专利名称：一种抗癌药物缓释注射剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗癌药物缓释注射剂及其制备方法，属于缓释药物技术领域。
背景技术：
癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中，化疗的作用效果较为明显，已广泛应用于多种恶性肿瘤。然而，进一步研究发现，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》2000年60期2497-503页(Netti PA，CancerRes.2000，60(9)2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》1998年69期76-82页(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物植入可能在某种程度上解决药物浓度的问题，然而药物植入手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及康复要求常常影响放疗及化疗等常规治疗的实施和进程。
另外，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在化疗之后明显增加。后者常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。
除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其侵润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外侵润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》2004年111期484-93页(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。因此，在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度便成为一个重要研究课题。

发明内容本发明针对现有技术的不足，提供一种抗癌药物缓释注射剂。
本发明抗癌药物缓释注射剂包括缓释微粒和溶媒，成分如下(A)缓释微粒抗癌有效成分与缓释辅料组成，抗癌有效成分是抗癌有效量的化疗药物和/或化疗增效剂；(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。
其中，化疗药物选自抗代谢类抗癌药、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂或DNA修复酶抑制剂，化疗增效剂选自亚硝脲类药物；缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其组合。
助悬剂选自羧甲基纤维素钠、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、吐温20、吐温40和吐温80之一或其组合。
亚硝脲类药物除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性；缓释辅料用作药物的载体支持物，可控制药物的释放速度和时间从而提高和维持药物的局部浓度；助悬剂有利于缓释药物的悬浮进而方便注射给药。
上述抗代谢药物选自鸟嘌呤衍生物，选自2-氨基-6-氧嘌呤、鸟嘌呤(2-氨基-6-羟嘌呤)、苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤(O6-BG)、O6-丁基鸟嘌呤(O6-BuG)、O6-甲基鸟嘌呤(O6-MG)、O6-烷基鸟嘌呤(O6-AG)、O6-苄基-2’-脱氧鸟苷、8-氨基-O6-苄基鸟嘌呤、8-甲基-O6-苄基鸟嘌呤、8-羟基-O6-苄基鸟嘌呤、8-溴基-O6-苄基鸟嘌呤、8-氧-O6-苄基鸟嘌呤、8-三氟甲基-O6-苄基鸟嘌呤、O6-苄基尿酸(O6-BA)、O6-苄基黄嘌呤、O6-苄基-2-氟次黄嘌呤、二乙酰-O6-苄基-8-氧鸟嘌呤、O6-苄基-8-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-氧代鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴化鸟嘌呤、O6-苄基-8-三氟甲基鸟嘌呤、O6-苄基-N2-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-N2N2-二甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-三氟甲基-9-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴基-9-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、O6-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基-9-甲基鸟嘌呤、乙酰基-O6-苄基-8-氧基鸟嘌呤、O6-苄基-N2-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-N2N2-二甲基鸟嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、O6-苄基-N2-鸟苷、O6-苄基-9-氰基鸟嘌呤(CMBG)、N(7)-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-N2-鸟苷(BGS)、O6-环烷基鸟嘌呤、O6-烯丙基鸟嘌呤、O6-(2-氧烷基鸟嘌呤)、O6-环链烯基鸟嘌呤(O6-CAG)、1-环丁烯甲基鸟嘌呤(CBMG)、1-环戊烯基甲基鸟嘌呤(CPMG)和O6-溴噻吡二胺基鸟嘌呤(O6-BTG)中的一种或多种。
其中，优选苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤或O6-苄基尿酸。
上述抗代谢药物还可以是嘧啶类似物，选自2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪、2-氨基-O4-苄基喋啶(2-amino-O4-benzylpteridine)、2-氨基-O4-苄基-6，7-二甲喋啶、2-氨基-O4-苄基-6-羟甲基喋啶、2-氨基-O4-苄基喋啶-6-羧酸，2-氨基-O4-苄基-6-甲酰喋啶、O4-苄基叶酸、5-碘-2’-脱氧鸟苷、5-溴-2’-脱氧鸟苷、4-氨基-6-苄基氧-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基嘧啶、N2-2-氨基-4-氯-5-硝基嘧啶、2-氨基-6-氯-8-三氟甲基嘧啶中的一种或多种。
其中，优选O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪、2-氨基-O4-苄基喋啶的一种或多种。
磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，简称PI3K)抑制剂选自7-(氢氧基-星状孢子素(UCN-01)、7-O-烷基-星状孢子素(UCN-02)、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱(MIL、HPC)、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐(D-21266)、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱(AMG-PC，ET-16-OCH3)、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱(ET-18-OCH3)和1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(L-ET-18-OCH3)、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱(TPC)、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺(HPC6)、十八基磷酸胆碱(OPC)或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐(D-20133或OMPEP)。
