专利名称：一种稳定的s-奥拉西坦注射用制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种以S-奥拉西坦或其盐为活性成分、稳定构型的注射用制剂，包括粉针剂、大容量注射液(50ml以上)、小容量注射液(20ml以下)。属于医药技术领域。
背景技术：
奥拉西坦(oxiracetam)是一种促进学习，增强记忆力的新型中枢神经系统药物。本活性成分是一种合成的羟基氨基丁酸(BABOB)环状衍生物，仅作用于中枢神经系统，主要分布在大脑皮层、海马，有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，改善智能障碍患者的记忆和学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的 影响是一种持久的促进作用。机理研究结果显示，奥拉西坦可促进磷脂酰胆碱和磷脂酰乙 醇胺的合成，促进脑代谢，提高血脑屏障对特异中枢神经道路的刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。本药品于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg ;胶囊，800mg ;注射液，lg/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。而我们经研究发现，与外消旋体比较，S-奥拉西坦具有更好的疗效和更少的毒副作用。本发明S-奥拉西坦制剂的药效学活性强于奥拉西坦外消旋体，药理学毒性则比奥拉西坦外消旋体要低，且质量稳定、可控，安全有效。S-奥拉西坦构型其分子式与分子量为分子式=C6HltlN2O3分子量158. 16但是，本发明人发现与其它的左旋或右旋结构化合物一样，如未良好控制S-奥拉西坦注射用制剂的处方和生产工艺参数，S-奥拉西坦容易发生外消旋化，形成消旋体，从而导致S-奥拉西坦的药理学活性优势丧失。研究发现可致使本品消旋化的因素包括药物溶液PH (酸碱度)、光、高温暴露等，其中最为明显的是pH和高温暴露。通过实验研究，我们发现，当制备本活性成分的注射用粉针剂时，只有当S-奥拉西坦药物溶液的pH在4. 5至7. 0之间，优选为5. 4至6. 6之间，方可生产得到高纯度S-奥拉西坦药物溶液，并且使得最终冻干品具有可接受的长期稳定性。另外，当生产注射液，需要采用旋转蒸气灭菌法，121°C温度下终端旋转灭菌15-45分钟，优选为15分钟，方可生产得到高纯度S-奥拉西坦注射液，并且具有可接受的长期稳定性。

发明内容
本发明提供了一种以更高生物活性的S-奥拉西坦或其盐为活性成分、稳定的注射用制剂。它是以S-奥拉西坦或其盐为药用活性成分，与药学上可接受的辅料制成的可供注射用的组合物。由于S-奥拉西坦在某些条件下(如酸碱、高温、光暴露)可发生消旋化，为得到稳定的S-奥拉西坦药物制剂，需要采取相应措施，抑制S-奥拉西坦消旋化，从而维持S-奥拉西坦的稳定性以及相应的高药理活性。
S-奥拉西坦药物溶液的pH是一个与消旋化密切相关的因素。在制备S-奥拉西坦注射用冻干粉针时，需要将冻干前药物溶液的PH调节至特定范围(4. 5至7. 0)，优选为5. 4至6. 6之间，随后按照制剂学手段制备成冻干粉针，方能保证得到具有稳定S-构型的奥拉西坦药物制剂，并维持其储存期间的稳定性。研究还发现s-奥拉西坦的消旋化对高温暴露也较为敏感，因此，在制备S-奥拉西坦注射用溶液(包括大容量和小容量)时，除了上述的控制药物溶液的PH外，还需要并采用旋转蒸气灭菌法，121°C温度下终端旋转灭菌优选为15-45分钟，优选为15分钟，以尽量缩短其高温高压暴露。通过控制上述工艺参数，可制得稳定、药理活性更强的S-奥拉西坦大容量注射剂。研究还发现S_奥拉西坦药物溶液(包括冻干粉针的中间体)的pH对S-奥拉西坦制剂的长期稳定性(异构体纯度)也具有显著性影响。本发明中所述所有的含有活性成分S-奥拉西坦的注射剂中，药用辅料至少包括pH调节剂、鳌合剂中的一种或几种。