专利名称：一种治疗便秘的药物－解密胶囊及其制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗便秘的药物，特别提供了一种治疗便秘的中成药——解密胶囊。
长期便秘者可因排便痛苦，伴腹胀与营养不良，而影响生活质量。日久则可引发结肠溃疡和癌肿。并与老年人心、肺和脑等疾病的发生有关。因此，积极治愈便秘，对罹患者的身心健康具有非常重要的意义。
对功能性便秘的治疗，多使用导泻剂。刺激性泻药长期使用可因肠神经丛损伤而诱发或加重便秘。果导(酚酞素)已证明有致癌作用。中成药中多伍用大黄、番泻叶、芦荟等，每致腹痛。而泻下中药中所含蒽醌类成分易引发结肠黑变病。
本发明提供了一种治疗便秘的药物，其特征在于该药物由下列中草药配制而成，重量份数栀子700～800份柴胡400～500份槟榔400～500份肉苁蓉 200～300份。
本发明特别提供了一种口服胶囊剂型的治疗便秘的药物——解密胶囊，它是栀子、柴胡和槟榔的醇提浸膏与肉苁蓉粉的混合物，以500克、1000粒计，干浸膏为245±5克，肉苁蓉粉250±1克，可以加入微晶纤维素平衡重量。
本发明提供了上述治疗便秘药物——解密胶囊的制备方法，其特征在于过程如下将栀子、柴胡、槟榔药材分别加乙醇提取多次，每次0.5～2小时，滤过，合并滤液，静置过夜，50～70℃回收乙醇至相对密度1.20～1.25的流浸膏；取肉苁蓉药材，粉碎成细粉；将上述流浸膏、肉苁蓉粉与辅料混匀，干燥至干，粉碎，制粒。
本发明以栀子清热通便为君药，槟榔行气导滞、柴胡条畅气机、肉苁蓉润肠通便，共为佐药。具有下述优点①不选用大黄等能导致腹痛的泻下中药；②不选用含蒽醌类成分的泻下中药；③解密胶囊的处方组成要少而精，药味数限定在5味以下；④解密胶囊的疗效与当今上市中药品种相较应是最佳的。
将750克栀子、450克柴胡、450克槟榔药材分别加50％乙醇6倍量提取2次，每次1小时，滤过，合并二次滤液，静置过夜，回收乙醇(60℃)至相对密度1.20～1.25(60℃)的流浸膏245克，另器保存；取250克肉苁蓉药材，粉碎成细粉，与乙醇提取流浸膏合并，加入5克微晶纤维素，混匀，干燥至干，粉碎，制成1000粒，即得。
实施例2解密胶囊主要药效学试验受试药物解密胶囊，实施例1制备，临床用量为3粒/次，每日3次。规格0.5g/粒，1.9g生药/粒。即临床用量为17.1g生药/日。
大黄通便胶囊(阳性对照药)，成都市湔江制药厂生产，批准文号(98)卫药准字Z-054号，批号990301，临床用量为2粒/次，每日1次。规格0.45g/粒，受试药物均用蒸馏水配成所需浓度混悬液备用。
受试动物昆明种小白鼠，一级合格实验动物，由中国医科大学实验动物中心购进，合格证号辽实动字010号；Wistar大白鼠，由沈阳医学院实验动物中心购进，合格证号辽实动字第001号；颗粒饲料，由沈阳市于洪区前民动物饲料厂提供。合格证号辽实条合字第032号。
实验环境实验室温度22-25℃，湿度45-60％。
试剂印度墨水，北京市西中化工厂，批号980301；复方地芬诺酯，焦作市康力药业股份有限公司，批号99032726；戊巴比妥钠，SERVA进口分装，上海行知化工厂，批号921019。
仪器JJ-200型精密电子天平，常熟双杰测试仪器厂。
试验方法与结果1、解密胶囊对燥结失水便秘模型小鼠的排便试验取体重24～26g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分成六组，空白对照组、模型对照组、解密胶囊低、中、高剂量组及大黄通便胶囊组。除空白对照组外，其他各组小鼠禁水不禁食72小时，造成燥结失水便秘模型。空白对照组灌胃给予用蒸馏水配置成的2％的印度墨汁混悬液，给药组则灌胃给予用以药液代替蒸馏水的2％的印度墨汁混悬液，给药容积1ml/20g，给药后将小鼠放入小鼠盒中，每盒1只，下垫白色干净滤纸，观察记录每只小鼠首次排出黑粪的时间(min)和4小时内小鼠排出黑粪总数。t检验各组间差异的显著性。结果见表1。