其中以7-氢氧基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐为优选。
DNA修复酶抑制剂为DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂(DNA-PK)，选自渥曼青霉素(WM)、苯并吡喃(NU7026)、2-(吗啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-4H-吡喃-4-基、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-4H-噻喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、2-(4-吗琳基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-1、1-(2-羟基-4-吗啡酚-4-基-苯基)-桥亚乙基)(HMPE)、激酶抑制剂(SU11752)、香草醛(vanillin，3-methoxy-4-hydroxybenzaldehyde)、2-氨基嘌呤(2-AP)、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1(OK-1035)、苯基丁酸盐(PB)、甲胺(MA)、甲氧胺MX)、羟基胺(HX)、二甲胺四环素(MC)、O-羟基胺(OHX)、O-甲基羟基胺(MHX)或O-δ-氨氧丁基羟基胺(AOHX)；DNA修复酶抑制剂还可为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(poly(ADP-ribose)polymerase-1 inhibitor)，选自3-氨基苯甲酰胺(3-AB)、苯甲酰胺、3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺(PD 128763)、聚合酶抑制剂(AG14361)、多聚聚合酶抑制剂(GPI15427)、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺(BZ1-6)、三环内酰胺硫化氢(TI1-5)、三环苯并咪唑羧酰胺(TBC)、苯并咪唑、1H-三环苯并咪唑羧酰胺(BC)、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(ABC)、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(PBC)、2--(4-羟甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(HMPBC)、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(MPBC)、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮(NU1025)或2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺(NU1085)。
DNA修复酶抑制剂还可为谷胱甘肽合成酶抑制剂，选自谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋兰姆、氨基三唑(AT)、丁基硫堇硫肟(简称BSO)、利尿酸(EA)、姜黄素、马勃菌酸(cavatic acid)、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素(GL331)、N-[2-(二甲基氨基)乙基]吖啶-4-羧酰胺(DACA，XR5000)、6-[2-(二甲基氨基)乙胺基]-3-羟基-7H-茚酚[2，1-c]醌醇-7-二盐酸盐(TAS-103)、双-二氧代哌嗪丙烷(ICRF 159)、六环核喜树碱(DX-8951f)或四并苯羧酰胺(TAN-1518)。
DNA修复酶抑制剂可为上述任何一种DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂和/或聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂，以渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑(AT)和丁基硫堇硫肟为优选。
上述亚硝脲类药物为，但不限于，阿雌莫司汀(Alestramustine)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯达莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、carmustine)、依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、加莫司汀(Galamustine，GCNU)、福莫司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀(Pentamustine，Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU，环己亚硝脲，罗氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲环亚硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、泼尼莫司汀(Prednimustine)、乌拉莫司汀(Uramustine，UracilMustard)、萨莫司汀(Sarmustine)、牛磺莫司汀(Tauromustine)、他莫司汀(Tallimustine)、螺莫司汀(Spiromustine)、链佐星(streptozotocin，STZ)、米妥唑胺(mitozolomide，MTZ)、伊力替康、替莫唑胺(temozolomide，TMZ)、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺(5-(dimethyltriazeno)imidazole-4-caroxamide，DITC)、3-氨基苯酰胺(3-aminobenzimide，3-AB)、6-氨基烟酰胺(6-aminonicotinamide，6-AN)、环磷酰胺和美法仑(melphalan)等。以上亚硝脲类药物还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。
以上亚硝脲类药物及其盐可单选或多选。但以链佐星、尼莫司汀、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基烟酰胺、环磷酰胺和美法仑(melphalan)为优选。
以上抗肿瘤药物在缓释微粒中的重量百分比为0.5％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。
本发明抗癌缓释注射剂缓释微粒中的抗癌有效成分优选如下，均为重量百分比(a)1-40％的苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤、O6-苄基尿酸或O4-苄基叶酸；或(b)1-40％的7-氢氧基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素或烷基磷酸胆碱；或(c)1-40％的渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑(AT)或丁基硫堇硫肟；或(d)1-40％的链佐星、尼莫司汀、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基烟酰胺、环磷酰胺或美法仑；或(e)1-40％的苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤或O4-苄基叶酸与1-40％的链佐星、尼莫司汀、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基烟酰胺、环磷酰胺和美法仑的组合；或(f)1-40％的7-氢氧基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素或烷基磷酸胆碱与1-40％的链佐星、尼莫司汀、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基烟酰胺、环磷酰胺和美法仑的组合；或(g)1-40％的渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑(AT)或丁基硫堇硫肟与1-40％的链佐星、尼莫司汀、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基烟酰胺、环磷酰胺和美法仑的组合。
