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<b>背景技术</b>：<br>哺乳动物细胞之间具有相似的分子机制，在整个细胞周期内调节细胞的增殖、分化和死亡。其中，蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶在正常细胞的信号转导机制中具有重要作用，它们的异常表达将导致许多疾病的产生，如肿瘤、动脉硬化、牛皮癣和炎症反应等，因而调控这些激酶的活性，恢复生理平衡可以作为一种新的治疗手段。酪氨酸激酶家族以跨膜受体(受体酪氨酸激酶，RTKs)或胞质形式(非受体酪氨酸激酶，CTKs)广泛地参与细胞信号转导。人体基因组中，蛋白激酶组包括30种酪氨酸激 酶家族，共含有90种不同的蛋白酪氨酸激酶，其中58种是受体酪氨酸激酶。已知的受体酪氨酸激酶涵盖20个家族，并且许多是致癌基因(Blume-Jensen P，Nature, 2001,411 :355)。许多疾病与这种突变导致的受体酪氨酸激酶持续激活以及PTKs错误表达或过度表达相关。在恶性肿瘤的分子表征过程中发现近一半已知的PTKs，例如c-Met、EGFR、ErbB2、Ret、Kit、Src、Abl、PDGFR、VEGF1/2/3、FGFR1/2/3 等，都存在突变或过度表达的情况。同时，临床研究显示酪氨酸激酶的过度表达或失调对肿瘤病人的以及病征的预测具有重要参考价值(Madhusudan S，et al，Clin Biochem，2004，37 :618)。由上所述，酪氨酸激酶对生理自体调节十分重要，基因突变/重排会使PTKs异常或过度表达，从而导致疾病的发生，因此可以使用这些酶的激动剂或拮抗剂进行治疗。非受体酪氨酸激酶(CTKs):以src基因产物为代表,此外还有Yes、Fyn、Lck、Fgr、Lyn> Fps/Fes及Abl等。除后两者外,其余非受体型蛋白酪氨酸激酶Src家族分子理约为60kDa的蛋白质，它们之间除了 N末端80个氨基酸组成不同外，其他部分都非常相似。非受体酪氨酸激酶(CTKs)的调节机制差异较大，它们通过与跨膜受体(如荷尔蒙、细胞因子和生长因子受体)发生物理性作用，进而参与胞外信号响应。在细胞周期的特定阶段，当这些受体与细胞外的配体或细胞黏着成分相结合时即被活化。蛋白激酶的突变、信号蛋白的困扰是造成肿瘤的病理原因，同样也会导致其它疾病的发生。在一些免疫缺陷症中，可以观察到非受体酪氨酸的突变性失活，例如JAK3的失活引起严重的联合免疫缺陷(LeonardWJ, Nat Rev TmmunoI,2001,I200 ；Leonard WJ, Int J Hematol,2001,73 :271)。 Bruton蛋白酪氨酸激酶(BTK or BPK、ATK)属于Src家族，是B细胞发育成熟所必须的一种酪氨酸激酶，而Btk基因突变会导致先天性无免疫球蛋白血症(Cheng G, et al, Proc Natl AcadSci USA,1994,91:8152 ；Maas A,et al,J Immunol,1999，162 :6526)。酪氨酸蛋白激酶在中枢神经系统中也具有重要的生理作用，其失常也会导致相应疾病的发生，例如在阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)患者体内神经元斑与神经调节蛋白-I (neuregulin-1)和 ErbB4 的免疫反应性相关(Ferguson SS, Trends Neurosci,2003,26 119 ；Chaudhury AR, et al, J Neuropathol Exp Neurol, 2003,62 :42)。膜岛素样生长因子(IGFs)及其调节蛋白是由心血管系统分泌而来，这些因子调节异常会导致冠状动脉粥样硬化和再狭窄的发生发展，而IGFs的作用是由特异性膜受体所介导，其中IGF受体I型具有酪氨酸激酶活性，出现于动脉粥样硬化损伤处的平滑肌细胞，炎性细胞及动脉内皮细胞(Bayes-genis A, et al, Circ Res, 2000,86 :125 ；Bayes-genis A, et al,Artherio Thromb and Vascu Biol,2001,21:335 ;Che WY, et al, Circ Res,2002,90 1222)。血管内皮生长因子及其受体在类风湿关节炎的多种细胞内表达，并且是类风湿性关节炎病理性血管新生过程中的关键因子(De Bandt M, et al, J Immunol, 2003,1712 4853)。Jak2是胞浆非受体酪氨酸激酶，而JAK2基因突变至少引起三种疾病(Spivak JL,<br> Blood, 2002,100 :4272 ；Thiele J, et al, Acta Haematol, 2004, 111 155)-真性红细<br> 胞增多症(PV)、特发性骨髓纤维化(MF)、原发性血小板增多症(ET)以及一些其它不典型骨髓增殖性疾病(MPD)。