表1 解密胶囊对燥结失水便秘模型小鼠排便的影响试验组别 动物数 剂量 首次排黑粪 4小时内排(只)(g生药/kg) 时间(分) 黑粪点数空白对照组 10- 190.9±78.8 2.3±1.6模型对照组 10- 355.0±15.8△△0.2±0.6△△解密胶囊低组 102.22 335.0±79.1 0.4±1.3解密胶囊中组 104.44 266.0±112.2*1.8±2.2*解密胶囊高组 108.88 229.2±84.3**2.7±2.0**大黄通便胶囊组 100.47# 323.5±66.8 0.9±1.7与空白对照组比△△P＜0.01 与模型对照组比*P＜0.05**P＜0.01#剂量单位为g/kg由表1可见，模型对照组明显比空白对照组小鼠首次排出黑粪的时间延长，且4小时内排除出黑粪总数减少，其差异有统计学意义，说明小鼠燥结失水便秘模型造型成功。与模型对照组比，解密胶囊中、高剂量组小鼠首次排出黑粪的时间缩短，小鼠在4小时内排出黑粪总数增多，其差异有统计学意义，显示解密胶囊对燥结失水便秘模型小鼠有较显著的缩短小鼠排便时间，增加小鼠排便次数的泻下作用。
2、解密胶囊对复方地芬诺酯(DC)模型小鼠的排便试验取体重22～24g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分成六组，空白对照组、模型对照组、解密胶囊低、中、高剂量组及大黄通便胶囊组。各组小鼠禁水不禁食12小时，除空白对照组给等量蒸馏水外，其余各组灌胃给予复方地芬诺酯(DC)混悬液50mg/kg，30分钟后，各组动物灌胃给予受试药物，给药体积1ml/20g体重，空白对照组及模型对照组给等量蒸馏水。观察记录每组小鼠排出的干粪点数、稀粪点数及不排便的动物数，连续观察12小时，比较各组指标，t检验各组间差异的显著性。结果见表2。
表2 解密胶囊对DC便秘模型小鼠排便的影响试验组别动物数 剂量干粪稀粪 不排便(只) (g生药/kg) 点数点数 动物数空白对照组 10 -0.8±4.120.0±0.00 0模型对照组 10 -2.4±2.54△△0.0±0.00 2解密胶囊低组 10 2.22 3.9±3.240.2±0.42 0解密胶囊中组 10 4.44 4.6±2.46*0.3±0.48 0解密胶囊高组 10 8.88 9.4±3.27**1.9±1.97**0大黄通便胶囊组 10 0.47#3.7±1.570.0±.00 0与空白对照组比△△P＜0.01 与模型对照组比*P＜0.05**P＜0.01#剂量单位为g/kg由表2可见，模型对照组小鼠12小时内排出的干粪点数减少，不排便的动物数增多，与空白对照组比，其差异有统计学意义，说明小鼠DC便秘模型造型成功。与模型对照组比，解密胶囊中剂量组小鼠12小时内排出的干粪点数增多，不排便的动物数减少，其差异有统计学意义。解密胶囊高剂量组小鼠12小时内排出的干粪点数增多，稀粪点数增多，不排便的动物数减少，与模型对照组比，其差异亦有统计学意义，显示解密胶囊对DC便秘模型小鼠有较显著的泻下作用。
3、解密胶囊对正常小鼠的排便试验取体重22～24g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分成五组，空白对照组、解密胶囊低、中、高剂量组及大黄通便胶囊组。空白对照组灌胃给予用蒸馏水配置成的2％的印度墨汁混悬液，给药组则灌胃给予用以药液代替蒸馏水配置成的2％的印度墨汁混悬液，给药容积为1ml/20g，给药后将小鼠放入小鼠盒中，每盒1只，下垫白色干净滤纸，观察记录每只小鼠首次排出黑粪的时间(min)和4小时内小鼠排出黑粪总数。t检验各组间差异的显著性。结果见表3。
表3 解密胶囊对正常小鼠排便的影响试验组别 动物数 剂量 首次排黑粪4小时内排(只) (g生药/kg)时间(分) 黑粪点数空白对照组 10 - 148.6±44.82.2±2.15解密胶囊低组10 2.22 138.6±65.84.0±1.90解密胶囊中组10 4.44 110.0±55.65.5±3.27*解密胶囊高组10 8.88 93.0±49.1*8.3±2.71**大黄通便胶囊组 10 0.47# 116.7±42.26.8±2.39**与空白对照组比*P＜0.05**P＜0.01#剂量单位为g/kg由表3可见，与空白对照组比，解密胶囊中剂量组小鼠4小时内排出的中黑粪总数增多，解密胶囊高剂量组小鼠首次排出黑粪的时间缩短，小鼠4小时内排出黑粪总数增多，其差异有统计学意义，显示解密胶囊对正常小鼠有较显著的泻下作用。
