专利名称：包含积雪草酸衍生物并用于治疗痴呆或识别紊乱的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及积雪草酸衍生物的新医药用途以及包含该化合物的药物组合物。更具体而言，本发明涉及通式1所示的积雪草酸衍生物及其药物学上可接受的盐和酯在治疗痴呆或认识紊乱中的用途

其中，R1表示氢、可由乙酰基或苄基保护的羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、氰基、叠氮基、乙氧基甲氧基、辛氧基甲氧基、甲磺酰氧基、苯硫基或者(甲硫基)硫代羰氧基；R2表示氢或可由乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、甲氧基或者乙氧基；R1和R2可以形成一个羰基；R3表示氢或可被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、乙烯基、甲基或者乙基；R4表示氢、甲基、乙基、乙烯基、或者可被乙酰基或苯甲酰基保护的羟甲基；R2和R4可形成环氧基；R3和R4可以形成一个羰基；R5表示甲基、其中羟基可被乙酰基或苯甲酰基保护的羟甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、羧基、羧酸酯、羧酸酰胺或者醛基；R4和R5可以形成-OCR6R7OCH2-[其中，R6是氢、含有1至4个碳原子的低级烷基或苯基，R7表示氢、含有1至4个碳原子的低级烷基或苯基，并且R6和R7可以形成-(CH2)5-]；R8表示氢或甲基；R9表示-CH2COOR或-COOR[其中，R表示氢、含有1至4个碳原子的低级烷基、2-四氢吡喃基、CH(OR11)R10、CH(OR13)CH2R12(其中R10表示氢、甲基或乙基；R11表示含有1至4个碳原子的低级烷基、辛基、苄基、甲氧基甲基或者甲氧基乙基；R12表示氢、甲基或乙基；R13表示甲基或乙基；或者R12和R13形成-CH2CH2CH2-)、或者葡糖基或鼠李糖基]、其中羟基被乙酰剂或苯甲酰基保护的羟甲基、甲磺酰氧基甲基或者氰甲基；R14和R15独立地表示氢或者形成羰基；其条件是如果R1是羟基，R2是氢，R3是氢，R4是羟基，R5是羟甲基，而且R8是甲基时，则R不是氢或甲基，而且R10也不是氢；以及如果R1是羟基，R2是氢，R3或R4可与R5形成-OC(R6)(R7)OCH2-，而且R6是甲基时，则R不是甲基。
现有技术由积雪草(Centella asiatica)中提取出的化合物——积雪草酸、羟基积雪草酸和积雪草甙(积雪草酸的三糖)，是由Bontems在1941年首次分离的[J.E.Bontems,Bull.Sci.Pharmacol.,49,186-91(1941)]，并由Polonsky确定了它们的结构[J.Polonsky,Compt.Rend,,232,1878-80(1951)；J.Polonsky,Bull.Soc.Chim.,173-80(1953)]。
自早期以来，包括积雪草酸和积雪草甙在内的积雪草提取物被用于治疗创伤皮肤或慢性溃疡，同时也被用于治疗因顿挫性结核和麻风引起的皮肤变形[P.Boiteau,A.Buzas,E.Lederer & J.Polonsky,Bull.Soc.Chim.,31,46-51(1949)]。
近来，Hoechst(EP 0383 171A2)报道了上述化合物对痴呆和认识紊乱有一些作用。但是，从上述文献所描述的实验结果可以看出，治疗痴呆的医疗作用非常弱，使得仍需要研制出对治疗痴呆具有更强作用的药物。
发明公开本发明人己合成了上述化学式1所代表的各种积雪草酸衍生物，并向韩国工业产权局(Korean Industrial Property Office)提出了专利申请(第95-46131和96-58175号韩国专利申请)，而且还对积雪草酸衍生物进行了广泛的研究，发现式1的衍生物可用于治疗痴呆和认识紊乱，并由此完成本发明。
本发明的目的是通过用于治疗痴呆或认识紊乱的药物，该药物包含通式1的积雪草酸衍生物及其药物学上可接受的盐和酯作为治疗痴呆或认识紊乱的活性成分

其中，R1表示氢、可由乙酰基或苄基保护的羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、氰基、叠氮基、乙氧基甲氧基、辛氧基甲氧基、甲磺酰氧基、苯硫基或者(甲硫基)硫代羰氧基；R2表示氢或可由乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、甲氧基或者乙氧基；R1和R2可以形成一个羰基；R3表示氢或可被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、乙烯基、甲基或者乙基；R4表示氢、甲基、乙基、乙烯基、或者可被乙酰基或苯甲酰基保护的羟甲基；R2和R4可形成环氧基；R3和R4可以形成一个羰基；R5表示甲基、其中羟基可被乙酰基或苯甲酰基保护的羟甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、羧基、羧酸酯、羧酸酰胺或者醛基；R4和R5可以形成-OCR6R7OCH2-[其中，R6是氢、含有1至4个碳原子的低级烷基或苯基，R7表示氢、含有1至4个碳原子的低级烷基或苯基，并且R6和R7可以形成-(CH2)5-]；R8表示氢或甲基；R9表示-CH2COOR或-COOR[其中，R表示氢、含有1至4个碳原子的低级烷基、2-四氢吡喃基、CH(OR11)R10、CH(OR13)CH2R12(其中R10表示氢、甲基或乙基；R11表示含有1至4个碳原子的低级烷基、辛基、苄基、甲氧基甲基或者甲氧基乙基；R12表示氢、甲基或乙基；R13表示甲基或乙基；或者R12和R13形成-CH2CH2CH2-)、或者葡糖基或鼠李糖基]、其中羟基可被乙酰基或苯甲酰基保护的羟甲基、甲磺酰氧基甲基或者氰甲基；R14和R15独立地表示氢或者形成羰基；其条件是如果R1是羟基，R2是氢，R3是氢，R4是羟基，R5是羟甲基，而且R8是甲基时，则R不是氢或甲基，而且R10也不是氢；以及如果R1是羟基，R2是氢，R3或R4可与R5形成-OC(R6)(R7)OCH2-，而且R6是甲基时，则R不是甲基。
换言之，本发明涉及式1所示之积雪草酸衍生物及其药物学上可接受的盐和酯在治疗痴呆或认识紊乱中的用途。
根据本发明的治疗包括快速缓解症状或者作为预防措施。
本发明之通式1化合物的常规制备方法见第95-46131号韩国专利申请，但是，如果化合物中的通式为以下通式2，则希望根据方法1-8来制备。