缓释辅料在缓释微粒中的重量百分比为40-99.5％，优选聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)和聚苯丙生之一或其组合。
上述缓释辅料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸(PGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，但以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；乙醇酸和羟基乙酸的共混重量比是10/90-90/10，聚苯丙生(聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)中，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，如10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40，优选20/60-80/20。
普通溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇、磷酸盐或碳酸盐缓冲液。
特殊溶媒中助悬剂的含量为0.1-30％体积重量百分比，优选如下A)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；或B)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；或。
c)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。
上述均为体积重量百分比，单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/l。下同。
上述缓释注射剂的缓释微粒可用若干种方法制备，如，但不限于，(i)熔融法把药用辅料与药物直接粉碎混合，然后熔化、冷却制备缓释颗粒；(ii)溶解法把把药用辅料与药物溶解于有机溶剂中，然后去除溶剂而制备缓释微球；(iii)喷雾干燥法制备微球；(iv)冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(v)溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(vi)脂质体包药法及(vii)乳化法等制备缓释微球。所制微球的粒径范围可在5-400um，以10-300um为优选，以20-200um为最优选。
缓释微粒可呈各种形状，如，但不限于，微粒、颗粒、球形小丸、微球或微粉。为调节药物释放速度，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加任意一种或多种其它药用辅料作为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等，其含量因具体情况而定。缓释或药用辅料在罗明生和高天惠主编的《药用辅料大全》第123页，四川科学技术出版社1993年3月版及屠锡德等主编的《药剂学》人民卫生出版社85年5月版中已有详细描述，另外，中国专利(申请号96115937.5，91109723.6，9710703.3，01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、交联剂、绑定剂、赋型剂或阻滞剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。
缓释体系与注射体系可分开单独消毒后分别分装、储存，使用时再混悬、注射；也可将缓释体系与一定比例的助悬剂混合后消毒、分装，使用时将之悬浮于分开消毒分装的普通溶媒或特殊溶媒中。所用的普通溶媒指临床常用注射液，如，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，如磷酸盐或碳酸盐缓冲液等。特殊溶媒为含有一种或数种助悬剂的普通溶媒；缓释体系还可悬浮于注射体系后消毒、分装，用时直接注射，此种情况下可加一定量的防腐剂。
本发明缓释注射剂可进一步分为凝胶型缓释注射剂、溶液型缓释注射剂、混悬型缓释注射剂、微囊型缓释注射剂、微球型缓释注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂或脂质体缓释注射剂。以上多种缓释注射剂中，优选混悬型缓释注射剂、凝胶型缓释注射剂、微球型缓释注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。
其中，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的缓释微粒悬浮于注射液中所得的制剂。凝胶型缓释注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。微球型缓释注射剂包括微球、亚微球、微乳、纳米球、脂质体或凝胶等微粒分散制剂，所用药物载体为上述任意一种或其组合。嵌段共聚物胶束注射剂由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1,000-15,000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1,500-25,000)作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um，以20-200um之间的为优选。
在上述各类缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为最优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的缓释微粒悬浮于注射液中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合。悬浮的方式分为多种，但以以下三种为主，一是将含药的缓释微粒与助悬剂包装一起，在注射前将其悬浮于普通溶媒中，即“缓释微粒和助悬剂+普通溶媒”方案；二是将含药的缓释微粒单独包装，在注射前将其悬浮于特殊溶媒中，即“缓释微粒+特殊溶媒”方案；三是将含药的缓释微粒与助悬剂和普通溶媒一起混悬后消毒分装，用时直接注射。
缓释注射剂所用药用辅料为上述一种或数种辅料，可导入体腔内、瘤内或瘤周；凝胶型缓释注射剂是将生物降解聚合物PLA、PLGA、透明质酸、软骨素、胶原蛋白、明胶、白蛋白等和两亲溶剂相溶解制成聚合物溶液，然后与药物混溶后制成，呈果冻状、糊剂或软膏等凝胶型；溶液型缓释注射剂可选用植物油，如，但不限于，碘甘油、葵酸酯、肉酸、芝麻油、蓖麻油、豆油、花生油等作支持物；混悬型缓释注射剂也可将药物单独或包装于高分子聚合物之后制成油混悬剂、将药物与高分子化合物结合成难溶性盐混悬剂或将药物与盐反应形成药物盐结晶体的混悬液。
本发明抗癌缓释注射剂，是腔内注射剂、瘤内注射剂、瘤周注射剂或选择性动脉注射剂，腔内注射包括腹腔内、胸腔内及椎管内注射。还可以是淋巴结内及骨髓内注射剂。
由于本发明可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用，从而使其抗癌效果进一步加强。当与上述非手术疗法合用时，本发明可与非手术疗法同时应用，也可在非手术疗法实施前几天内应用，其目的在于尽可能增强肿瘤的敏感性。