4、解密胶囊对小鼠小肠推进运动试验取体重23～25g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分成五组，空白对照组、解密胶囊低、中、高剂量组及大黄通便胶囊组。以炭末为标志物，空白对照组灌胃给予用生理盐水配置成的7％的炭墨混悬液，给药组则灌胃给予用以药液代替蒸馏水配置成的7％的炭墨混悬液，给药容积为0.4ml/20g，灌胃后30分钟，颈椎脱臼处死小鼠，立即剖腹取出胃肠，平铺于玻璃板上，测量炭墨头端在肠管内的移动距离和小肠全长(自幽门至回肠)，计算推进百分率。t检验各组间差异的显著性。结果见表4。 表4 解密胶囊对正常小鼠的小肠推进试验组别 动物数 剂量 小肠长度 炭墨推进距离推 进百分率(只)(g生药/kg)(cm) (cm) (％)空白对照组 10- 51.7±3.27 39.3±3.6576.13±6.59解密胶囊低组 102.2247.5±6.39 36.4±6.9677.33±9.03解密胶囊中组 104.4449.3±3.71 42.7±6.3886.46±9.84*解密胶囊高组 108.8849.0±5.35 46.0±5.29**94.03±6.58**大黄通便胶囊组 100.47# 48.0±4.52 43.2±6.3690.04±10.65**与空白对照组比*P＜0.05**P＜0.01#剂量单位为g/kg由表4可见，解密胶囊中、高剂量组小鼠小肠炭墨推进距离与空白对照组比长，推进百分率增大，其差异有统计学意义，显示解密胶囊有促进正常小鼠小肠推进运动的作用。
5、解密胶囊对大鼠大肠推进运动试验取体重250～350g健康成年大鼠，全部雄性，按体重随机分成五组，空白对照组、解密胶囊低、中、高剂量组及大黄通便胶囊组。试验时麻醉大鼠，然后腹部剪毛，沿正中线切口，打开腹腔找到盲肠与结肠连接处。空白对照组大鼠在该部向结肠腔内注入含10％印度墨汁的生理盐水，给药组则注入含10％印度墨汁的药液，给药容积2.5ml/kg体重。给药后5min，立即打开腹腔，分离并剪下大肠，取出自然摆直，用米尺测量大肠长度及墨汁推进的距离，计算推进百分率。t检验各组间差异的显著性。结果见表5。 表5 解密胶囊对正常大鼠的大肠推进试验组别 动物数 剂量 剂量大肠长度 墨汁推进距离推进百分率(只)(g生药/kg) (cm) (cm)(％)空白对照组 10 -15.4±1.3 5.7±2.2 37.4±15.3解密胶囊低组10 1.54 15.5±1.1 9.2±4.3*58.7±25.7*解密胶囊中组10 2.08 15.2±0.9 9.3±3.7*61.1±22.4*解密胶囊高组10 6.16 15.3±1.1 11.1±2.5**73.3±19.0**大黄通便胶囊组 10 0.3# 14.8±0.6 7.7±4.0 52.1±27.0**与空白对照组比*P＜0.05**P＜0.01#剂量单位为g/kg由表5可见，解密胶囊低、中、高剂量组大鼠大肠墨汁推进距离与空白对照组比长，推进百分率增大，其差异有统计学意义，显示解密胶囊有促进正常大鼠大肠推进运动的作用。
6、解密胶囊对小鼠肠容积影响试验取体重18～22g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分成五组，空白对照组、解密胶囊低、中、高剂量组及大黄通便胶囊组。禁食不禁水12小时后，各组按剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积1ml/20g体重，给药2.5小时后将动物断颈锥处死，剪开腹腔，暴露肠管，在幽门下端和回盲部结扎，自幽门处剪下肠管，小心用小剪刀沿肠管向下剪下肠系膜，在回盲部剪断肠管，于电子天平上准确称量肠管重量，t检验各组间差异的显著性。结果见表6。
表6 解密胶囊对正常小鼠肠容积试验组别 动物数剂量肠管重量(只) (g生药kg) (g)空白对照组 10 - 1.26±0.13
解密胶囊低组102.22 1.42±0.21解密胶囊中组104.44 1.40±0.14*解密胶囊高组108.88 1.53±0.25*大黄通便胶囊组 100.47# 1.50±0.36与空白对照组比*P＜0.05#剂量单位为g/kg由表6可见，与空白对照组比，解密胶囊中、高剂量组小鼠肠管重量增大，其差异有统计学意义，显示解密胶囊有增加小鼠肠管容积的作用。
