专利名称：一种消炎痛凝胶的配制方法
技术领域：
本发明涉及一种局部外用消炎痛凝胶的配制方法。
在US-4，309，414专利中公开了一种消炎痛凝胶的配制方法。它的目的是将凝胶通过局部外用而发挥消炎痛消炎镇痛之疗效，完全克服了由于口服消炎痛所致的各种副作用。该方法1、将消炎痛溶解在乙醇、乙二醇或丙二醇及某种调节剂的混合液中;2、将凝胶(纤维素化合物)加入水中，使其膨胀溶解;3、将1加入到2中，再将某种胺加入该混合液，以至形成凝胶。用该方法配制的消炎痛凝胶，一方面，由于消炎痛在乙醇、乙二醇及调节剂的混合液中溶解速度很慢，因而生产效率受到很大限制。另一方面，作为有效成分的消炎痛，其透皮吸收较差，镇痛作用不明显，因而疗效较差。
本发明的目的在于避免上述现有技术的不足之处而提供一种提高消炎痛凝胶的生产效率，增强消炎痛的镇痛作用，促进消炎痛释放，更有利于消炎痛透皮吸收的配制方法。
本发明的目的可以通过如下措施来达到在现有技术配制消炎痛凝胶的方法中加入可加快消炎痛溶解的物质，以提高消炎痛凝胶的生产效率;加入消炎痛释放促进剂(促进消炎痛释放，有利于消炎痛透透皮吸收的物质)，以促进消炎痛释放，有利于消炎痛透皮吸收;加入局部麻醉剂，以增强消炎痛的镇痛作用。本发明的具体配制方法为(1)在乙醇、乙二醇或丙二醇及调节剂的混合液中加入消炎痛后，再加入三乙醇胺或二异丙醇胺;(2)在盐酸利多卡因或可卡因或狄卡因加入水的水溶液中加入凝胶剂，使其膨胀溶解后，再将(1)加入;(3)在(2)的混合液中加入消炎痛释放促进剂，然后根据凝胶情况可适当加入水，最后经搅拌至形成凝胶。
该方法的原料组成为(本说明书均指重量比)消炎痛0.5～1.5%盐酸利多卡因或可卡因或狄卡因0.01～0.5%凝胶剂0.5～5.0%消炎痛释放促进剂0.5～20%乙醇10～50%乙二醇或丙二醇5～35%调节剂0.5～5.0%三乙醇胺或二异丙醇胺0.1～1.0%水30～55%另外，为使消炎痛在凝胶中不分解及变质，在配制方法用PH值调节剂控制PH值在6.2～7.2之间，并还可根据需要适当加入某种抗氧剂和防腐剂。
消炎痛释放促进剂应能满足使消炎痛完全溶解并能与配制方法中的各种原料任意混合的要求，由于樟脑具有扩张毛细血管的作用，可用于局部炎症，能起到消炎镇痛的作用，而且还具有促进消炎痛释放，增加消炎痛透皮吸收的作用，又由于薄荷脑用于皮肤可产生清凉感，从而减轻皮肤不适和疼痛，并略有促进消炎痛释放的作用。因而最好选用樟脑与薄荷脑研磨共熔物作为消炎痛释放促进剂，其用量各为0.5～10%;也可只用樟脑(先用乙醇溶解)作为消炎痛释放促进剂，其用量为0.5～15%。
上述调节剂是指C1～C5醇与C4～C14一元羧酸形成的酯或C1～C3醇与C4～C10二元羧酸形成的二酯之一。
上述凝胶剂是指中和过的羧乙烯聚合物或羧乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧丙基纤维素之一。
痉⒚飨啾认钟屑际蹙哂腥缦掠诺悖 表Ⅰ为对小鼠腹部毛细血管通透性的影响将小鼠分为四组，每组10只。第一组为空白对照组;第二组为本发明所述方法配制的消炎痛凝胶组;第三组为现有技术配制的消炎痛凝胶组;第四组为樟脑、利多卡因凝胶组。每组小鼠称重，然后将每只小鼠背部和腹部脱毛，于背部脱毛部位分两次涂以不同的凝胶50mg(空白对照组涂以空白基质50mg)，涂药部位包裹-塑料薄膜并用胶布固定。在第二次涂药后一小时，每只小鼠于尾静脉注射0.5%依文氏蓝生理盐水溶液0.1ml/10g，随即于腹部脱毛部位皮肤上滴二甲苯0.3ml。20分钟后，将小鼠脱颈椎处死，剪下腹部皮肤，取带有蓝斑者剪成细碎块，投入7∶3丙酮与0.5%无水硫酸钠的混合液(15ml)中浸泡48小时，然后取此浸泡液，用53W紫外可见