给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉、腔内、瘤内、瘤周注射为优选。
本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物，主要为缓释注射剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本发明所制的缓释注射剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。抗癌抗生素通过如下试验对本发明的优良效果作进一步的描述。
试验1、亚硝脲类药物缓释注射剂对抗代谢类抗癌药缓释注射剂体内抑瘤的增效作用以大白鼠为试验对象，将2×105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组，见表1。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射。药物剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。
表1
以上结果表明，所用各种亚硝脲类药物(尼莫司汀、苯达莫司汀、卡莫司汀)及抗代谢类抗癌药(O6-BGO6-苄基鸟嘌呤；O6-MGO6-甲基鸟嘌呤；O4BAO4-苄基叶酸)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，亚硝脲类药物可显著增强抗代谢类抗癌药的抑瘤作用。
试验2、亚硝脲类药物缓释注射剂对抗代谢类抗癌药缓释注射剂体内抑瘤的增效作用所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将亚硝脲类药物和抗代谢类抗癌按10ug/ml药物浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表2所示。
表2
以上结果表明，所用各种亚硝脲类药物(雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀)及抗代谢类抗癌药(O6-BuGO6-丁基鸟嘌呤；O6-ABO6-烷基鸟嘌呤；O6-BAO6-苄基尿酸)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，亚硝脲类药物可显著增强抗代谢类抗癌的抑瘤作用。
试验3、亚硝脲类药物缓释注射剂对PI3K抑制剂缓释注射剂体内抑瘤的增效作用以大白鼠为试验对象，将2×105个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释注射剂经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。
表3
以上结果表明，所用各种亚硝脲类药物(福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康)及PI3K抑制剂(7-氢氧基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，亚硝脲类药物可显著增强PI3K抑制剂的抑瘤作用。
试验4、亚硝脲类药物缓释注射剂对DNA修复酶抑制剂缓释注射剂体内抑瘤的增效作用以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表4)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射。药物剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表4)。
表4
以上结果表明，所用各种亚硝脲类药物(米妥唑胺、环磷酰胺、美法仑)及DNA修复酶抑制剂(甲氧胺、羟基胺、丁基硫堇硫肟)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，亚硝脲类药物可显著增强DNA修复酶抑制剂的抑瘤作用。
总之，所用各种药物在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，亚硝脲类药物可显著增强抗代谢类抗癌药、DNA修复酶抑制剂或PI3K抑制剂的抑瘤作用。因此，本发明所述的的有效成分为任意一种亚硝脲类药物与任意一种抗代谢类抗癌药、DNA修复酶抑制剂或PI3K抑制剂的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球和任意剂型缓释注射剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。
具体实施方式
以下各实施例，特殊溶媒中助悬剂的含量均为体积重量百分比，即单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/l。缓释微粒中抗癌有效成分的含量均为重量百分比。
实施例1.
将90mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg O6-苄基鸟嘌呤，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含重量百分比10％O6-苄基鸟嘌呤的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。
实施例2.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为20％的苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤、O6-苄基尿酸或O4-苄基叶酸。
实施例3.
将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为30∶70)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg7-氢氧基-星状孢子素，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含重量百分比20％的7-氢氧基-星状孢子素的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。
实施例4.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为20％的7-氢氧基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素或烷基磷酸胆碱。
实施例5.
将90mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入10mg丁基硫堇硫肟，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含重量百分比10％的丁基硫堇硫肟的注射用微球。然后将微球悬浮于含10％山梨醇的注射液中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。
实施例6.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为重量百分比10％的渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐或氨基三唑。
实施例7.
将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为40∶60)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg卡莫司汀，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含重量百分比20％卡莫司汀的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。
实施例8.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为重量百分比20％的链佐星、尼莫司汀、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基烟酰胺、环磷酰胺或美法仑。
实施例9.