7、解密胶囊对小鼠润肠通便作用实验取体重18～22g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分成五组，空白对照组、解密胶囊低、中、高剂量组及大黄通便胶囊组。各组按剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积1ml/20g体重，给药后将小鼠放入小鼠盒中，每盒1只，下垫白色干净滤纸，记录4小时内第一次出现软便、溏便、稀便的时间及性质，以软便代表润肠作用，以溏便代表通便作用，以稀便代表泻下作用。软便指粪成形，但松软膨大含水分较多，溏便略成形或不成形，稀糊状，稀便稀糊状或水液。t检验各组间差异的显著性。结果见表7。
表7-1 解密胶囊对正常小鼠的润肠通便试验组别 动物数剂量 软便时间 溏便时间 稀便时间(只) (g生药/kg) (分) (分) (分)空白对照组 10 -135.8±10.2 240.0±0.0 240.0±0.0解密胶囊低组 10 2.22 53.4±73.2180.4±96.2240.0±0.0解密胶囊中组 10 4.44 34.6±27.6*126.3±98.1**202.2±61.1解密胶囊高组 10 8.88 28.5±29.7*130.6±96.9**172.6±108.5大黄通便胶囊组 10 0.47#52.4±66.8183.3±91.9 240.0±0.0表7-2 解密胶囊对正常小鼠的润肠通便试验组别 动物数 剂量 软便率 溏便率 稀便率
(只)(g生药/kg) (％)(％) (％)空白对照组 10 - 50 0 0解密胶囊低组10 2.22 90 300解密胶囊中组10 4.44 100 6030解密胶囊高组10 8.88 100 6030大黄通便胶囊组 10 0.4# 90 300与空白对照组比*P＜0.05**P＜0.01#剂量单位为g/kg由表7可见，与空白对照组比，解密胶囊中、高剂量组小鼠出现软便、溏便时间明显缩短，软便率、溏便率及稀便率明显提高，其差异有统计学意义，显示解密胶囊有较明显的润肠通便作用。
8、解胶囊对正常家兔离体回肠影响试验取体重1.5～2.0kg家兔10只，雌雄兼用，禁食不禁水24小时后，用击头法处死，按文献制备离体十二指肠标本，每段肠管约2cm，悬挂于盛有30mL37℃台氏液的离体器官测定仪水浴槽中，向浴槽中慢慢注入氧气，张力负荷1g。稳定后记录正常离体十二指肠平滑肌的运动曲线，再记录于浴槽中加入乙酰胆碱(Ach)、氯化钡(Bacl2)、肾上腺素(Adr)后十二指肠平滑肌的运动曲线，然后于浴槽中依次加入不同剂量的解密胶囊药液，再记录离体十二指肠平滑肌的运动曲线，每次观察15分钟，测定其给药前后肠肌张力的变化，计算其张力变化百分率，t检验各组间差异的显著性。结果见表8。
表8 解密胶囊对家兔离体肠管运动的影响试验组别 剂量肌张力变化百分率(g/0.2ml) 正常肠管 Ach肠管 Bacl2肠管 Adr肠管(1×10-40.1ml) (20％0.1ml) (1×10-40.1ml)空白对照组 -6.4±13.09 -2.4±6.64 -6.4±10.72 3.9±6.62解密胶囊低组 0.0042 48.6±22.59 17.1±17.80*23.7±5.69**135.9±94.2**
解密胶囊中组 0.0084 97.0±29.60**30.8±19.96**38.8±18.29**289.2±122.01**解密胶囊高组 0.0168 251.3±76.22**56.2±23.62**634±10.54**600.0±159.85**大黄通便胶囊组 0.00168 129.8±58.87**19.4±16.70*40.0±14.92**119.0±82.02**与空白对照组比*P＜0.05**P＜0.01由表8可见，解密胶囊低、中、高三个剂量组可使家兔离体十二指肠的收缩幅度加大，肌张力增高，使Ach、Bacl2引起的家兔离体十二指肠的强直性收缩恢复正常节律，收缩幅度加大，肌张力增高，拮抗Adr引起的家兔离体十二指肠的抑制性收缩，与空白对照组比，其差异有统9计学意义，显示解密胶囊有改善家兔离体十二指肠舒缩活动的作用。
