专利名称：人参二醇皂苷组分制备及在防治帕金森氏病中的药物用途的制作方法
技术领域：
本发明属医药领域，涉及人参二醇皂苷活性组分(后面简称人参二醇皂苷组分，Panaxadiol Saponins Fraction, PDSF)的制备和一种人参二醇阜苷组分(PDSF)在制备防治帕金森氏综合症药物中的应用。更具体地说，综合 利用人参、西洋参药材及其茎叶和它们的提取物或总皂苷制备人参二醇皂苷组分的方法；和人参二醇皂苷组分单独或与其它物质包括已知治疗帕金森氏综合症药物特别是左旋多巴类药物一起制成的药物制剂在治疗和预防帕金森病以及对左旋多巴类药物的增效和减毒作用的应用。
背景技术：
帕金森病是一种以运动功能障碍为特征的复杂疾病，需要综合系统治疗和科学防治。帕金森病(Parkinson disease, PD,也可称为帕金森氏综合症)是一种黑质一纹状体多巴胺能神经元病变所致的慢性进行性中老年神经系统变性疾病。目前在神经系统疾病中，帕金森病为仅次于脑卒中、老年性痴呆，严重威胁老年人健康的第三大杀手。其临床症状突出表现为震颤、肌强直、运动迟缓和姿势障碍。此外，卫生部北京医院进行的一项调查显示，几乎所有患者均有非运动症状，平均每位患者有12项非运动症状。比如嗅觉减退、便秘、情绪低落、焦虑和烦躁不安、幻觉、睡眠障碍、认知损害、排尿困难、疼痛等，对生活质量的影响非常大，常使患者感到不快乐或痛苦。鉴于ro主要是黑质一纹状体多巴胺能神经元变性脱失、导致纹状体的运动抑制性神经递质多巴胺的显著减少，而运动兴奋性神经递质乙酰胆碱的功能相对亢进所致，所以治疗的思路主要是提高中枢神经系统中多巴胺的含量；纠正多巴胺能神经与胆碱能神经两大系统功能的不平衡；保护和恢复变性的多巴胺能及其它相关神经元。然而，迄今为止尚无根治ro的方法，一旦患病则需终身治疗；各种治疗仍停留在对症阶段(未见对多巴胺神经的保护作用)，而且主要是针对运动功能障碍，而非运动症状很少得到治疗。所以，PD的治疗目的主要是延缓疾病的进展，控制疾病的症状，提高病人的生存质量。目前治疗帕金森病的方法包括药物和外科手术2种方法，而基因治疗和干细胞治疗尚处于研究阶段。手术治疗有严格的指征而且价格昂贵，药物治疗仍然是目前最为成熟、使用最多的治疗手段。多巴类药物是目前最常用、最有效的药物，但存在自身不可克服的缺陷。目前治疗PD的药物包括抗胆碱能药物、多巴类药物、多巴胺受体激动药、多巴增强药、多巴胺降解酶抑制剂等，其中多巴类药物如美多巴(左旋多巴和其降解抑制剂苄丝肼复方制剂)是目前最常用的药物。然而，多巴类药物具有两大自身无法克服的缺陷一是在治疗过程中出现症状波动(motorf Iuctuation)和不正常、不自主的运动(abnormal involuntary movements)定义为左旋多巴引起的运动困难(dyskinesia)或称异动症；随着治疗时间的延长,发生率不断升高，5年治疗后有约50%的发生率，10年治疗后可高达90%。此外，应用3个月后还可出现不安、失眠、幻觉与精神症状、直立性低血压、心律失常等。其病理机制复杂，目前研究显示多种神经递质之间的生理平衡被打破，如兴奋性神经递质谷氨酸水平升高和抑制性神经递质Y-氨基丁酸水平降低。二是经过5年的治疗后，疗效逐渐降低，最后可完全无效，其原因是左旋多巴的神经毒性所致。其他药物也存在毒副作用。所以，目前临床应用抗ro药物提倡从小剂量起始，缓慢加量，以尽量避免药物的毒副反应和延长有效治疗期。1998年中华医学会神经病学学会建议药物治疗的原则为长期服药、控制症状；对症下药、辨证加减；最小剂量、最佳效果，也就是说细水长流，不求全效；权衡利弊、联合用药。综上所述，PD是一种以黑质一纹状体多巴胺能神经元退化和丢失为本质、运动功能障碍为特征、伴有神经精神行为障碍的系统性、复杂疾病，需要科学防治和综合系统治疗。中药以多靶点、系统治疗、高度安全等为特色，特别是在维持内环境稳定包括脑内各种神经递质之间的平衡方面具有优势，而且作用角度和靶点不同于治疗ro的西药，显然在防治ro方面尤其是配合西药以提高或改良其疗效和降低其毒性方面具有独到之处。