专利名称：一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物医药领域，特别涉及一类2，7_萘啶衍生物，本发明还涉及该类化合物的制备方法及其作为酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂中的应用。
背景技术：
哺乳动物细胞之间具有相似的分子机制，在整个细胞周期内调节细胞的增殖、分化和死亡。其中，蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶在正常细胞的信号转导机制中具有重要作用，它们的异常表达将导致许多疾病的产生，如肿瘤、动脉硬化、牛皮癣和炎症反应等，因而调控这些激酶的活性，恢复生理平衡可以作为一种新的治疗手段。酪氨酸激酶家族以跨膜受体(受体酪氨酸激酶，RTKs)或胞质形式(非受体酪氨酸激酶，CTKs)广泛地参与细胞信号转导。人体基因组中，蛋白激酶组包括30种酪氨酸激 酶家族，共含有90种不同的蛋白酪氨酸激酶，其中58种是受体酪氨酸激酶。已知的受体酪氨酸激酶涵盖20个家族，并且许多是致癌基因(Blume-Jensen P，Nature, 2001,411 :355)。许多疾病与这种突变导致的受体酪氨酸激酶持续激活以及PTKs错误表达或过度表达相关。在恶性肿瘤的分子表征过程中发现近一半已知的PTKs，例如c-Met、EGFR、ErbB2、Ret、Kit、Src、Abl、PDGFR、VEGF1/2/3、FGFR1/2/3 等，都存在突变或过度表达的情况。同时，临床研究显示酪氨酸激酶的过度表达或失调对肿瘤病人的以及病征的预测具有重要参考价值(Madhusudan S，et al，Clin Biochem，2004，37 :618)。由上所述，酪氨酸激酶对生理自体调节十分重要，基因突变/重排会使PTKs异常或过度表达，从而导致疾病的发生，因此可以使用这些酶的激动剂或拮抗剂进行治疗。非受体酪氨酸激酶(CTKs):以src基因产物为代表,此外还有Yes、Fyn、Lck、Fgr、Lyn> Fps/Fes及Abl等。除后两者外,其余非受体型蛋白酪氨酸激酶Src家族分子理约为60kDa的蛋白质，它们之间除了 N末端80个氨基酸组成不同外，其他部分都非常相似。非受体酪氨酸激酶(CTKs)的调节机制差异较大，它们通过与跨膜受体(如荷尔蒙、细胞因子和生长因子受体)发生物理性作用，进而参与胞外信号响应。在细胞周期的特定阶段，当这些受体与细胞外的配体或细胞黏着成分相结合时即被活化。蛋白激酶的突变、信号蛋白的困扰是造成肿瘤的病理原因，同样也会导致其它疾病的发生。在一些免疫缺陷症中，可以观察到非受体酪氨酸的突变性失活，例如JAK3的失活引起严重的联合免疫缺陷(LeonardWJ, Nat Rev TmmunoI,2001,I200 ；Leonard WJ, Int J Hematol,2001,73 :271)。 Bruton蛋白酪氨酸激酶(BTK or BPK、ATK)属于Src家族，是B细胞发育成熟所必须的一种酪氨酸激酶，而Btk基因突变会导致先天性无免疫球蛋白血症(Cheng G, et al, Proc Natl AcadSci USA,1994,91:8152 ；Maas A,et al,J Immunol,1999，162 :6526)。酪氨酸蛋白激酶在中枢神经系统中也具有重要的生理作用，其失常也会导致相应疾病的发生，例如在阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)患者体内神经元斑与神经调节蛋白-I (neuregulin-1)和 ErbB4 的免疫反应性相关(Ferguson SS, Trends Neurosci,2003,26 119 ；Chaudhury AR, et al, J Neuropathol Exp Neurol, 2003,62 :42)。膜岛素样生长因子(IGFs)及其调节蛋白是由心血管系统分泌而来，这些因子调节异常会导致冠状动脉粥样硬化和再狭窄的发生发展，而IGFs的作用是由特异性膜受体所介导，其中IGF受体I型具有酪氨酸激酶活性，出现于动脉粥样硬化损伤处的平滑肌细胞，炎性细胞及动脉内皮细胞(Bayes-genis A, et al, Circ Res, 2000,86 :125 ；Bayes-genis A, et al,Artherio Thromb and Vascu Biol,2001,21:335 ;Che WY, et al, Circ Res,2002,90 1222)。血管内皮生长因子及其受体在类风湿关节炎的多种细胞内表达，并且是类风湿性关节炎病理性血管新生过程中的关键因子(De Bandt M, et al, J Immunol, 2003,1712 4853)。Jak2是胞浆非受体酪氨酸激酶，而JAK2基因突变至少引起三种疾病(Spivak JL,