成纤维细胞生长因子受体跨区域突变会导致最常见遗传性侏儒 症——骨软骨发育不良(Shiang R，et al, Cell, 1994,78 :335)。此外，许多疾病与缺乏酪氨酸信号相关，例如非胰岛素依赖性糖尿病和外周神经疾病，而通过增强相应信号的传递可以有效地改善症状(Hunter T，Cell，2000，100 :111)。针对其它一些与血管发生相关的疾病，例如某些心血管疾病，刺激血管生成比抑制更为有效。有关酪氨酸激酶详细的讨论，参见Manning G，Science，2002，298 :1912。丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)是一大类特异性催化蛋白丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化的激酶家族，编号EC 2. 7. I. 37。与非受体酪氨酸激酶一样，丝氨酸-苏氨酸激酶在细胞内占据主导地位，尽管仅具有几种丝氨酸-苏氨酸型受体激酶。丝氨酸-苏氨酸激酶是最常见的细胞溶胶激酶，即激酶在细胞质部分而不是在细胞质的细胞器和细胞骨架内发挥它们的功能，进而影响细胞的内部生物化学，经常作为对酪氨酸激酶事件的下行反应。同时丝氨酸-苏氨酸激酶可参与发信号过程，后者引发DNA合成和随后引起细胞增殖的有丝分裂。此外丝氨酸-苏氨酸激酶已涉及多种类型的癌症，如乳腺癌(Cance et al，Int. J. Cancer，1993,55,571)等。综上，酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶均与宿主的病理状况包括癌症有关。与蛋白激酶有关的其它病理状况还包括牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、再狭窄、眼科疾病、类风湿关节炎和其它的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾病。随着分子生物学的研究深入，在分子水平上针对细胞信号转导，调节生长因子的功能和调控致癌基因是抑制细胞增殖和治疗肿瘤的有效途径。该途径可以减弱非正常信号通道的效应，阻止肿瘤的生长，同时也可促使肿瘤细胞死亡。迄今发现有一半原癌基因在蛋白编码上都具有酪氨酸结构，它们通过磷酸化和去磷酸化参与细胞信号转导，同时在肿瘤发生过程中，变异或过度表达的酪氨酸激酶可以将正常细胞转变为癌细胞，同时促进肿瘤细胞的生长和有丝分裂。由于酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶在细胞的致癌性转化过程中具有重要的作用，并与肿瘤的产生和发展有着直接或间接联系，因此将酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂应用于肿瘤的治疗尤为合适。萘啶衍生物具有广泛的生物活性，在医药领域具有重要的应用。近年来，许多萘啶类小分子化合物已被作为蛋白激酶抑制剂，广泛用于治疗多种与异常激酶活性相关的疾病,如肿瘤、牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、眼科疾病、类风湿关节炎和其它的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾病。其中，2，7-萘啶类化合物(W00192256、W00242264)、1，5_ 萘啶类化合物(W02006106046)、1，6-萘啶类化合物(W02007060028、W02010037249、W02010088177)、2，6-萘啶类化合物(W02008122614)、杂环稠合萘啶类化合物(TO2009148887、TO2009148916) ,2,7-萘啶酮类化合物(W02008109613、TO2009097287)、1,8-萘啶酮类化合物(W02010002779)等均用于酪氨酸激酶和/或丝氨酸_苏氨酸激酶抑制剂。但2，7-萘啶-I (2H)-酮类化合物用于治疗酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂还未见报道。2，7-萘啶-I (2H)-酮，分子式为C8H6N2O,分子量为146. I，具有以下化学结构。<br> <b>权利要求</b><br> 1.结构如式I所示的化合物、其药学上可接受的等价物或盐<br> 2.根据权利要求I所述的化合物，其具有下式(II)的结构<br> 3.根据权利要求I或2所述的化合物，其中X为CH，B为O。<br> 4.根据权利要求2所述的化合物，其中m为0或l;n为0或l;p为0或I。<br> 5.根据权利要求I或2所述的化合物,其中R1为氢或卤素。<br> 6.根据权利要求I或2所述的化合物，其中R2或R3均为氢。<br> 7.根据权利要求I或2所述的化合物，其中R4为氢、CV6烷基或卤素。<br> 8.