13.64 2.448.49 64.8(3.52) (2.45) (8.76)3 153-155 -2194 18.9，20.0，60.310.06 3.387.82 71.5(9.84) (3.29) (7.72)4 143-145 -2192 25.4，25.4，26.3， 18.10 4.057.03 80.429.9，30.9，67.6(17.77)(4.17) (6.93)5 180-183 -2242 13.2，71.2 6.98 2.938.14 77.4(6.78) (3.15) (8.08)6 158-164 -2234 46.3，59.8 6.98 2.938.14 60.7(6.88) (3.00) (8.29)7 204-209 -2213 26.2，26.2，26.2， 12.91 3.797.53 83.080.9(13.03)(3.84) (7.18)8 166-172 -2241 10.6，21.4，76.210.06 3.387.82 72.4(9.98) (3.34) (7.84)9 177-182 -2244 24.1，24.1，26.0， 18.10 4.057.03 55.230.7，30.7，81.2(18.48)(4.20) (6.79)*基于式(4)化合物表3(本发明化合物)元素分析化合物 NMR(DMF-d7，δppm)计算值(％)(测定值(％))编号 熔点(分解)195Pt13C C H N 收率*(℃)(％)10175-180 -2252 76.5，129.1， 20.70 2.98 6.9060.3129.1.129.1， (20.86)(2.88)(6.85)129.7，129.7，136.011152-154 -2177 28.3，28.3，28.3，15.55 4.18 7.2565.132.5，71.5(15.51)(4.17)(7.46)12157-163 -2301 13.3，23.6，23.6，15.55 4.18 7.2546.449.1，70.4(15.75)(4.22)(7.29)13165-170 -2297 13.3，25.4，25.4，22.54 4.73 6.5764.626.0，34.5，34.5，(22.41)(4.79)(6.83)55.9.70.414155-159 -2283 23.7，23.7，26.2，20.30 4.87 6.7663.826.2，26.2，49.3，(20.01)(4.73)(6.89)81.215189-191 -1904 13.2，15.8，31.3，23.14 3.88 6.7549.031.3，56.6，70.0，(22.86)(3.92)(6.71)178.5，178.616198-201 -1903 10.6，15.8，21.5，25.18 4.23 6.5241.231.3，31.3，56.7，(25.31)(4.11)(6.73)76.0，178.4，178.517205-209 -1859 15.7，26.3，26.3，27.09 4.55 6.3254.826.3，31.2，31.2，(27.24)(4.25)(6.27)56.6，80.8，178.4，178.518155-16010.06 3.38 7.8261.1(10.11)(3.18)(7.77)*基于式(4)化合物试验实施例1对鼠L1210白血病细胞的抗肿瘤效果在0天将鼠L1210白血病细胞(1×105细胞)通过腹膜接种到六周龄的雄性CDF1小鼠体内。从接种后的第一天起，每天通过腹膜给药(本发明化合物或对比化合物)一次，共给5天。观察30天后，如下计算寿命的百分增加(ILS)ILS(％)＝(T/C-1)×100式中T指药物处理组的平均存活天数，C指对照组的平均存活天数。
此外，基于每一样品各剂量的ILS值由线性回归线计算ILS50值(通过5次给药显示出50％ILS值的剂量)，并从剂量设定时得到的LD50值(通过单次腹膜给药的50％致死量)计算治疗指数(TI，TI＝LD50值/ILS50值)。结果示于表4和5中。在这些表中，ILSmax是指最大ILS值(％)，而相应的剂量(mg/kg)在括号内给出。在该试验中，为了精确比较，在每组试验中都分别对顺氯氨铂和碳铂进行了测试。
表4化合物 ILSmaxLD50ILS50TI(％)(mg/kg)(mg/kg) (mg/kg)顺氯氨铂 88.2(4.0) 18.01.3 13.8碳铂 50.6(64.0) 245.0 41.06.0对比药A*97.6(8.0) 31.3＜1.0 ＞31.3化合物4 ＞120.0(8.0)88.22.1 42.0化合物5 ＞109.4(4.0)22.10.9 24.6*顺式-二氯氨合环己胺铂(II)表5化合物 ILSmaxLD50ILS50TI(％)(mg/kg) (mg/kg) (mg/kg)顺氯氨铂 90.0(4.0)18.01.1 16.4碳铂 72.5(64.0) 245.0 33.97.2化合物7 ＞181.3(8.0) 22.11.5 14.7化合物8 ＞131.3(4.0) 11.00.8 13.8化合物9 108.8(4.0) 22.11.3 17.0化合物12 102.5(8.0) 22.11.5 14.7