但中药在此方面的潜力尚远未得到挖掘。具体地说，到目前为止，在世界范围内尚未见有一种中 药，本身具有一定的抗ro和神经保护作用，当与多巴胺类药物联合应用时可产生极大的治疗效果同时可降低多巴胺类药物的毒副作用。本发明涉及的人参二醇皂苷组分在制备治疗PD药物中的应用，正是要提供一种与其它治疗药物特别是多巴胺类药物联合应用，既可极大地增强现有治疗ro药物的疗效又可降低它们的毒副作用的药物，从而克服目前治疗ro药物疗效不足和安全性低的缺陷，特别是左旋多巴的多巴胺类药物的严重缺陷——克服症状波动和异动症和神经精神障碍等毒副作用、使多巴胺类药物长期甚至终生有效疗效。人参二醇型皂苷和三醇型皂苷混合使用会相互干扰人参或西洋参的临床治疗效果。人参和西洋参均为名贵中药，而二者的药性、功效和临床用途则显然不同，这种不同是由它们的主要有效成分不同而决定的。人参药性温热，为温补药，具有大补元气，固脱，回阳等功效；而西洋参药性属凉性，具有滋补肺阴、养阴生律、清虚热之功效，被认为补而不燥，所以更适用于失眠、烦躁、记忆力衰退及老年痴呆等症状。人参皂苷包括人参三醇和人参二醇型皂苷被认为是人参和西洋参对中枢神经系统作用的主要药理活性成分。人参较西洋参含有更多的人参三醇型皂苷，而西洋参则含有更多二醇型皂苷。有研究证明，人参可促进中枢兴奋性活活动而西洋参具有中枢镇静作用，这种药效差别主要是由它们所含人参皂苷的差异所决定。可见，人参二醇皂苷和三醇皂苷与药性和药效密切相关，应该分别加以利用；否则二者混合在一起应用，当需要三醇类皂苷的中枢兴奋性药效时，二醇类皂苷的中枢镇静作用就会减弱或抵消三醇类皂苷的中枢兴奋性药效，反之也然。但是，长期以来人参和西洋参主要以根茎直接入药；而人参和西洋参的提取物的保健药物或产品主要是人参总皂苷包括二醇和三醇皂苷。这就很难实现人参或西洋参或它们的总皂苷产品有效治疗中枢兴奋性或抑制性疾病和症状的药用价值。就帕金森氏病来说，谷氨酸兴奋性神经毒性和Y-氨基丁酸神经抑制性功能不足均参与了黑质一纹状体多巴胺能神经元病变和ro疾病本身或治疗药物引起的神经精神行为障碍。可见，充分发挥人参二醇皂苷的中枢抑制性药性和神经保护作用同时避免三醇皂苷对中枢的刺激性对防治ro具有重要意义。特别是，人参二醇皂苷对年轻、早期患者的可保持或恢复工作能力，对所有患者可长期保持或恢复生活自理能力，减轻晚期F1D患者的痛苦和延长寿命。

发明内容
本发明的目的是提供一种人参二醇皂苷组分在制备防治帕金森病(Parkinsondisease, PD)药物中的应用，所述I3D包括各种运动症状和神经精神性为障碍；所述药物为人参二醇皂苷组分为活性成分单独或与其它药物如美多巴一起，与药学上可接受的载体组成的药物。所述人参二醇皂苷组分的主要成分为人参皂苷Rbp Rb2, Rb3、Re和Rd，这五种人参二醇皂苷的总含量占人参二醇皂苷组分的50 98%之间，优先彡90%，而Rb1' Rb2, Rb3>Re和Rd这五种单体化合物各自的含量分别占人参二醇皂苷组分的3 50%之间，优先在彡10 30%之间，但不包括这五种单体化合物的含量同时大于20%的情况。人参二醇皂苷结构式为
权利要求
1.一种人參ニ醇皂苷组分在制备防治帕金森氏病药物中的应用，所述的人參ニ醇皂苷组分主要包括人參皂苷Rbp Rb2, Rb3、Re和Rd五种人參ニ醇皂苷，这五种人參ニ醇皂苷的总含量占人參ニ醇皂苷组分的50 98%，而RbpRlvRbpRc和Rd这五种单体化合物各自的含量分别占人參ニ醇皂苷组分的3 50%，但不包括这五种単体化合物的含量同时大于20%，人參ニ醇皂苷结构式为