根据权利要求I或2所述的化合物，其中R5选自氢、C^6烷基、卤代Cm烷基、-NR7R11取代的Cu烷基、含I个或多个N、0或S的杂原子的3-9元杂环基取代的CV6烷基。<br> 9.根据权利要求8所述的化合物，其中R5选自氢、甲基、卤代C^6烷 基、-CH2NMe2' -CH2NEt2 或<br> 10.根据权利要求I或2所述的化合物，其中A选自以下基团<br> 11.根据权利要求10所述的化合物，其中A选自以下基团<br> 12.根据权利要求10 所述的化合物，其中 R12、R13、R14、R15、R15，、R17、R17，、R18、R19、R20、R21、R22、R22’、R40或R41相同或不同，独立选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、C^6烷基、C2_6烷氧羰基、Cu烷氧基、CV6烷氧基取代的C^6烷氧基、吗啉基取代的C^6烷氧基、咪唑基、C1^6烷氧基取代的咪唑基、四氢吡啶基、C1^6烷氧羰基取代的四氢吡啶基。<br> 13.根据权利要求10 所述的化合物，其中 R12、R13、R14、R15、R15，、R17、R17，、R18、R19、R20、R21、R22、R22’、R4tl或R41相同或不同，独立选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、CV6烷<br> 14.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自<br> 15.一种结构如式IV所示的化合物、其药学上可接受的等价物或盐<br> 16.根据权利要求15所述的化合物，所述化合物选自<br> 17.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，以及作为活性成分的权利要求I或14中任一项所定义的化合物。<br> 18.权利要求I或14所述的化合物在制备治疗增殖性疾病或减轻其严重性药物方面的应用，其中所述增殖性疾病是结肠直肠癌、膀胱癌、头和颈癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、肾癌、肺癌、胰腺癌、胃肠癌、鼻咽癌、成胶质细胞瘤、鳞状细胞癌、星形细胞癌、卡波济氏肉瘤、黑素瘤、卵巢癌、神经胶质瘤、泌尿生殖道癌或骨髓增殖性疾患。<br> 19.根据权利要求I或14所述的化合物在制备治疗c-Met、KDR或c_kit介导的病症药物方面的应用。<br> <b>全文摘要</b><br> 本发明公开了一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用，其为结构如式I所示的化合物、其药学上可接受的等价物或盐。本发明的结构如式I所示的化合物对多种激酶活性具有很好的抑制作用，其对c-Met、KDR、c-kit等激酶的半数抑制浓度普遍在10-7mol.L-1以下。同时，本发明实施例中制备的具有式I结构的化合物对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。式I。<br> <b>文档编号</b>A61K31/444GK102977125SQ20111026262<br> <b>公开日</b>2013年3月20日 申请日期2011年9月6日 优先权日2011年9月6日<br> <b>发明者</b>黄伟, 丛欣, 明志会, 叶军, 赵兴俄, 王佳, 袁云霞 申请人:江苏先声药物研究有限公司<br></p></p><div class="like"><h3>产品知识</h3></div><div class="like" style="margin-left:30px;"><h3>行业新闻</h3></div><div class="artbtom"><ul><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a 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href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746270477.html">一种阴囊温差计量器的制造方法</a></div><span>一种阴囊温差计量器的制造方法【专利摘要】本实用新型公开了一种阴囊温差计量器，包括用于夹持大腿根部的大腿夹持构件和用于夹持阴囊的阴囊夹持构件，大腿夹持构件上设有大腿温度测量片，阴囊夹持构件上设有阴囊温度测量片；大腿夹持构件和阴囊夹持构件背向设</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746270600.html">一种养颜口服液的制作方法</a></div><span>专利名称：一种养颜口服液的制作方法技术领域：本发明涉 及医药领域，具体为一种养颜口服液。 