其中，Ra表示氢、可由乙酰基或苄基保护的羟基、甲磺酰氧基、(甲硫基)硫代羰氧基、卤素、乙氧基甲氧基或者辛氧基甲氧基；Rb表示氢或羟基；Ra和Rb可以形成一个羰基；Rc表示氢或可被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基；Rb和Rc可形成环氧基；Rd表示可被乙酰基或苯甲酰基保护的羟甲基；Rc和Rd可以形成-OC(Rf)(Rg)OCH2-[其中，Rf是氢、含有1至4个碳原子的低级烷基或苯基，Rg表示氢、含有1至4个碳原子的低级烷基或苯基，并且Rf和Rg可以形成-(CH2)5-]；Re表示氢、含有1至4个碳原子的低级烷基、含有1至4个碳原子的烷氧基甲基、辛氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基或者2-四氢吡喃基。
本发明之上述化学式2的积雪草酸衍生物的制备方法将在下文加以描述。方法1将积雪草的滴定提取物(TECA)水解，得到积雪草酸和羟基积雪草酸的混合物，将该混合物在酸性催化剂下与2,2-二甲氧基丙烷反应。所得反应产物经柱色谱纯化，分离出其中3,23-二羟基被保护的3,23-O-异亚丙基积雪草酸(3)。用重氮甲烷处理该产物以合成3,23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(4)[参见合成路线1]。合成路线1

方法2将积雪草酸3-和23-位上的两个羟基用不同的酮或醛进行保护合成出通式(5)所示化合物。[条件是Rf=H并且Rg=H，该化合物的合成采用了二甲基亚砜和三甲基氯化硅]。通式(5)化合物在用氯甲基辛基醚处理后可合成出通式(6)所示化合物。[参见合成路线2]合成路线2

(其中，R6和R7如上述定义)方法3将所得化合物(4)的2-位羟基用氢化钠和咪唑处理，从而将其转化为烷氧基。加入二硫化碳并将混合物加热至回流，随后用碘甲烷处理得到黄原酸酯(7)。所得混合物用氢化三丁基锡和催化量的AIBN处理，得到2-脱氧-3,23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(8)，随后将该化合物脱保护，生成2-脱氧积雪草酸甲酯(9)。将所得化合物(9)水解成为2-脱氧积雪草酸(10)。由2-脱氧草酸(10)合成得到2-脱氧-3,23-O-异亚丙基积雪草酸(11)，随后将该化合物在方法2所述的条件下反应，合成得到通式(12)所示化合物。[参见合成路线3]。合成路线3

方法4按照方法2所述方式、从所得化合物(4)开始合成2-O-辛氧基甲基-3,23-异亚丙基积雪草酸甲酯(13)[参见合成路线4]。合成路线4

方法5将所得化合物(3)与烷基卤化物在方法2所述的条件下反应，得到通式(14)所示化合物，随后将该化合物的2-位乙酰化，得到通式(15)化合物。[参见合成路线5]。合成路线5

(其中，R5如上所述)方法6由上述化合物(3)起始、在方法2所述但反应时间延长的条件下制得2-O-乙氧基甲基-3,23-O-异亚丙基积雪草酸乙氧基甲酯(16)。按照相同的方式，利用氯甲基苄基醚使苄氧基甲基基团与28-位的COOH基团连接。所得化合物乙酰化后成为3,23-O-二乙酰基积雪草酸苄氧基甲酯(17)。[参见合成路线6]合成路线6

方法7将积雪草酸的2,3-羟基转化为2,3-环氧基，并将所得化合物与多种亲核性化合物反应以使环氧基开环，由此制得一系列本发明所述新化合物。也就是说，将化合物(4)与甲磺酰氯反应，得到2-O-甲磺酰基-3,23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(18)，随后将该化合物用PTSA处理，生成2-O-甲磺酰基积雪草酸甲酯(19)。进而在甲醇溶剂中用碳酸钾处理所得化合物，生成2,3-环氧积雪草酸甲酯(20)。将化合物(20)用碘化锂三水合物和乙酸处理，生成为环氧基开环的2-α-碘-2-脱氧积雪草酸甲酯(21)。[参见合成路线7]

方法8利用二甲基亚砜和三甲基氯化硅将积雪草酸3-和23-位的两个羟基进行亚甲基保护，以制得通式(5,Rf=Rg=H)所示化合物，随后将该化合物用重铬酸吡啶鎓(PDC)，得到通式(22)化合物。将所得化合物与氯甲基辛基醚反应，得到通式(23)化合物。[参见合成路线8]合成路线8

在鼠腹腔中注射本发明化合物时的LD50值为100-250mg/kg本发明化合物，而且本发明化合物表现出较高的安全性。
通式(1)化合物的成人剂量是0.05至50mg/天。该剂量通常根据患者的年龄和体重以及症状的状况决定。
利用常规方法可以将本发明所述用于治疗痴呆或认识紊乱的药物配制为口服或非胃肠道给药的合适制剂。对于口服给药，可成型为片剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂或混悬剂。对于非胃肠道给药，可使用透皮或皮下注射，或者注射至腹腔或肌肉中。
实施本发明的最佳方式现在，本发明以实施例、实验例和制备例作为参考加以说明。然而，本发明不局限在这些实施例中。实施例1积雪草甙和积雪草酸的大规模分离和提纯通过柱色谱(硅胶，230-400目；二氯甲烷/甲醇=10/1)直接分离出积雪草的定量提取物(5g)，得到积雪草酸(1.5g)、羟基积雪草酸(1.4g)以及积雪草甙和羟基积雪草甙的混合物。将所得混合物溶解在最少量的处于100℃水浴中的60％甲醇中，随后冷却至室温，得到纯净的积雪草甙，该产物为针状结晶(熔点230-240℃)。
另外，将提取物(62g)溶解在甲醇(700ml)中并加入5N氢氧化钠溶液(50ml)，所得混合物在回流条件下加热10小时。将反应混合物在减压条件下浓缩、中和、过滤并干燥，制得(2.43g)积雪草酸和羟基积雪草酸的混合物。实施例2制备3,23-O-异亚丙基积雪草酸(3)将积雪草酸和羟基积雪草酸的混合物(12g)和对甲苯磺酸(200g)溶解在无水DMF(100ml)中，以注射方式加入2,2-二甲氧基丙烷(5ml)。在室温下将所得混合物搅拌14小时，随后中和并在减压条件下浓缩除去溶剂。在提取、洗涤和干燥后，将残余物通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)纯化，得到8.04g的3,23-O-异亚丙基积雪草酸(3)。