试验实施例2对于耐顺氯氨铂的鼠L1210白血病细胞(L1210/DDP)的抗肿瘤效果重复试验实施例1，只是用耐顺氯氨铂的鼠L1210白血病细胞(L1210/DDP)代替鼠L1210白血病细胞。结果示于表6和7中。
表6化合物 ILSmaxLD50ILS50TI(％)(mg/kg)(mg/kg) (mg/kg)顺氯氨铂 0.9(4.0) 18.0ND**ND碳铂 8.5(1 6.0) 245.0 ND ND对比药A*＞157.5(1.0) 31.3＜1.0 ＞31.3化合物4＞183.0(2.0) 88.2＜1.0 ＞88.2化合物5＞152.8(2.0) 22.10.8 27.6*顺式-二氯氨合环己胺铂(II)**不可计算的表7化合物 ILSmaxLD50ILS50TI(％)(mg/kg)(mg/kg) (mg/kg)顺氯氨铂 5.1(4.0) 18.0ND ND碳铂 14.3(64.0) 245.0 ND ND化合物7＞206.1(1.0) 22.1＜1.0 ＞22.1化合物8＞175.5(1.0) 11.0＜0.5 ＞22.0化合物9＞206.1(1.0) 22.1＜1.0 ＞22.1化合物12 ＞206.1(2.0) 22.1＜1.0 ＞22.1试验实施例3对鼠P388白血病细胞的抗肿瘤效果重复试验实施例1，只是用1×106个鼠P388白血病细胞代替1×105个鼠L1210白血病细胞。结果示于表8-10中。
表8化合物 ILSmaxLD50ILS50TI(％)(mg/kg)(mg/kg) (mg/kg)顺氯氨铂 ＞120.4(4.0)18.0 ＜0.5 ＞36.0碳铂 73.1(16.0) 245.0 10.523.3对比药A101.9(4.0) 31.3 ＜1.0 ＞31.3化合物1＞136.1(4.0)15.6 ＜0.5 ＞31.2化合物2126.9(4.0) 22.1 ＜0.5 ＞44.2化合物4108.3(16.0) 88.2 1.1 80.2化合物5＞129.6(4.0)22.1 0.6 36.8表9化合物 ILSmaxLD50ILS50TI(％)(mg/kg)(mg/kg) (mg/kg)顺氯氨铂 ＞156.7(4.0) 18.0＜0.5 ＞36.0碳铂 79.8(32.0) 245.0 12.120.2化合物792.3(2.0) 22.1＜1.0 ＞22.1化合物8101.9(2.0) 11.0＜0.5 ＞22.0化合物9114.4(4.0) 22.1＜1.0 ＞22.1
表10化合物 ILSmaxLD50ILS50TI(％)(mg/kg)(mg/kg) (mg/kg)顺氯氨铂 ＞120.9(4.0) 18.0＜0.5 ＞36.0碳铂 57.3(32.0) 245.0 13.817.8化合物15 93.6(32.0) 176.8 8.2 21.6化合物16 72.7(8.0) 176.8 8.2 21.6化合物17 72.7(3 2.0)250.0 12.420.2显然，本发明的二胺-铂配合物(1)具有高的水溶性和优良的抗肿瘤效果，因此可用作治疗恶性瘤的药物。
虽然已详细地并参照具体的实施例描述了本发明，但对于本领域技术人员来说，显而易见的是，在不离开本发明的精神和范围内可以在本发明内进行各种变化和改进。
权利要求
1.下式(1)所示的二胺-铂配合物 式中R1、R2和R3可以相同或不同，各表示氢原子、直链或支链烷基、环烷基或芳烷基，X是卤原子，或两个X基团相互结合形成可以带有取代基的丙二酸残基，上述定义的前提是，R1、R2和R3不同时为氢原子。
2.权利要求1的二胺-铂配合物，其中所述烷基具有1-9个碳原子。
3.权利要求1的二胺-铂配合物，其中所述烷基选自甲基、乙基、直链或支链的丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基。
4.权利要求1的二胺-铂配合物，其中所述环烷基具有3-9个碳原子。
5.权利要求1的二胺-铂配合物，其中所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环壬基。
6.权利要求1的二胺-铂配合物，其中所述芳烷基选自苄基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、苯乙基、二苯甲基和三苯甲基。
7.权利要求1的二胺-铂配合物，其中所述卤原子选自氟、氯、溴和碘。
8.权利要求1的二胺-铂配合物，其中所述丙二酸残基选自下二式所示的基团-OCOCH2COO-
9.一种药物组合物，其中包含权利要求1的二胺-铂配合物和可药用的载体。
全文摘要
公开了式(1)的二胺-铂配合物和含有该配合物作为活性成分的治疗恶性瘤的药物。所述的二胺-铂配合物具有高的水溶性和优良的抗肿瘤效果。式(1)中各基团如说明书中所定义。
文档编号A61K31/282GK1116206SQ9510682
公开日1996年2月7日 申请日期1995年6月1日 优先权日1994年6月3日
发明者横井好一, 茂木锦一, 神谷英彦, 大真理, 水野博之, 佐藤进, 仓石忠幸 申请人:爱诗爱诗制药株式会社