背景技术：随着人们生活水平的提高，女性朋友因为工作、生活负担重，容易出现脸色蜡黄、 皮肤没有光泽、黑眼圈严重、皮肤粗糙、月经不调、神经衰弱等问题，尤其</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746274694.html">一种药物贴片的制作方法</a></div><span>一种药物贴片的制作方法【专利摘要】本实用新型公开一种药物贴片，包括药物层和支承层，其特征在于，所述的药物层采用压敏粘合剂，药物层压合在支承层上，支承层内设置有防透层。本实用新型所述的药物贴片在贴片的支承层中设置防透层，利用防透层阻止药物层的</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746280121.html">结合电子装置的健身车的制作方法</a></div><span>结合电子装置的健身车的制作方法【专利摘要】本实用新型公开了一种结合电子装置的健身车，包括健身车（1），所述健身车（1）上设有测量车轮转速的测速单元，所述健身车（1）车把上设有电容触摸屏（3）和心率监测单元，所述健身车（1）的一对车把的侧面分</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746281144.html">一种防治雏鸭病毒性肝炎病的药物的制作方法</a></div><span>专利名称：一种防治雏鸭病毒性肝炎病的药物的制作方法技术领域：:本发明属于医药与医学工程技术领域，特别是一种涉及防治雏鸭病毒性肝炎病的药物。背景技术：:自改革开放以来，随着人们生活水平的不断提高，对动物源性食品的需求呈多元化趋势，日常膳食结构</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746283588.html">真空采血管的制作方法</a></div><span>真空采血管的制作方法【专利摘要】本实用新型提供一种真空采血管，所述真空采血管包括管帽和真空管，所述所述管帽包括本体结构、外螺纹、堵塞部、通孔以及连接部件；外螺纹开设于本体结构与真空管的外壁接触处；通孔开设于本体结构中部；在本体结构下表面于通</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746284201.html">一次性手术铺单支架的制作方法</a></div><span>一次性手术铺单支架的制作方法【专利摘要】本实用新型公开了一次性手术铺单支架，包括铺单和手术床，所述铺单覆盖在手术床上的人体上，连接支架放置在手术床的边部上，连接支架上固定有进气管和出气管，进气管的进气下端通接供气阀的出气管部，供气阀的另一端</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746286834.html">一种超细微晶纤维素爽身粉及其制备方法</a></div><span>专利名称：一种超细微晶纤维素爽身粉及其制备方法技术领域：本发明涉及一种超细微晶纤维素爽身粉，具体地说，涉及一种超细微晶纤维素粒径为3. O微米以下的爽身粉。 背景技术：过去的爽身粉产品多用滑石粉配制。滑石粉属单斜晶系，多呈磷片、叶片状，微粒</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746287080.html">一种治疗鼻炎的中药的制作方法</a></div><span>专利名称：一种治疗鼻炎的中药的制作方法技术领域：本发明涉及一种中药配方，特别涉及一种治疗鼻炎的中药。背景技术：鼻炎是鼻腔粘膜炎症，有急性鼻炎和慢性鼻炎两种。急性鼻炎大多因受凉后身体抵抗力减弱，病毒和细菌相继侵入引起，也可为某些以呼吸道为主的</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746291327.html">修复还原蛋白酸护发液的制作方法</a></div><span>专利名称：修复还原蛋白酸护发液的制作方法技术领域：本发明涉及一种护发液，具体是一种修复还原蛋白酸护发液。 背景技术：目前的护发产品有很多，有针对各种发质类型来划分的护发产品，如正常发质用、 漂染发质用及灰白发质用的护发产品，也有调理发质的护</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746300324.html">海巴戟叶有效成分的提取方法</a></div><span>专利名称：海巴戟叶有效成分的提取方法技术领域：本发明一种药用植物有效成分的提取方法，具体涉及一种海巴戟叶有效成分的提取方法。背景技术：海巴戟(Morinda ci trifolia L.)又名海巴戟天、橘叶巴戟，俗称诺丽、水冬瓜，为茜草科巴</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746301474.html">一种隐形眼镜护理液的制作方法</a></div><span>专利名称：一种隐形眼镜护理液的制作方法技术领域：本发明涉及一种隐形眼镜护理液。