IR(净)3440,1698,1200cm-1质谱(EI):m/e 528(M+),513(M+-Me),482(M+-HCOOME),452,424,407,248,203,189,1331H NMR(CDCl3):δ0.75,1.04,1.06,1.09,1.45,1.46(各为s,3H),0.85(d,3H,J=6.4Hz),0.95(d,3H,J=6.4Hz),2.18(d,1H,J=11.2Hz),3.32(d,1H,J=9.6Hz),3.46,3.51(ABq,2H,J=10.8Hz),3.78(m,1H),5.24(brt,1H)实施例3:3,23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(4)的制备将3,23-O-异丙基积雪草酸(3)(5g)溶解在乙醚中，并在0℃下缓慢滴加重氮甲烷的乙醚溶液。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物在减压条件下浓缩除去乙醚，将该残余物通过柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)纯化，得到4.9g的3,23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(4)(95％)。IR(净)3466,1724,1201cm-1质谱(EI):m/e 542(M+),527(M+-Me),482(M+-HCOOME),483,467,451,407,262,203,189,1331H NMR(CDCl3):δ0.66,0.97,1.00,1.02,1.40,1.39(各为s,3H),0.79(d,3H,J=6.4Hz),0.87(d,3H,J=6.0Hz),2.15(d,1H),3.25(d,1H,J=9.6Hz),3.41,3.43(ABq,2H),3.53(s,3H),3.72(m,1H),5.18(brt,1H)实施例4:3,23-O-亚烷基积雪草酸(5)的制备(1)Rf=H,Rg=H在搅拌下将二甲基亚砜(2.5当量)和三甲基氯化硅(2.5当量)加至THF中。将所得积雪草酸(2)(2.53g,5.18mmol)加入其中，并在回流和氩气氛的条件下将混合物加热3天。减压条件下蒸除溶剂，所得残余物通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)纯化，制得2.01g浅黄色固体(收率79.45％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.75,1.05,1.08,1.12(各为s,3H),0.85(d,3H,J=6.18Hz),0.95(d,3H,J=5.76Hz),2.19(d,1H,J=10.9Hz),3.04,3.76(ABq,2H,J=10.11Hz),3.23(d,1H,J=10.23Hz),3.87(dt,1H,J=4.26Hz,10.02Hz),4.95(d,d 2H,J=5.9Hz),5.24(brt,1H)(2)Rf=H,Rg=CH3在减压条件下，将所得积雪草酸(255mg,0.52mmol)用对甲苯磺酸干燥。随后将该化合物溶解在无水THF中，并且滴加CH3CH(OEt)2(0.51ml)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中注入碳酸钠的饱和溶液，减压条件下蒸发除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释、洗涤并干燥，通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)纯化得到178mg本标题化合物(收率66.2％)。IR(净)2926,1695cm-1质谱(EI):m/e 514(M+)1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.14(t,1H),4.64(qt,1H,J=4.92Hz),
3.75(m,1H),3.63,2.97(ABq,2H,J=10.1Hz),3.17(d,1H,J=10.4Hz),0.98,0.95,0.65(各为s,3H),0.85(d,3H,J=5.49Hz),0.75(d,3H,J=6.39Hz)(3)Rf=H,Rg=C6H5除用C6H5CH(OMe)2代替CH3CH(OEt)2之外，采用与实施例4(2)相同的方法(收率32.1％)。IR(净)3437,1696cm-1质谱(EI):m/e 576(M+)5781H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.52-7.49(m,2H),7.37-7.35(m,3H),5.53(s,1H),5.24(t,1H),3.90,3.30(ABq,2H,J=1O.11Hz),3.47(d,1H,J=10.47Hz),2.18(d,1H,J=11.46Hz),1.19,1.09,4.07,0.77(各为s,3H),0.93(d,3H,J=6.09Hz),0.85(d,3H,J=6.33Hz)(4)Rf=CH3,Rg=C2H5除用C2H5COCH3代替CH3CH(OEt)2之外,采用与实施例4(2)相同的方法(收率58.96％)。IR(净)3436,1694cm-1质谱(EI):m/e 542(M+)1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.18(t,1H),3.68,3.47(ABq,2H,J=4.26Hz),3.48(d,1H,J=7.05Hz),2.12(d,1H,J=10.65Hz),0.97,0.89,0.69(各为s,3H)
(5)Rf=CH3,Rg=C3H7除用C3H7COCH3代替CH3CH(OEt)2之外，采用与实施例4(2)相同的方法(收率43.01％)。IR(净)3369,2928,1694cm-1质谱(EI):m/e 558(M++2)1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.18(t,1H),3.79-3.75(m,1H),3.18(d,1H,J=10.23Hz),3.67,2.98(ABq,2H,J=9.8Hz),2.12(d,1H,J=10.56Hz),1.05,1.01,0.98,0.69(各为s,3H),0.88(d,3H,J=5.55Hz),0.79(d,3H,J=6.39Hz)(6)Rf-Rg=-(CH2)5-除用环己酮代替CH3CH(OEt)2之外，采用与实施例4(2)相同的方法。