总之，解密胶囊4.44g生药/kg、8.88g生药/kg剂量可使燥结失水便秘模型小鼠首次排出黑粪的时间缩短，小鼠4小时内排出黑粪色点总数增多；解密胶囊4.44g生药/kg剂量可使DC便秘模型小鼠12小时内排出的干粪点数增多，不排便的动物数减少，8.88g生药/kg剂量可使DC便秘模型小鼠12小时内排出的干粪点数增多，稀粪点数增多，不排便的动物数减少；与模型对照组比，其差异均有统计学意义。解密胶囊4.44g生药/kg剂量可使正常小鼠4小时内排出黑粪色点总数增多，8.88g生药/kg剂量可使正常小鼠首次排出黑粪的时间缩短，小鼠4小时内排出黑粪色点总数增多，与空白对照组比，其差异亦有统计学意义，提示解密胶囊对燥结失水便秘模型小鼠、DC便秘模型小鼠及正常小鼠均有较显著的促进动物排泄的泻下作用。
解密胶囊4.44g生药/kg、8.88g生药/kg剂量可促进小鼠小肠墨汁10推进距离，使推进百分率增大；解密胶囊2.22g生药/kg、4.44g生药/kg、8.88g生药/kg剂量可促进大鼠大肠墨汁推进距离，提高推进百分率，与空白对照组比，其差异均有统计学意义，提示解密胶囊有促进正常动物小肠、大肠的推进运动，增强肠蠕动的功能。
解密胶囊4.44g生药/kg、8.88g生药/kg剂量能明显增加小鼠小肠水分含量，使小鼠肠管重量增大，肠道容积变大；解密胶囊4.44g生药/kg、8.88g生药/kg剂量可使小鼠出现软便、溏便时间明显缩短，软便率、溏便率及稀便率明显提高，与空白对照组比，其差异均有统计学意义。提示解密胶囊有较明显的减少肠道对水分吸收，使大便软化的润肠通便作用。
解密胶囊2.22g生药/kg、4.44g生药/kg、8.88g生药/kg剂量对离体十二指肠有兴奋作用，收缩幅度明显增加，肠道平滑肌的收缩力明显增强；对Ach、Bacl2引起的家兔离体十二指肠的强直性收缩有恢复其正常节律，加大收缩幅度和肌张力的作用；对Adr引起的家兔离体十二指肠的抑制性收缩有拮抗作用，与空白对照组比，其差异有统计学意义，提示解密胶囊有改善家兔离体十二指肠舒缩活动的作用。
以上结果表明，解密胶囊有较强的促进动物排便，增加肠蠕动和润肠通便作用，以及调节改善动物肠节律活动的作用，这些作用与该药清泻热结、导滞通便，治疗习惯性便秘的功效相一致。
权利要求
1.一种治疗便秘的药物，其特征在于该药物由下列中草药配制而成，重量份数栀子 700～800份；柴胡 400～500份；槟榔 400～500份；肉苁蓉 200～300份。
2.按权利要求1所述治疗便秘的药物，其特征在于所述药物为胶囊制剂，是栀子、柴胡和槟榔的醇提浸膏与肉苁蓉粉的混合物，以500克、1000粒计，干浸膏为245±5克，肉苁蓉粉250±1克，用微晶纤维素平衡重量。
3.一种权利要求2所述治疗便秘药物的制备方法，其特征在于过程如下将栀子、柴胡、槟榔药材分别加乙醇提取多次，每次0.5～2小时，滤过，合并滤液，静置过夜，50～70℃回收乙醇至相对密度1.20～1.25的流浸膏；取肉苁蓉药材，粉碎成细粉；将上述流浸膏、肉苁蓉粉与辅料混匀，干燥至干，粉碎，制粒，分装。
4.按权利要求3所述治疗便秘药物的制备方法，其特征在于过程如下所述乙醇提取过程为，用50％乙醇6倍量提取2次。
全文摘要
一种治疗便秘的药物，其特征在于该药物由下列中草药配制而成，重量份数栀子700～800份；柴胡400～500份；槟榔400～500份；肉苁蓉200～300份。所述药物为胶囊制剂，是栀子、柴胡和槟榔的醇提浸膏与肉苁蓉粉的混合物，以500克、1000粒计，干浸膏为245±5克，肉苁蓉粉250±1克，用微晶纤维素平衡重量。本发明解密胶囊有较强的促进动物排便，增加肠蠕动和润肠通便作用，以及调节改善动物肠节律活动的作用，这些作用与该药清泻热结、导滞通便，治疗习惯性便秘的功效相一致。
文档编号A61P1/00GK1424074SQ02144940
公开日2003年6月18日 申请日期2002年12月18日 优先权日2002年12月18日
发明者杜佳林, 梁茂新, 邹桂欣, 贾冬, 刘进, 尤献民, 李显华, 向绍华, 张宏, 姜鸿, 祝红利, 赵冬 申请人:辽宁省中医研究院