专利名称：一种头孢西丁酯化前体药物化合物及其口服制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー类以第二代头孢菌素类抗菌素头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物及其成盐化合物以及其ロ服制剂，属于药物化合物领域。头孢西丁钠为第二代半合成头孢菌素(属头霉素类抗生素)，由美国默沙东公司研制开发，1974年上市，随后在世界20多个国家上市，1992年注射剂在中国上市，2002年原料药在中国上市。在美国上市的注射用头孢西丁钠商品名为“MEFX0IN*”(或称“美福仙 ”)，FDA批准的规格为I. 0,2. Ogo临床上主要用于敏感菌(如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌属、摩氏摩根氏菌、普罗威登斯菌属、消化链球菌属、拟杆菌属等)引起的腹膜炎和其它腹腔内、盆腔内、妇科感染，败血症，心内膜炎，尿路感染(包括淋病)，呼吸道感染，骨关节感染，皮肤软组织感染。本品为粉针剂，可静注或静脉滴注或肌注。头孢西丁钠对厌氧菌、尤其是脆弱类杆菌的作用较其它头孢菌素类强。由于头孢西丁对厌氧菌有高效抗菌作用，还保留了对需氧菌的极强抗菌活性，这ー对需氧菌和厌氧菌均有较强活性的广谱抗菌药在临床治疗厌氧菌感染或混合感染中，将可能成为有前途并作为替代目前联合用药的ー种选择。因此，临床上可有效地治疗敏感菌引起的腹膜炎和其它腹腔内、盆腔内、妇科感染，败血症，心内膜炎，尿路感染(包括淋病)，呼吸道感染，骨关节感染，皮肤软组织感染，总有效率为74%。头孢西丁钠是ー种头孢霉素衍生物，与头孢菌素不同之处在于其β -内酰胺环7号位上含有一个甲氧基。这种结构上的差异使头孢西丁在耐受革兰阴性菌所产生的β_内酰胺酶的降解作用方面与现有的头孢菌素衍生物不同。细菌产内酰胺酶是其耐药的主要机制，而由质粒介导的超广谱内酰胺酶(ESBLs)是对新一代内酰胺类抗生素耐药的主要原因。实验显示头孢西丁钠对产ESBLs细菌的敏感率为94. 88%，是对付产ESBLs细菌的最有效的药物之一。由于头孢西丁钠卓越的耐酶能力和短时强大的杀菌能力，使其在产酶菌菌株感染及难治性、复杂性细菌感染中表现出极佳的治疗效果。头孢西丁钠是半合成头霉素类抗生素，由于抑制了细菌细胞壁合成而杀灭细菌，其结构与头孢替坦和头孢美唑一祥，在7位C原子上具有一反式甲氧基，从而增强了对产β -内酰胺酶细菌酶解的抵抗性。头孢西丁对许多G-和G+需氧及厌氧菌都有抗菌活性，临床疗效高，毒副作用低，过敏反应极少，是较理想的抗感染药物，可广泛用于临床各种感染性疾病的防治。本品吸收迅速，血药浓度高，组织渗透性好。各脏器及体液(如，尿、胆汁、痰液、腹 水)中均有较高药物浓度，从而大大提高了杀菌力。本品不代谢，主要经肾从尿液中以原形排泄。血药浓度和药物消除半衰期则随肾功能损伤程度而明显増大。在多种动物体内进行的头孢西丁钠急性毒性试验、特殊毒性等试验表明，只有当其用量超过人用剂量时，如给大鼠和小鼠注射约为人用最大剂量的1-7和I. 5倍时，才观察到胎儿体重略有下降，但未见致畸性或胎儿毒性。未见其它严重的不良反应报道。此外，安全性试验结果表明，头孢西丁钠静脉和肌肉注射给药，不会引起血管变性和肌肉坏死等刺激反应，亦不会引起豚鼠的变态反应，也未见凝集和溶血现象。因此，本品在毒理学方面表现出了良好的安全性。具有广谱、高效、耐酶、低毒等特点，是临床上广泛应用的抗感染ロ服药物。目前作为临床治疗效果较好的头孢类化合物，在已有结构中只有注射用头孢西丁钠，未见其它结构的报道。作为粉针剂，只可静注或静脉滴注或肌注，但其最大的缺点在于给药时的局部疼痛，给病人生理及精神上造成极大的痛苦，且均需到专业机构才能进行，静脉滴注占时间也较长，无法满足不同人群的需求。扩展头孢西丁类化合物结构，以扩展其用途成了急需要解决的问题。

发明内容
本发明g在克服注射用头孢西丁钠用法単一，使用不方便，无法满足不同人群需求的缺陷，提供一种头孢西丁酯化前体药物化合物及其成盐化合物以及ロ服制剂。该药物 化合物可作为ロ服制剂使用，从而減少了病人因注射用药时的痛苦，扩展了用途，使用药更安全。本发明是通过实施如下的技术方案来实现本发明目的
本发明的特征在于以下列结构式(II)表示的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物
权利要求
1.一种以下列结构式(II)表示的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物
2.根据权利要求I所述的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物，其特征在于所述药物化合物以盐的形式存在，其药用成盐化合物表现为盐酸盐，硫酸盐，甲烷磺酸盐或马来酸盐。