质谱(EI):m/e1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.77,0.96,1.07(各为s,3H),0.85(d,3H,J=6.33Hz),2.18(d,1H,J=11.46Hz),3.24(d,1H,J=9.51Hz),3.41,3.59(ABq,2H,J=10.47Hz),3.76(dt,1H,J=8.54Hz),5.23(t,1H)实施例5制备3,23-O-亚烷基积雪草酸辛氧基甲酯(6)(1)Rf=H,Rg=H将实施例4(1)所得化合物5(258.4mg,0.52mmol)溶解在无水二氯甲烷中。将二异丙基乙基胺(0.18ml)加入其中，并在室温下搅拌10分钟。在0℃下，滴加氯甲基辛基醚(0.1ml)，并搅拌5分钟。在其中加入甲醇，将残余物通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)纯化得到138mg白色固体(收率41.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.76,1.05,1.09,1.13(各为s,3H),0.88(d,3H,J=5.6Hz),0.95(d,3H,J=6.36Hz),2.25(d,1H,J=10.8Hz),3.04,3.76(ABq,2H,J=10.0Hz),3.22(d,1H,J=10.8Hz),3.58(m,2H),4.94(d,d,2H,J=6.0Hz),5.21,5.24(ABq,2H,J=5.88Hz),5.26(t,1H)(2)Rf=H,Rg=CH3除用实施例4(2)制得的化合物5代替实施例4(1)中的化合物5之外，采用与实施例5(1)相同的方法。IR(净)3481,2927,1732cm-1质谱(EI):m/e 656(M+)1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.22(t,1H),5.20,5.17(ABq,2H,J=6.21Hz),4.69(qt,1H,J=4.95Hz),3.84-3.77(m,1H),3.69,3.03(ABq,2H,J=10.7Hz),3.55(m,2H),2.22(d,1H,J=11.16Hz),1.05,1.00,0.95,0.72(各为s,3H),0.84(d,3H,J=2.55Hz),0.82(d,3H,J=2.19Hz)(3)Rf=H,Rg=C6H5除用实施例4(3)制得的化合物5代替实施例4(1)中的化合物5之外，采用与实施例5(1)相同的方法(收率23.8％)。IR(净)3697,1730cm-1质谱(EI)m/e 719(M++1)
(4)Rf=CH3,Rg=C2H5除用实施例4(4)制得的化合物5代替实施例4(1)中的化合物5之外，采用与实施例5(1)相同的方法(收率58.96％)。IR(净)3469,1733cm-1质谱(EI):m/e 684(M+)1H NMR(300MHz,DCl3):δ5.16(t,1H),5.14,5.11(ABq,2H,J=6.29Hz),3.68(m,1H),3.48(m,2H),3.24(d,1H,J=9.57Hz),2.16(d,1H,J=11.5Hz),1.00,0.96,0.91,0.66(各为s,3H),0.84(d,1H,J=5.55Hz),0.76(d,1H,J=5.73Hz)(5)Rf=CH3,Rg=C3H7除用实施例4(5)制得的化合物5代替实施例4(1)中的化合物5之外，采用与实施例5(1)相同的方法(收率80.2％)。IR(净)3468,2927,1729cm-1质谱(EI):m/e 698(M+)1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.26-5.20(m,2H),5.10(t,1H),3.87-3.84(m,1H),3.60-3.56(m,2H),2.27(d,1H),1.08,1.07,1.03,0.76(各为s,3H),0.94(d,3H,J=5.84Hz),0.87(d,3H,J=5.4Hz)(6)Rr-Rg=-(CH2)5-除用实施例4(6)制得的化合物5代替实施例4(1)中的化合物5之外，采用与实施例5(1)相同的方法(收率34％)。质谱(EI):m/e 710(M+),667,596,567,522,5211H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.75,0.95,1.03(各为s,3H),0.87(d,3H,J=5.86Hz),1.09(d,3H,J=3.9Hz),2.10(d,1H,J=4.40Hz),3.35(d,1H,J=9.77Hz),3.48,3.52(ABq,2H,J=11.24Hz),3.58(m,2H),3.8(m,1H),5.21,5.24(dd,2H,J=5.86Hz),5.26(t,1H)实施例6:3,23-O-异亚丙基-2-O-[(甲硫基)硫羰基]积雪草酸甲酯(7)的制备将氢化钠(处于矿物油中的60％分散体，18.3mg,0.46mmol)、咪唑(2mg)和四氢呋喃(2ml)加至3,23-异亚丙基积雪草酸甲酯(4)(50mg,0.092mmol)中,并且将所得混合物搅拌30分钟。将二硫化碳(0.2ml，过量)加入其中并回流2小时。加入碘甲烷(0.1ml,过量)，并再次于回流条件下加热1小时。反应混合物用水处理并在减压条件下除去溶剂。在提取、洗涤和干燥后，将残余物通过柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)纯化，得到56mg白色固体(收率96％)。IR(净)1723,1233,1057cm-11H NMR(CDCl3):δ5.78(1H,m),5.24(1H,bt),3.80(1H,d,J=10Hz),3.60(3H,s),3.54,3.58(2H,dd,J=7.2Hz),2.51(3H,s),2.23(1H,d,J=11.2Hz),0.94(3H,d,J=5.2Hz),0.84(3H,d,J=6Hz),0.73,1.09,1.11,1.14,1.41,1.45(各为s,3H)实施例7:2-脱氧-3,23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(8)的制备将催化量的AIBN和苯(10ml)加入到上述黄原酸酯化合物(7)(202mg,0.32mmol)中。加入氢化三丁基锡(0.26ml,0.96mmol),并将生成物在回流条件下加热并搅拌1.5小时。将所得混合物在减压条件下浓缩并除去溶剂。所得残余物通过柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)精制，得到168mg白色固体(收率100％)。该产物用己烷重结晶生成针状结晶。