Blood, 2002,100 :4272 ；Thiele J, et al, Acta Haematol, 2004, 111 155)-真性红细
胞增多症(PV)、特发性骨髓纤维化(MF)、原发性血小板增多症(ET)以及一些其它不典型骨髓增殖性疾病(MPD)。成纤维细胞生长因子受体跨区域突变会导致最常见遗传性侏儒 症——骨软骨发育不良(Shiang R，et al, Cell, 1994,78 :335)。此外，许多疾病与缺乏酪氨酸信号相关，例如非胰岛素依赖性糖尿病和外周神经疾病，而通过增强相应信号的传递可以有效地改善症状(Hunter T，Cell，2000，100 :111)。针对其它一些与血管发生相关的疾病，例如某些心血管疾病，刺激血管生成比抑制更为有效。有关酪氨酸激酶详细的讨论，参见Manning G，Science，2002，298 :1912。丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)是一大类特异性催化蛋白丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化的激酶家族，编号EC 2. 7. I. 37。与非受体酪氨酸激酶一样，丝氨酸-苏氨酸激酶在细胞内占据主导地位，尽管仅具有几种丝氨酸-苏氨酸型受体激酶。丝氨酸-苏氨酸激酶是最常见的细胞溶胶激酶，即激酶在细胞质部分而不是在细胞质的细胞器和细胞骨架内发挥它们的功能，进而影响细胞的内部生物化学，经常作为对酪氨酸激酶事件的下行反应。同时丝氨酸-苏氨酸激酶可参与发信号过程，后者引发DNA合成和随后引起细胞增殖的有丝分裂。此外丝氨酸-苏氨酸激酶已涉及多种类型的癌症，如乳腺癌(Cance et al，Int. J. Cancer，1993,55,571)等。综上，酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶均与宿主的病理状况包括癌症有关。与蛋白激酶有关的其它病理状况还包括牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、再狭窄、眼科疾病、类风湿关节炎和其它的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾病。随着分子生物学的研究深入，在分子水平上针对细胞信号转导，调节生长因子的功能和调控致癌基因是抑制细胞增殖和治疗肿瘤的有效途径。该途径可以减弱非正常信号通道的效应，阻止肿瘤的生长，同时也可促使肿瘤细胞死亡。迄今发现有一半原癌基因在蛋白编码上都具有酪氨酸结构，它们通过磷酸化和去磷酸化参与细胞信号转导，同时在肿瘤发生过程中，变异或过度表达的酪氨酸激酶可以将正常细胞转变为癌细胞，同时促进肿瘤细胞的生长和有丝分裂。由于酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶在细胞的致癌性转化过程中具有重要的作用，并与肿瘤的产生和发展有着直接或间接联系，因此将酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂应用于肿瘤的治疗尤为合适。萘啶衍生物具有广泛的生物活性，在医药领域具有重要的应用。近年来，许多萘啶类小分子化合物已被作为蛋白激酶抑制剂，广泛用于治疗多种与异常激酶活性相关的疾病,如肿瘤、牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、眼科疾病、类风湿关节炎和其它的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾病。其中，2，7-萘啶类化合物(W00192256、W00242264)、1，5_ 萘啶类化合物(W02006106046)、1，6-萘啶类化合物(W02007060028、W02010037249、W02010088177)、2，6-萘啶类化合物(W02008122614)、杂环稠合萘啶类化合物(TO2009148887、TO2009148916) ,2,7-萘啶酮类化合物(W02008109613、TO2009097287)、1,8-萘啶酮类化合物(W02010002779)等均用于酪氨酸激酶和/或丝氨酸_苏氨酸激酶抑制剂。但2，7-萘啶-I (2H)-酮类化合物用于治疗酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂还未见报道。2，7-萘啶-I (2H)-酮，分子式为C8H6N2O,分子量为146. I，具有以下化学结构。