分光光度计，于600nm处比色，在标准曲线上查出每只小鼠腹部皮块中依文氏蓝(Evan′Sblue)染料的微克数，以对照组小鼠腹部皮块中含染料的微克数为100%计算出给药组小鼠染料渗出被抑制的百分率。
表Ⅱ为对大鼠琼酯性关节炎的作用比较选雄性wister大鼠，体重200～250g，分为四组，每组6只。第一组为空白对照组;第二组为本发明所述方法配制的消炎痛凝胶组;第三组为现有技术配制的消炎痛凝胶组;第四组为樟脑、利多卡因凝胶组。每组大鼠于右后足跖皮下注射1%琼酯0.1ml致炎，随后立即于注射部位涂上不同的消炎痛凝胶500mg，并用一塑料薄膜包裹后用胶布固定。用药后第三小时，去掉塑料薄膜，再过一小时，用“大鼠足容测定仪”测定足跖容积(此为致炎后容积)，分别与致炎前足跖容积比较计算出肿胀率与每组的抑制率。(空白对照组为不含任何药物的空白基质)。
表Ⅲ为透皮吸收比较豚鼠10只，随机分成两组，每只背部脱毛。两组分别取不同的凝胶50mg，均匀涂于背部脱毛部位2×2cm的面积上，并用一塑料薄膜固定。涂药5小时后，将背部和塑料薄膜上剩余的凝胶用甲醇分次洗净，过滤，滤液移入50ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，照《中国药典》附录20页紫外分光光度法，于320nm处测定吸收度。从测得的皮肤上剩余消炎痛的量，计算出两种凝胶中消炎痛的透皮吸收率。
表Ⅲ透皮吸收率比较本发明所述方法配现有技术配制的制的消炎痛凝胶组消炎痛凝胶组5小时后的透皮吸收率(%)31.4±2.315.6±2.8(X±SD)
上述试验和临床治疗用本发明所述方法配制的消炎痛凝胶和现有技术配制的消炎痛凝胶的消炎痛含量均为1%。
由于在配制方法(1)中加入三乙醇胺或二异丙醇胺，消炎痛约几分钟即可完全溶解，其溶解速度比现有技术提高10～20倍。
由于在配制方法(2)中加入了增强消炎痛镇痛作用的麻醉剂，该麻醉剂穿透性及扩散性均较强，使患者涂药后疼痛基本消失或大有好转，镇痛作用尤为明显。
由于在配制方法(3)中加入了樟脑或樟脑与薄荷脑共熔物，从而促进了消炎痛释放，增强了消炎痛透皮吸收，导致了对毛细血管通透性的抑制率(32.93)明显大于单独使用现有技术配制的消炎痛凝胶与樟脑、利多卡因凝胶的抑制率(17.22+10.35);导致了对炎症的抑制率(46.19)明显大于单独使用现有技术配制的消炎痛凝胶与樟脑、利多卡因凝胶的抑制率(24.55+9.32)。
由临床治疗可知，用本发明所述之方法配制的消炎痛凝胶治疗145例，总有效率为99.31%，而用现有技术配制的消炎痛凝胶治疗102例，总有效率为76.47%。其中治愈和好转的均比现有技术提高一倍左右，无效的则相差更大。卡方检验P＜0.01，相差非常显著。
另外，本发明方法配制的消炎痛凝胶色泽鲜艳，透明度大，深受患者欢迎。
实施例