IR(净)1724cm-1质谱(EI):527(M++1),512,407,262,203,1331H NMR(CDCl3):δ5.25(1H,bt),3.60(3H,s),3.52(1H,t),3.44,3.54(2H,dd,J=10Hz),2.23(1H,d,J=11.2Hz),0.94(3H,d,J=5.6Hz),0.86(3H,d,J=6.4Hz),0.73,0.97,1.07,1.09,1.42,1.45(各为s,3H)实施例8:2-脱氧积雪草酸甲酯(9)的制备将四氢呋喃(10ml)和1N盐酸溶液(1ml)加入到所得化合物(8)(460mg,0.87mmol)中，并在室温下搅拌5小时。减压下蒸馏除去全部溶剂。所得残余物通过柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=3∶2)精制得到402mg白色固体(收率95％)。所得粗产物用乙酸乙酯重结晶得到针状结晶。IR(净)3400,1724cm-1MS(EI):486(M+),426,262,203,133实施例9:2-脱氧积雪草酸(10)的制备将LiI-3H2O(450mg,2.39mmol)和2,4,6-可力丁(colidine)(5ml)加至2-脱氧积雪草酸甲酯(9)(38mg,0.78mmol)中，并在回流条件下加热10小时。用铝箔将反应烧瓶覆盖起来以阻断回流过程中的光线。在减压条件下浓缩所得溶液除去可力丁。所得残余物通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)纯化，得到浅黄色固体(收率99％)。所得产物用甲醇重结晶得到280mg针状结晶(收率76％)。IR(KBr):3436,1693cm-1质谱(EI):472(M+),426,248,203,1331H NMR(CDCl3+吡啶-d5):δ5.21(1H,bt,J=2.8Hz,3.6Hz),3.60(1H,t,J=7.2Hz,8.2Hz),3.36,3.70(2H,dd,J=10.0hz),2.21(1H,d,J=11.2Hz)实施例10:2-脱氧-3,23-O-异亚丙基积雪草酸(11)的制备除用化合物10代替积雪草酸和羟基积雪草酸的混合物之外，采用与实施例2相同的方法(收率59.9％)。IR(净)2928,1697cm-11H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.25(d,1H),3.52(t,1H),2.17(d,1H),1.44,1.40,1.10,1.04,0.98,0.78(各为s,3H),0.95(d,3H,J=6.4Hz),0.87(d,3H,J=6.4Hz)实施例11:2-脱氧-3,23-O-异亚丙基积雪草酸辛氧基甲酯(12,Re=辛氧基甲基)的制备除用化合物11代替实施例5(1)中的化合物5之外，采用与实施例5(1)相同的方法(收率53.9％)。IR(净)2929,1733cm-1质谱(EI):m/e 654(M+)1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.17(t,1H),5.14,5.12(ABq,2H,J=6.02Hz),3.49-3.48(m,2H),3.46,3.34(Abq,2H,J=6.17Hz),2.15(d,1H),1.35,1.32,1.01,0.96,0.67(各为s,3H),0.87(d,3H,J=7.04Hz)实施例12:2-脱氧-3,23-O-异亚丙基积雪草酸乙氧基甲酯(12,Re=乙氧基甲基)的制备除用化合物11代替实施例5(1)中的化合物5以及用氯甲基乙基醚代替氯甲基辛基醚之外，采用与实施例5(1)相同的方法(收率46％)。IR(净)2929,1733cm-1质谱(EI):m/e 570(M+)1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.16(t,1H),5.16(s,2H),3.60,3.58(ABq,2H,J=1.36Hz),3.45-3.35(m,3H),2.15(d,1H),1.45,1.38,1.34,0.98,0.70(各为s,3H),0.88(d,3H,J=6.32Hz),0.79(d,3H,J=2.24Hz)实施例13:2-脱氧-3,23-O-异亚丙基积雪草酸四氢吡喃基酯(12,Re=2-四氢吡喃基)化合物11(133mg,0.26mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(催化量)溶解在无水二氯甲烷中。将二氢吡喃(0.07ml)滴加其中，并在室温下搅拌40小时。将生成物中和并在减压条件下除去溶剂。在提取、洗涤和干燥后，所得残余物通过柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=8∶1)纯化，得到73mg化合物(12,Re=2-四氢吡喃基)(收率47.2％)。IR(净)2945,1733cm-11H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.96(t,1/2H),5.92(t,1/2H),5.28(t,1/2H),5.26(t,1/2H),3.88(t,1H),3.67(t,1H),3.52(t,2H),3.46(t,2H),1.45,1.42,1.11,1.05,0.96(各为s,3H),0.87(d,3H,J=6.4Hz)实施例14:2-O-辛氧基甲基-3,23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(13)的制备除用化合物4代替实施例5(1)中的化合物5之外，采用与实施例5(1)相同的方法。IR(净)2927,1728cm-1质谱(EI):m/e 684(M+)1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.18(t,1H),4.73,4.62(ABq,2H,J=6.72Hz),3.70-3.65(m,1H),3.53(s,3H),3.35(d,1H,J=9.76Hz),1.36,1.33,1.02,1.01,0.96,0.66(各为s,3H),0.87(d,3H,J=6.18Hz),0.79(d,3H,J=6.46Hz)实施例15:3,23-O-异亚丙基积雪草酸甲氧基甲酯(14,Re=甲氧基甲基)的制备除用化合物3代替实施例5(1)中的化合物5以及用氯甲基乙基醚代替氯甲基辛基醚之外，采用与实施例5(1)相同的方法(收率19％)。