背景技术：隐形眼镜护理液主要用于对生物材料的清洗、消毒、去除蛋白等，对于配戴隐形眼镜的人来说，无疑是必不可少的。镜片表面的沉积物和病原菌必须先用护理液去除，这样接</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746304161.html">治疗慢性肾炎的一种中药制剂的制作方法</a></div><span>专利名称：治疗慢性肾炎的一种中药制剂的制作方法技术领域：本发明涉及治疗慢性肾炎的一种中药制剂，是一种治疗慢性肾炎以中草药为原料的中药制剂。属于中药领域。背景技术： 慢性肾小球肾炎(简称慢性肾炎)是由多种原因、多种病理类型组成的原发于肾小球的</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746308359.html">一种治疗风湿痹痛的药物及其制备方法</a></div><span>专利名称：一种治疗风湿痹痛的药物及其制备方法技术领域：本发明涉及一种治疗风湿痹痛的药物及其制备方法，属于中药制剂及制备领域。背景技术：现有用于治疗风湿痹痛的中药制剂种类有很多，但其配方多是对先辈流传下来的配方进行调整和试验后获得，如本公司申</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746316094.html">一种手指采血固定器的制造方法</a></div><span>一种手指采血固定器的制造方法【专利摘要】本实用新型公开了一种手指采血固定器，其包括固定板、底座和指套，固定板上部固定有底座，指套固定于底座上部，底座上部设有加温台，加温台上部开口设有指套槽，指套固定于指套槽内，所述指套上设置有套管，所述套管</span></div></li></ul></div></div></div><div class="clear"></div></div></div></div><div class="footWrap"><div class="footer"><div class="fnav"></div><div class="zuixiamm"><div class="f_pic fl"><img src="http://www.ruyiyeyaji.com/news/view/template/css/img/wx.jpg" alt="油压机,油压机厂家" title="油压机油压机厂家" /></div><div class="f_wz fl"> 山东威锻机械设备有限公司<em></em>服务热线：15588247377<br /> Copyright 2010-2024 All rights reserved 版权所有 [品牌官网]<br /> 地址：滕州市经济开发区988号<em></em>备案号：<a href="http://beian.miit.gov.cn/" target="_blank" rel="nofollow">鲁ICP备19007456号-5</a><em></em><br /><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/">油压机</a>http://www.ruyiyeyaji.com/news/<em></em><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/">油压机厂家</a><br /></div></div></div></div><div class="tool"><ul class="toollist"><li><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/" ><img src="http://www.ruyiyeyaji.com/news/view/template/css/img/home.png"><p>网站首页</p></a></li><li><a href="tel:18263285959"><img src="http://www.ruyiyeyaji.com/news/view/template/css/img/tel.png"><p>一键拨号</p></a></li><li><a href="#"><img src="http://www.ruyiyeyaji.com/news/view/template/css/img/map.png"><p>产品中心</p></a></li><li><a href="#"><img src="http://www.ruyiyeyaji.com/news/view/template/css/img/guestbook.png"><p>联系我们</p></a></li></ul></div></body></html>