权利要求
1.结构如式I所示的化合物、其药学上可接受的等价物或盐
2.根据权利要求I所述的化合物，其具有下式(II)的结构
3.根据权利要求I或2所述的化合物，其中X为CH，B为O。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中m为0或l;n为0或l;p为0或I。
5.根据权利要求I或2所述的化合物,其中R1为氢或卤素。
6.根据权利要求I或2所述的化合物，其中R2或R3均为氢。
7.根据权利要求I或2所述的化合物，其中R4为氢、CV6烷基或卤素。
8.根据权利要求I或2所述的化合物，其中R5选自氢、C^6烷基、卤代Cm烷基、-NR7R11取代的Cu烷基、含I个或多个N、0或S的杂原子的3-9元杂环基取代的CV6烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R5选自氢、甲基、卤代C^6烷 基、-CH2NMe2' -CH2NEt2 或
10.根据权利要求I或2所述的化合物，其中A选自以下基团
11.根据权利要求10所述的化合物，其中A选自以下基团
12.根据权利要求10 所述的化合物，其中 R12、R13、R14、R15、R15，、R17、R17，、R18、R19、R20、R21、R22、R22’、R40或R41相同或不同，独立选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、C^6烷基、C2_6烷氧羰基、Cu烷氧基、CV6烷氧基取代的C^6烷氧基、吗啉基取代的C^6烷氧基、咪唑基、C1^6烷氧基取代的咪唑基、四氢吡啶基、C1^6烷氧羰基取代的四氢吡啶基。
13.根据权利要求10 所述的化合物，其中 R12、R13、R14、R15、R15，、R17、R17，、R18、R19、R20、R21、R22、R22’、R4tl或R41相同或不同，独立选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、CV6烷
14.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
15.一种结构如式IV所示的化合物、其药学上可接受的等价物或盐
16.根据权利要求15所述的化合物，所述化合物选自
17.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，以及作为活性成分的权利要求I或14中任一项所定义的化合物。
18.权利要求I或14所述的化合物在制备治疗增殖性疾病或减轻其严重性药物方面的应用，其中所述增殖性疾病是结肠直肠癌、膀胱癌、头和颈癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、肾癌、肺癌、胰腺癌、胃肠癌、鼻咽癌、成胶质细胞瘤、鳞状细胞癌、星形细胞癌、卡波济氏肉瘤、黑素瘤、卵巢癌、神经胶质瘤、泌尿生殖道癌或骨髓增殖性疾患。
19.根据权利要求I或14所述的化合物在制备治疗c-Met、KDR或c_kit介导的病症药物方面的应用。
全文摘要
本发明公开了一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用，其为结构如式I所示的化合物、其药学上可接受的等价物或盐。本发明的结构如式I所示的化合物对多种激酶活性具有很好的抑制作用，其对c-Met、KDR、c-kit等激酶的半数抑制浓度普遍在10-7mol.L-1以下。同时，本发明实施例中制备的具有式I结构的化合物对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。式I。
文档编号A61K31/444GK102977125SQ20111026262
公开日2013年3月20日 申请日期2011年9月6日 优先权日2011年9月6日
发明者黄伟, 丛欣, 明志会, 叶军, 赵兴俄, 王佳, 袁云霞 申请人:江苏先声药物研究有限公司