熔点104-112℃1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.77,1.04,1.08,1.11,1.45,1.46(各为s,3H),0.87(d,3H,J=6.3Hz),0.96(d,3H,J=5.7Hz),2.27(d,1H,J=11.1Hz),3.32(d,1H,J=9.6Hz),3.45(s,3H),3.47(d,1H,9.6Hz),3.55(d,1H,9Hz),3.79(m,1H),5.17(d,1H,6Hz),5.20(d,2H,J=6Hz),5.28(t,1H,J=3.5Hz)IR(KBr)cm-13500,2950,1740,1450,1380,1065,925,860[α]o23=+10.4°(c=0.2,CHCl3)实施例16:3,23-O-异亚丙基积雪草酸乙氧基甲酯(14,Re=乙氧基甲基)的制备除用化合物3代替实施例5(1)中的化合物5以及用氯甲基乙基醚代替氯甲基辛基醚之外，采用与实施例5(1)相同的方法(收率46％)。IR(净)3468,1734cm-1质谱(EI):m/e 586(M+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.27(t,1H),5.23(s,2H),3.74-3.82(m,1H),3.66(q,2H,J=7.6Hz),3.53,3.44(ABq,2H),3.32(d,1H,J=9.6Hz),2.25(d,1H),1.46,1.44,1.10(ABq,2H),1.07,1.03,0.76(各为s,3H),1.22(t,3H,J=6.8Hz),0.95(d,3H,J=5.6Hz),0.86(d,3H,J=6.4Hz)实施例17:3,23-O-异亚丙基积雪草酸甲氧基乙氧基甲酯(14,Re=甲氧基乙氧基甲基)的制备除用化合物3代替实施例5(1)中的化合物5以及用甲氧基乙氧基甲基氯代替氯甲基辛基醚之外，采用与实施例5(1)相同的方法(收率25％)。熔点76-79℃1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.77,1.04,1.08,1.11,1.45,1.46(各为s,3H),0.86(d,3H,J=3Hz),0.96(d,3H,J=5.7Hz),2.2-0.9(m,21H),2.26(d,1H,J=10.2Hz),3.32(d,1H,J=9.6Hz),3.39(s,3H),3.47(d,J=9.0Hz),3.52(d,1H,J=9.0Hz),3.55(t,2H,J=5.1Hz),3.77(m,1H),3.77(t,2H,J=5.1Hz),5.26(t,1H,J=3.6Hz),5.28(s,3H)IR(KBr)cm-13500,2950,1725,1450,1380,1070,940,860[α]o24=+38.7°(c=0.1,CHCl3)实施例18:2-O-乙酰基-3,23-O-异亚丙基积雪草酸甲氧基甲酯(15,Re=甲氧基甲基)的制备将所得化合物(14)(R5=甲氧基甲基，139mg,0.24mmol)溶解在吡啶中并搅拌。向其中加入乙酸酐(0.04ml,0.38mmol)且搅拌2天。将生成物减压浓缩、洗涤、干燥并通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)纯化，得到75mg白色固体(收率52％)。熔点110-115℃1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.77,1.09,1.11,1.12,1.41,1.43,2.01(各为s,3H),0.86(d,3H,J=6.3Hz),0.95(d,3H,J=6Hz),2.27(d,1H,J=10.8Hz),3.45(s,3H),3.50(d,1H,J=9.6Hz),3.52(d,1H,J=9.6Hz),3.56(d,3H,J=9Hz),5.0(m,1H),5.17(d,1H,J=6Hz),5.20(d,1H,J=6Hz),5.27(t,1H,J=3.5Hz)IR(KBr)cm-12950,2740,1450,1240,1080,1025,950,800[α]o24=+43.6°(c=0.1,CHCl3)实施例19:2-O-乙酰基-3,23-O-异亚丙基积雪草酸乙氧基甲酯(15,Re=乙氧基甲基)的制备除用化合物14(R5=乙氧基甲基)代替实施例18中所用的化合物14(R5=甲氧基甲基)外，采用与实施例18相同的方法(收率91％)熔点136-137℃1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.85(d,3H,J=6.1Hz),0.95(d,3H,J=5.7Hz),1.01,1.06,1.08,1.41,1.43,2.01(各为s,3H),0.9-2.2(m,20H),1.21(t,7.3Hz),2.26(d,1H,11.1Hz),3.48(d,1H,J=9Hz),3.53(d,1H,J=9Hz),3.54(d,1H,J=10.7Hz),3.66(q,2H,J=7.3Hz),5.00(dt,1H,4.3,10.7Hz),5.23(s,2H),5.26(t,1H,J=4.2Hz)[α]o24=-0.66°(c=0.34,CCl4)实施例20:2-O-乙氧基甲基-3,23-O-异亚丙基积雪草酸乙氧基甲酯(16)的制备除用化合物3代替实施例5(1)中所得化合物5并用氯甲基乙基醚代替氯甲基辛基醚外，采用与实施例5(1)相同的方法(收率19％)熔点68-70℃1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.86(d,3H,J=6.3Hz),0.95(d,3H,J=5.7Hz),0.80,1.05,1.10,1.41,1.51(各为s,3H),0.9-2.2(m,20H),1.22(t,3H,J=7.2Hz),2.26(d,1H,J=11.1Hz),3.35(d,1H,J=9Hz),3.39(d,1H,J=9Hz),3.46(d,1H,J=9.6Hz),3.60(q,2H,J=7.2Hz),3.76(q,2H,J=7.2Hz),3.80(dt,1H,4.2,9.6Hz),4.67(s,2H),5.24(s,2H),5.27(t,1H,J=3.6Hz)IR(KBr)cm-12950,1715,1450,1380,1020,925,860[α]o24=+33.1°(c=0.1,CHCl3)实施例21:3,23-O-2乙酰基积雪草酸苄氧基甲酯(17)的制备除用化合物3代替实施例5(1)中所得化合物5并用氯甲基苄基醚代替氯甲基辛基醚外，采用与实施例5(1)相同的方法并随后通过乙酰化反应进行合成(收率45％)1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.75,0.85,0.99,1.10,2.04,2.09(各为s,3H),0.89(d,3H,J=6.3Hz),0.9-2.2(m,21H),2.27(d,1H,J=12.9Hz),3.57(d,J=11.7Hz),3.83(d,J=11.7Hz),3.90(dt,1H,3.9,10.2Hz),4.68(s,2H),5.04(d,1H,J=10.2Hz),5.28(t,1H,J=3.6Hz),5.32(s,3H),