2.权利要求I所述的人參ニ醇皂苷组分的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现 (1)根据HPLC分析方法測定人參根茎药材、西洋參根茎药材、人參茎叶药材、西洋參茎叶药材以及它们的总提取物或总皂苷等原材料中五种人參ニ醇皂苷Rbn Rb2, Rb3> Re和Rd各自的含量情况，利用上述ー种原材料単独为起此原料，或综合利用上述两种或两种以上不同原材料组成的混合物为起此原料，用于人參ニ醇皂苷活性组分的制备； (2)起此原料总提取物的制备起此原料粗粉以水或不同浓度的こ醇水溶液为溶媒，采用加热回流提取法、渗漉法、浸溃法或水煎煮法，并经减压浓缩提取液，最后经冷冻干燥得到人參总提取物； (3)人參ニ醇皂苷组分的分离与纯化用大孔吸附树脂和十八烷基硅烷键合硅胶柱层析相结合的色谱分离纯化技术来大量制备高纯度的人參ニ醇皂苷活性组分，具体步骤为 ①将上述步骤(2)制备的人參总提取物或购买的人參总提取物或它们的混合物溶解于体积比45%こ醇水溶液中，样品液经大孔吸附树脂柱层析分离，先后用体积比45%和70%こ醇水溶液洗脱，收集70%こ醇洗脱液，减压回收溶剂并经冷冻干燥得人參总皂苷，人參总提取物与大孔吸附树脂填料重量比为I :8 15 ; ②将上述制备的人參总皂苷或购买的人參总皂苷或它们的混合物溶解于体积比50%こ醇水溶液中，样品液经十八烷基硅烷键合硅胶(ODS)柱层析分离，先用50%こ醇水溶液，后用75%こ醇水溶液洗脱，分段收集75%こ醇洗脱液，用高效液相色谱检测各组分，将含有人參皂甙RbpR^RlvRb3和Rd的各组分合并，合并液减压回收溶剂并经冷冻干燥得到人參ニ醇皂苷组分，人參总皂苷与ODS重量填比为I :25 30 ； (4)人參ニ醇皂苷组分的配制利用上述步骤(I)-(3)所述的不同起此原料分别制备得到的人參ニ醇皂苷组分，根据它们的HPLC分析測定所获得的五种人參ニ醇皂苷Rb1,Re > Rb2, Rb3和Rd的各自含量比例和它们的总皂苷含量，选用两种或两种以上的人參ニ醇皂苷组分以I :1_5重量比混合配制得到所述的人參ニ醇皂苷活性组分，其中得到五种人參ニ醇皂苷的总含量> 90%，且这五种单体化合物各自的含量比例较接近的优化人參ニ醇皂苷活性组分； (5)人參ニ醇皂苷组分的质量分析用HPLC方法对所分离得到的人參ニ醇皂苷组分中的人參皂苷Rb1, Re、Rb2、Rb3和Rd五种成分进行定性和定量分析。
3.根据权利要求I所述的应用，其特征在于，所述药物由人參ニ醇皂苷组分単独或与 其他治疗帕金森氏病药物或与其它活性化合物，与制剂允许的赋形剂或载体制成，所述其 他治疗帕金森氏病药物选用左旋多巴类药物，所述其它活性化合物选用中药活性物质、天然产物、人工合成化合物和体内活性物质。
4.根据权利要求I所述的应用，其特征在于，所述药物的制剂形式有液体制剂、固体制齐U、胶囊制剂、缓释制剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在干，所述药物的给药方式为ロ服给药或注射给药或经ロ鼻喷雾给药。
全文摘要
本发明提供一种人参二醇皂苷组分在制备治疗帕金森病药物中的应用，主要成分为人参皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc和Rd。所述药物为人参二醇皂苷组分为活性成分单独或与其它药物一起，与药学上可接受的载体组成的药物。利用人参根茎药材、西洋参根茎药材、人参茎叶药材、西洋参茎叶药材以及它们的总提取物或总皂苷等原材料，通过大孔吸附树脂和十八烷基硅烷键合硅胶柱层析相结合的色谱分离纯化等方法制备。本发明可改善PD患者的运动功能，补充对脑内多种神经功能之间的平衡作用，对抗PD患者的黑质－纹状体多巴胺能神经元退化和左旋多巴类药物的神经毒性，可治疗PD患者的神经精神障碍并使左旋多巴类药物长期有效。人参二醇皂苷结构式为。
文档编号A61K31/704GK102727508SQ201210242928
公开日2012年10月17日 申请日期2012年7月15日 优先权日2012年7月15日
发明者张治针, 连晓媛, 陈金龙 申请人:浙江大学