其中，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、硼酸、枸橼酸、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种，酸性调节剂优选为盐酸，碱性调节剂优选为氢氧化钠。对于注射制剂中所使用的金属螯合剂，优选使用乙二胺四乙酸钠钙。特别是，当所述的S-奥拉西坦注射剂为注射用S-奥拉西坦冻干粉针时，其中还可含有或不含药用载体(填充剂)，可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、甘氨酸、环糊精及其衍生物中的一种或几种，优选为甘露醇、山梨醇和乳糖中的一种或组合物。通过控制上述的药物溶液pH (注射用S-奥拉西坦冻干粉针)以及灭菌方式(S-奥拉西坦注射液)，采用其它药物制剂领域技术人员所熟知的手段和技术，可生产得到稳定性(高异构体纯度)增强的S-奥拉西坦注射用冻干粉针和/或注射液。
具体实施例方式通过以下实例来对本发明作进一步具体说明，包括但并不仅限于以下实例。实施例I S-奥拉西坦药物溶液pH筛选取S-奥拉西坦5g，加IOOmL水溶解后，测定pH为I. 8左右，加入EDTA钠钙适量溶解，将溶液分成若干等分，并将用氢氧化钠/盐酸将溶液pH调节至4. 5、4. 8、5. I、5. 4、5. 7、6. O、6. 3、6. 6、6. 9、7. 2，经活性炭吸附、过滤脱炭后，密封于安瓿瓶内。在初始时、高温(°C)和光照加速条件下30天后，分别考察S-奥拉西坦的颜色外观、含量、有关物质、S-奥拉西坦的异构体纯度。含量以初始结果相对含量计。所得结果如下文所示
权利要求
1.一种以S-奥拉西坦为活性成分的注射用制剂，其特征是含有活性成分S-奥拉西坦或其盐以及药学上可接受的药用辅料，当制备本活性成分的注射用制剂时，需将S-奥拉西坦药物溶液的PH调节至4. 5至7. O之间，优选为5. 4至6. 6之间。
2.根据权利要求I所述注射用制剂，其特征在于包括冻干粉针剂、大容量注射液(50ml以上)、小容量注射液(20ml以下)。
3.根据权利要求2所述注射用制剂，其特征在于，所述冻干粉针剂需要将冻干前药物溶液的PH调节至特定范围(4. 5-7. 0)，优选为5. 4至6. 6之间，随后按照制剂学手段制备成冻干粉针，方能保证得到具有稳定S-构型的奥拉西坦药物制剂，并维持其储存期间的稳定性。
4.根据权利要求2所述注射用制剂，其特征在于，所述大容量注射液和小容量注射液在制备过程中，为抑制S-奥拉西坦出现消旋化，将注射用溶液的pH调节至4. 5至7. 0之间，并采用旋转蒸气灭菌法，121°C温度下终端旋转灭菌15-45分钟。
5.根据权利要求4所述注射用制剂，其特征在于，所述的注射用溶液的pH，优选为5.4至6. 6之间。当采用旋转蒸气灭菌法时，121°C温度下终端旋转灭菌时间优选为15-20分钟，更优选为15分钟。
6.根据权利要求I所述的注射用制剂，其特征在于，所述S-奥拉西坦盐包含但不仅限于钠盐。
全文摘要
本发明涉及一种稳定的S-奥拉西坦为活性成分的注射用制剂。它是以S-奥拉西坦或其盐为药用活性成分，与药学上可接受的辅料制成的可供注射用的组合物。为抑制S-奥拉西坦出现消旋化，当制备本活性成分的注射用粉针剂时，只有当S-奥拉西坦药物溶液的pH在4.5至7.0之间，优选为5.4至6.6之间，方可生产得到高纯度S-奥拉西坦药物溶液，并且使得最终冻干品具有可接受的长期稳定性。另外，当生产注射液时，需要采用旋转蒸气灭菌法，121℃温度下终端旋转灭菌15-45分钟，优选为15-20分钟，方可生产得到高纯度S-奥拉西坦注射液，并且具有可接受的长期稳定性。
文档编号A61K9/19GK102670497SQ20121017659
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月31日 优先权日2012年5月31日
发明者其他发明人请求不公开姓名, 刘露 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司