7.34(s,5H)IR(净)cm-12950,2740,1450,1380,1065,925,860,800[α]o25=+25.25°(c=0.1,CHCl3)实施例22:2-O-甲磺酰基-3,23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(18)的制备将3,23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(4)(354.7mg,0.65mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中。向其中加入三乙胺(82.4mg,0.72mmol)和甲磺酰氯(99.2mg,0.98mmol)，并在0℃和氮气氛的条件下搅拌3小时。反应完毕后，除去溶剂。在提取、洗涤和干燥后，将残余物通过柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化，得到380mg纯净的化合物(18)，该化合物为白色固体(收率93％)。1HNMR(CDCl3):δ5.24(1H,m),4.69-4.62(1H,m),3.60(3H,s),3.57(1H,d,J=10.5Hz),3.53(1H,d,J=10.5Hz),3.49(1H,d,J=10.5Hz),3.01(3H,s),2.26-2.20(1H,m),2.23(1H,bs),1.44(3H,s),1.40(3H,s),1.11(3H,s),1.09(3H,s),1.07(3H,s),0.94(3H,d,J=6.0Hz),0.85(3H,d,J=7.0Hz),0.72(3H,s)实施例23:2-O-甲磺酰基积雪草酸甲酯(19)的制备将所得化合物(18)(1.2g,1.92mmol)溶解在甲醇(30ml)中。加入对甲苯磺酸(480mg,2.52mmol)，并在氮气氛的条件下回流10分钟。将反应物中和、提取、洗涤、干燥并用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化，得到1.06g的纯净化合物(19)，该化合物为无色油状物(收率94％)。1H NMR(CDCl3):δ5.24(1H,m),4.77-4.74(1H,m),3.69(1H,d,J=10.5Hz),3.61(3H,s),3.44(1H,d,J=10.5Hz),3.70(3H,bs),3.10(3H,s),1.08(3H,s),1.07(3H,s),0.95(3H,s),0.94(3H,d,J=5.1Hz),0.85(3H,d,J=6.5Hz),0.74(3H,s)实施例24:2,3-环氧积雪草酸甲酯(20)的制备将所得化合物(19)(2.78g,4.77mmol)溶解在甲醇(60ml)中。向其中加入碳酸钾(1.32g,9.53mmol)，并在室温和氮气氛下搅拌3天。反应完毕后，除去溶剂。在提取、洗涤和干燥后，将残余物用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化，得到2.05g的纯净化合物(20)，该化合物为白色固体(收率89％)。熔点230-234℃IR(KBr):3400,2920,1730,1430,1450,1200,1040cm-11H NMR(CDCl3):δ5.27(1H,m),3.60(3H,s),3.56(1H,m),3.31(1H,m),3.27(1H,m),3.11(1H,d,J=4.0Hz),1.12(3H,s),1.6(3H,s),0.96(3H,s),0.94(3H,d,J=5.1Hz),0.86(3H,d,J=6.4Hz),0.74(3H,s)实施例25:2β-碘-2-脱氧积雪草酸甲酯(21)的制备将化合物20(24.5mg,0.05mmol)、LiI·3H2O(98mg,10.3当量)溶解在THF(5ml)中。在搅拌的同时加入AcOH(0.5ml)并使生成物在氮气氛的条件下反应1天。该生成物用水稀释、用乙酸乙酯提取、用盐水和10％Na2S2O3洗涤、干燥并通过柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)纯化，得到16.5mg无色固体(收率53.3％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.74,0.85,1.02,1.08(各为s,3H),0.86(d,3H,J=6.3Hz),0.94(d,3H,J=5.13Hz),2.24(d,1H,J=11.2Hz),3.42,3.72(ABq,2H,J=12.7Hz),3.60(s,3H),4.57(dt,1H),5.25(t,1H)质谱(EI)m/e 612(M+),552,467,407,349实施例26:3,23-O-亚甲基-2-羰基积雪草酸(22)的制备将化合物5(Rf=Rg=H,1.1g,2.2mmol)和重铬酸吡啶鎓(0.83g,2.2mmol)溶解在无水二氯甲烷中。向其中加入乙酸酐(0.62ml)，并在回流条件下加热2小时。