1.(1)取盐酸利多卡因0.2g加入约43ml蒸馏水中，搅拌使其溶解，将羧甲基纤维素3g撒入该溶液，使其自行膨胀溶解;(2)取乙醇30ml和乙二醇18ml混合后，加入消炎痛粉1g，然后边搅拌边滴加三乙醇胺0.5ml，当完全溶解后，缓缓加入(1)中，边加边搅，最后加入2g樟脑与2g薄荷脑的研磨共熔物，使成100g，搅拌至形成凝胶。
2.(1)取盐酸利多卡因0.2g加入约35ml蒸馏水中，搅拌使其溶解，将羧甲基纤维素3g撒入该溶液，使其自行膨胀溶解;(2)取乙醇25ml和丙二醇15ml混合后，加入消炎痛粉1g，然后边搅拌边滴加三乙醇胺0.3ml，当完全溶解后，缓缓加入(1)中，边加边搅，最后加入樟脑2g与薄荷脑2g的研磨共熔物，再添加适量蒸馏水使成100g，搅拌至形成凝胶。
3.(1)取可卡因0.4g加入35ml蒸馏水中，搅拌使其溶解后，将羧甲基纤维素3g撒入该溶液使其自行膨胀溶解;(2)取乙醇30ml和乙二醇18ml混合后，加入二异丙基乙二酸2.0g和消炎痛粉1g，然后边搅拌边滴加三乙醇胺0.5ml，当完全溶解后，缓缓加入(1)中，边加边搅，最后加入樟脑2g与薄荷脑2g的研磨共熔物，再加适量蒸馏水使成100g，搅拌至形成凝胶。
4.(1)取盐酸利多卡因0.2g加入30ml蒸馏水中，溶解后，将羧甲基纤维素2g撒入该溶液使其自行膨胀溶解;(2)取乙醇35ml与乙二醇15ml混合后，加入二异丙基乙二酸2g与消炎痛粉0.7g，然后边搅拌边滴加三乙醇胺0.7ml，当完全溶解后，缓缓加入(1)中，边加边搅，最后加入将樟脑3g用5ml乙醇溶解的溶解液，再加适量蒸馏水使成100g，搅拌至形成凝胶。
5.(1)取狄卡因0.2g加入30ml蒸馏水中，使其溶解后，将羧甲基纤维素2g撒入该溶液使其自行膨胀溶解;(2)取乙醇30ml和乙二醇20ml混合后，加入消炎痛粉1g，然后边搅拌边滴加二异丙醇胺0.8ml，当完全溶解后缓缓加入(1)中，边加边搅，最后加入樟脑2g与薄荷脑2g的共熔物(经研磨而成)，再加适量蒸馏水使其成100g，搅拌至形成凝胶。
权利要求
1.一种消炎痛凝胶的配制方法，其特征在于(1)在10～50%(重量，下同)的乙醇、5～35%的乙二醇或丙二醇及0.5～5%的调节剂的混合液中加入0.5～1.5%的消炎痛，再加入0.1～1.0%的三乙醇胺或二异丙醇胺；(2)在0.01～0.5%的盐酸利多卡因或可卡因或狄卡因加入水的水溶液中加入0.5～5%的凝胶剂，待膨胀溶解后再将(1)混合液加入。(3)将0.5～20%的消炎痛释放促进剂加入(2)混合液中，经搅拌至形成凝胶。
2.根据权利要求1所述之方法，其中所说的消炎痛释放促进剂是樟脑，加入量为0.5～15%。
3.根据权利要求1所述之方法，其中所说的消炎痛释放促进剂是樟脑与薄荷脑共熔物，用量各为0.5～10%。
全文摘要
本发明提供一种消炎痛凝胶的配制方法，该方法是在溶解消炎痛的溶液中加入三乙醇胺或二异丙醇胺，在溶解凝胶剂的水中加入盐酸利多卡因或可卡因或狄卡因，待膨胀溶解后，将两混合液放在一起混合，然后再加入消炎痛释放促进剂，经搅拌至形成凝胶。该方法可极大地提高消炎痛的溶解速度，提高生产效率；加入麻醉剂，增强了消炎痛的镇痛作用；加入消炎痛释放促进剂，从而促进消炎痛释放，有利于消炎痛透皮吸收。
文档编号A61K31/405GK1036327SQ88105338
公开日1989年10月18日 申请日期1988年9月15日 优先权日1988年9月15日
发明者步威, 徐杏云, 丁旭, 焦素云, 郑建科, 孙占胜, 顾启明 申请人:中国人民解放军济南军区总医院