将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为50∶50)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg O6-苄基鸟嘌呤和10mg卡莫司汀，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含重量比20％O6-苄基鸟嘌呤和10％卡莫司汀的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。
实施例10.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为重量百分比20％的苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤或O4-苄基叶酸与10％的链佐星、尼莫司汀、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基烟酰胺、环磷酰胺和美法仑的组合。
实施例11.
将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg7-氢氧基-星状孢子素和20mg尼莫司汀，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％7-氢氧基-星状孢子素和20％尼莫司汀的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。
实施例12.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为重量百分比10％的7-氢氧基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素或烷基磷酸胆碱与20％的链佐星、尼莫司汀、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基烟酰胺、环磷酰胺和美法仑的组合。
实施例13.
将70mg分子量峰值为35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg羟基胺和20mg萨莫司汀，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％羟基胺和20％萨莫司汀的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.1％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。
实施例14.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为重量百分比10％渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑(AT)或丁基硫堇硫肟与20％的链佐星、尼莫司汀、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基烟酰胺、环磷酰胺和美法仑的组合。
实施例15.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合a)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-5；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)重量比10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶。
实施例16.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所用的的助悬剂分别为下列之一或其组合a)0.5-3.0％羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物质；e)0.1-0.5％吐温20。
以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。
权利要求
1.一种抗癌缓释注射剂，包括缓释微粒和溶媒，其特征在于，成分如下(A)缓释微粒抗癌有效成分与缓释辅料组成，抗癌有效成分是抗癌有效量的化疗药物和/或化疗增效剂；(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒；其中，化疗药物选自抗代谢类抗癌药、磷酸肌醇3-激酶抑制剂或DNA修复酶抑制剂，化疗增效剂选自亚硝脲类药物；缓释辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、吐温20、吐温40和吐温80之一或其组合。
2.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所述抗代谢类抗癌药选自苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤、O6-苄基尿酸和O4-苄基叶酸之一或其组合。
3.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所述磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂选自7-氢氧基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素和烷基磷酸胆碱之一或其组合。
4.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所述DNA修复酶抑制剂选自渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑或丁基硫堇硫肟。
5.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所述亚硝脲类药物选自链佐星、尼莫司汀、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基烟酰胺、环磷酰胺和美法仑之一或组合。
6.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于抗癌缓释注射剂的抗癌有效成分为(1)1-40％的苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤、O6-苄基尿酸或O4-苄基叶酸；或(2)1-40％的7-氢氧基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素或烷基磷酸胆碱；或(3)1-40％的渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑(AT)或丁基硫堇硫肟；或(4)1-40％的链佐星、尼莫司汀、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基烟酰胺、环磷酰胺或美法仑；或(5)1-40％的苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤或O4-苄基叶酸与1-40％的链佐星、尼莫司汀、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基烟酰胺、环磷酰胺和美法仑的组合；或(6)1-40％的7-氢氧基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素或烷基磷酸胆碱与1-40％的链佐星、尼莫司汀、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基烟酰胺、环磷酰胺和美法仑的组合；或(7)1-40％的渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑(AT)或丁基硫堇硫肟与1-40％的链佐星、尼莫司汀、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基烟酰胺、环磷酰胺和美法仑的组合；以上均为重量百分比。
7.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于，缓释辅料为下列之一a)聚乳酸的分子量峰值为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000；b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物分子量峰值为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-5；c)聚苯丙生中对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
8.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂为下列之一或其组合a)0.5-3.0％羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-0.5％吐温20，或e)甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆。
9.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂为下列之一A)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；或B)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；或C)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。
10.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于，是腔内注射剂、瘤内注射剂、瘤周注射剂或选择性动脉注射剂。
11.权利要求1所述之抗癌缓释注射剂用于制备治疗起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的混悬注射剂。
全文摘要
一种抗癌药物缓释注射剂及其应用，属于缓释抗癌药物技术领域。由缓释微球和溶媒组成，其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。抗癌有效成分为抗代谢类抗癌药、磷酸肌醇3－激酶抑制剂、DNA修复酶抑制剂，或亚硝脲类药物；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、甘露醇等，用于将抗癌有效成分或包含抗癌有效成分的缓释颗粒或微球悬浮。肿瘤注射该缓释注射剂不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。
文档编号A61K9/10GK1923283SQ20051004452
公开日2007年3月7日 申请日期2005年8月30日 优先权日2005年8月30日
发明者孔庆忠, 孙娟, 张楠, 宋邦强 申请人:孔庆忠