3.根据权利要求I所述的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物，其特征在于所述头孢西丁酯化前体药物化合物的制备方法如下 在反应瓶中，使头孢西丁盐存在于极性溶剂中，降温至_2(T25°C后，加入I-卤乙基异丙基碳酸酯控制温度_2(T25°C缩合反应3(Γ60分钟，反应完后依次加入萃取用有机溶剂及碳酸氢钠水溶液，进行萃取，有机相再用碳酸氢钠水溶液进行洗涤，减压浓缩后，加入结晶溶剂，结晶、过滤，控制温度40°C 60°C，压力彡O. OlMPa真空干燥得目标化物； 所述头孢西丁盐为头孢西丁与碱金属化合物形成的钠盐、钾盐，或者是与三乙胺或DBU形成的季胺盐。
4.根据权利要求3所述的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物，其特征在于所述极性溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺，或两者按任意重量比的混合溶剂。
5.根据权利要求3所述的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物，其特征在于所述I-卤乙基异丙基碳酸酯包括I-氯乙基异丙基碳酸酯、I-溴乙基异丙基碳酸酯或I-碘乙基异丙基碳酸酯；所述I-卤乙基异丙基碳酸酯，与头孢西丁或头孢西丁盐的摩尔比为I 2 :1。
6.根据权利要求3所述的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物，其特征在于所述萃取用有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯。
7.根据权利要求3所述的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物，其特征在于所述碳酸氢钠水溶液浓度为广10 wt %。
8.根据权利要求3所述的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物，其特征在于所述结晶溶剂选自乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、二异丙醚、丙酮、甲苯、环己烷、正己烷、石油醚中的一种，或者是它们中的任意两种或两种以上以任意重量比的混合溶剂。
9.根据权利要求I所述的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物，其特征在于所述头孢西丁酯化前体药物成盐化合物通过下列方式得到 将头孢西丁酯存在于有机溶剂中，在-10°c 30°C的温度下加入酸，经结晶、固液分离后，将固体控制温度40°C 60°C，压力彡O. OlMPa真空干燥得目标化物； 所述有机溶剂选自甲醇、乙醇，异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、二异丙醚、丙酮、甲苯、环己烷、正己烷，石油醚中的一种，或者是它们中的任意两种或两种以上以任意重量比的混合溶剂； 所述头孢西丁酯与有机溶剂的重量体积比为I :5 10 ； 所述酸为盐酸、硫酸、甲烷磺酸或马来酸； 所述头孢西丁酯与酸的摩尔比为I :广2。
10.根据权利要求I所述的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物，其特征在于所述的头孢西丁酯化前体药物化合物，其给药途径为口服，剂型包括片剂、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、颗粒剂、胶囊及干混悬剂； 所述口服制剂是由活性原料头孢西丁酯化前体药物化合物与辅料按制剂学上的通用方法制得，所述辅料包括制剂学上所必需稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂或防腐剂。
全文摘要
本发明公开了一种以下列结构式(Ⅱ)表示的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物及其成盐化合物以及口服制剂，所述药物化合物还可以盐的形式存在。本发明是在头孢西丁的基础上引入1-卤乙基异丙基碳酸酯这个亲脂基团来酯化羧基，成为酯化前体药物，从而提供了一种改变原有剂型的原料药。通过口服，不但减少了病人在注射时带来的痛苦，且无需只能在专业机构使用，既节省了时间，还扩展了药物的应用范围，疗效肯定。
文档编号A61K31/546GK102633818SQ20121008859
公开日2012年8月15日 申请日期2012年3月30日 优先权日2012年3月30日
发明者李莎 申请人:李莎