将生成物用乙酸乙酯稀释、过滤并通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)纯化，得到化合物23(0.32g，收率29.2％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.75,1.02,1.07,1.13(各为s,3H),0.95(d,3H,J=5.9Hz),0.87(d,3H,J=6.3Hz),2.11-2.21(m,2H),2.39(d,1H,J=12.7Hz),3.42,3.84(ABq,2H,J=10.4Hz),4.10(s,1H),4.69,5.20(ABq,2H,J=10.4Hz),5.23(t,1H)实施例27:3,23-O-亚甲基-2-羰基积雪草酸辛氧基甲酯(23)的制备除用化合物22代替实施例5(1)所用化合物5之外，采用与实施例5(1)相同的方法(收率44％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.78,1.02,1.10,1.14(各为s,3H),0.87(d,3H,J=7.3Hz),0.95(d,3H,J=5.9Hz),2.13,2.40(ABq,2H,J=12.7Hz),2.27(d,1H,J=11.5Hz),3.42,3.84(ABq,2H,J=10.1Hz),3.58(dt,2H,J=5.6Hz),4.10(s,1H),4.69,5.24(ABq,2H,J=6.1Hz),5.20-5.25(m,2H),5.25(t,1H)制备例1片剂活性成分 2.5mg乳糖BP 151.0mg淀粉BP 30.0mg预明胶化的玉米淀粉BP:15.0mg筛选活性成分，然后与乳糖、淀粉和预明胶化的玉米淀粉混合。添加合适量的纯水，并使混合物成粒。干燥后，使颗粒与硬脂酸镁混合，然后压制成片。制备例2胶囊活性成分 2.5mg淀粉1500 96.5mg硬脂酸镁BP: 1.0mg筛选活性成分，然后与载体混合。将混合物填入明胶胶囊中。制备例3注射液活性成分800μg/ml稀盐酸BP至pH3.5氯化钠注射液BP 最大1ml将活性成分溶解在适当量的氯化钠注射液BP中，然后通过添加稀盐酸BP将所得溶液的pH调节为3.5。用氯化钠注射液BP调整溶液的体积，并彻底混合溶液。将溶液注入5ml型安瓿中，该安瓿由透明玻璃制成，然后通过熔融玻璃将安瓿的上部封口。安瓿在120℃下高压灭菌15分钟左右，由此得到注射液。实验例1积雪草酸衍生物对由莨菪胺诱导的痴呆的治疗作用在实验前30分钟，对体重为25-30g的雄性ICR小鼠皮下注射1mg/kg的莨菪胺，由此诱发痴呆。
在腹腔中注射本发明的化合物，1小时后，在皮下注射莨菪胺(1mg/kg)。30分钟后，测定被动回避，以检查本发明化合物对莨菪胺诱导的痴呆的抗痴呆作用。作为对照组，观察不给药莨菪胺的动物和给药莨菪胺的动物。给药积雪草酸和Velnacrine的动物作为对比例，这两种物质已被用作抗痴呆剂。
如下进行被动回避实验将回避穿梭箱(40×20×20cm)分为亮室和暗室，该穿梭箱在底部具有3mm厚、间隔为0.5cm的网格。将小鼠放置在亮室中，而且当它进入暗室时，用电极向其施加0.3mA的刺激，由此进行训练。24小时后，进行相同的实验，测定小鼠在亮室中的停留时间，作为记忆训练的指标。180秒或更长的停留时间评估为“被动的”。
为表现出抗痴呆作用，将未诱导痴呆的正常小鼠在亮室的停留时间(180秒)作为100％，而已具有莨菪胺诱导之痴呆的小鼠在亮室中的停留时间(34.5秒)设为0％。
实验结果见下表1。
表1积雪草酸衍生物对莨菪胺诱导的痴呆的抗痴呆作用


在给药2-羰基积雪草酸(1mg/kg)的组(75.4％)中发现了比Velnacrine(40％)更优异的抗痴呆作用。给药3β,23-二羟基乌萨-12-烯-28-酸(urs-12-en-28-oate)辛氧基甲酯(1mg/kg)或3,23-O-异亚丙基-2-羰基积雪草酸(0.1mg/kg)的组也表现出明显的抗痴呆作用。
从以上实验例可以看出，根据本发明的积雪草酸在治疗痴呆和认识紊乱中具有优异的作用。
权利要求
1.一种用于治疗痴呆或认识紊乱的药物，该药物包含通式1的积雪草酸衍生物及其药物学上可接受的盐和酯作为活性成分
其中，R1表示氢、可由乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、氰基、叠氮基、乙氧基甲氧基、辛氧基甲氧基、甲磺酰氧基、苯硫基或者(甲硫基)硫代羰氧基；R2表示氢或可由乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、甲氧基或者乙氧基；R1和R2可以形成一个羰基；R3表示氢或可被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、乙烯基、甲基或者乙基；R4表示氢、甲基、乙基、乙烯基、或者可被乙酰基或苯甲酰基保护的羟甲基；R2和R4可形成环氧基；R3和R4可以形成一个羰基；R5表示甲基、其中羟基可被乙酰基或苯甲酰基保护的羟甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、羧基、羧酸酯、羧酸酰胺或者醛基；R4和R5可以形成-OCR6R7OCH2-[其中，R6是氢、含有1至4个碳原子的低级烷基或苯基，R7表示氢、含有1至4个碳原子的低级烷基或苯基，并且R6和R7可以形成-(CH2)5-]；R8表示氢或甲基；R9表示-CH2COOR或-COOR[其中，R表示氢、含有1至4个碳原子的低级烷基、2-四氢吡喃基、CH(OR11)R10、CH(OR13)CH2R12(其中R10表示氢、甲基或乙基；R11表示含有1至4个碳原子的低级烷基、辛基、苄基、甲氧基甲基或者甲氧基乙基；R12表示氢、甲基或乙基；R13表示甲基或乙基；或者R12和R13形成-CH2CH2CH2-)、或者其中羟基可被乙酰基或苯甲酰基保护的葡糖基或鼠李糖基]、其中羟基可被乙酰基或苯甲酰基保护的羟甲基、甲磺酰氧基甲基或者氰甲基；R14和R15独立地表示氢或者形成羰基；其条件是如果R1是羟基，R2是氢，R3是氢，R4是羟基，R5是羟甲基，而且R8是甲基时，则R不是氢或甲基，而且R10也不是氢；以及如果R1是羟基，R2是氢，R3或R4可与R5形成-OC(R6)(R7)OCH2-，而且R6是甲基时，则R不是甲基。
2.如权利要求1所述的用于治疗痴呆或认识紊乱的药物，其中，所述活性成分是2-羟基积雪草酸。
3.如权利要求1所述的用于治疗痴呆或认识紊乱的药物，其中，所述活性成分是3β,23-二羟基乌萨-12-烯-28-酸辛氧基甲基酯。
4.如权利要求1所述的用于治疗痴呆或认识紊乱的药物，其中，所述活性成分是3,23-O-异亚丙基-2-羟基积雪草酸甲酯。
全文摘要
本发明涉及积雪草酸衍生物的新医药用途以及包含该化合物的药物组合物。更具体而言，本发明涉及通式(1)所示的积雪草酸衍生物及其药物学上可接受的盐和酯在治疗痴呆或认识紊乱中的用途。
文档编号A61P25/28GK1238692SQ97180126
公开日1999年12月15日 申请日期1997年11月27日 优先权日1996年11月27日
发明者朱尚涉, 朴亨根, 金熙斗, 郑英薰, 金荣中, 金索拉, 徐城基, 南泰圭, 韩德熙, 刘知炯, 林斗然, 金廷勋, 金姬万, 朴在浩, 沈必钟, 丁珠银, 犯姬英 申请人:东国制药株式会社