专利名称：抗肿瘤药甲基斑蝥胺注射液的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗肿瘤药甲基斑蝥胺注射液的制备方法。
背景技术：
甲基斑蝥胺(Methyleatharidinimide)是斑蝥素的衍生物，在抗癌和升白两方面都有很大的作用，对癌细胞有直接的杀灭和抑制作用；刺激骨髓造血系统，升高血液白细胞。在两千多年前，我国的中医学就开始使用斑蝥虫治疗肿瘤。该药性味辛寒，有毒， 可攻毒蚀疮，破血散结，是作用明显的攻逐类中药。但毒副作用很大，服用后口腔、咽部粘膜充血，恶心呕吐、食欲减退、腹泻、尿痛、尿频、血尿等。而且不能掌控药的剂量，在临床上难以应用。斑蝥治疗肿瘤的有效成分是斑蝥素。经科学提取的斑蝥素虽然服用方便，而且药剂量也易于掌握，但是毒副作用仍然很大，斑蝥素的有效剂量与毒性剂量很接近。斑蝥虫的自然资源十分匮乏，我国年产量不足10吨。野生斑蝥虫主要生长在我国南方热带湿润地区，以食豆科类植物为主，生活的自然环境保护要求很高。近几年自然环境污染，使野生斑蝥虫的产量大幅度的减少，人工养殖斑蝥虫还没有成功的经验。市场上抗肿瘤的甲基斑蝥胺片虽然疗效确切、服用方便，但是口服经过胃肠消化， 药物经过分布、扩散、吸收进入血液循环，然后到达病灶处。药物在胃肠道部分被酶水解，生成的分解物对胃肠道有刺激作用，导致胃肠道不适，特别是晚期肿瘤病人因不能进食，更会拒绝服用。药物在转运过程中，部分药物分解，血药浓度相对偏低。影响治疗效果。本发明的目的在于克服现有药物制剂及其施用途径所存在的缺陷，提供一种能充分利用斑蝥虫资源，用静脉注射或输入的给药形式，作用直接、快速，避免导致胃肠道不适， 解决晚期肿瘤病人不能口服的困难，增加药效，降低副作用。能长期、安全使用的临床治疗肿瘤的药物，它既无一般抗肿瘤药物的消化道反应，又无斑蝥素所导致的泌尿系统反应。并且能够更充分地利用现有的药物资源。甲基斑蝥胺的药品质量标准指出，该药品微溶于水，按照2010版《中国药典》二部所列的溶解度试验方法进行测试，甲基斑蝥胺在水中的溶解度大约为0. 5%。在制备水基注射剂时，所需活性成分甲基斑蝥胺在水制剂中的浓度大约是0. 5%-2. 0%。可以预计，在制备甲基斑蝥胺注射剂时，只需加入少许增溶剂就可能使甲基斑蝥胺增溶至达到所需稳定浓度。常规的方法是采用乙醇作为增溶剂，其缺点是乙醇的注射给药毒性较大(小白鼠半数致死量LD5tl静脉注射为1. 973g/kg)，在浓度超过10%时采用肌肉或者皮下注射刺激性较大，而且容易透过人体血红细胞膜使血红球变性或溶血(参见南京药学院药剂学教研组编著，《药剂学》，人民卫生出版社，1984年，第435页)。另外，对乙醇过敏的人群也是一个不小的群体，这些患者不能使用含有乙醇的制剂。这些都限制了其使用范围。

发明内容
本发明克服了现有技术的不足，提供一种不含有乙醇的甲基斑蝥胺注射剂，从而克服了使用乙醇作为增溶剂所导致的各种缺陷。本发明的目的是这样实现的一种抗肿瘤药甲基斑蝥胺注射液的制备方法，该注射液主要由甲基斑蝥胺、增溶剂和水组成，所述的增溶剂为吐温-80和丙二醇的混合溶液， 所述吐温-80与丙二醇二者的质量比为1 :2(Γ10:1，二者在注射液中的质量浓度之和为 0. 2%"3. 0%。所述甲基斑蝥胺注射液中的质量浓度为5-20%。作为优选方案，所述吐温-80与丙二醇二者的质量比为1 :1。加入一定量的丙二醇可减少吐温-80在注射液中的用量，其中吐温-80在注射液中的浓度为0. 19Γ1. 0% ；所述的丙二醇为1，2-丙二醇，在注射液中的浓度为0. 19Γ2. 0%。制备时，首先配制按重量百分比配置丙二醇水溶液；然后将吐温-80及甲基斑蝥胺溶解于上述丙二醇水溶液中；再将所得溶液的PH值调节至中性，并按制备注射剂的常规方法，过滤、灌封、灭菌、包装，制得甲基斑蝥胺注射液。具体方法为取丙二醇加适量注射用水，搅拌加热至50°C 60°C时，先加入吐温-80，再加入甲基斑蝥胺使之溶解，调节pH值至中性，然后再加注射用水至所需浓度，并按制备注射剂的常规方法，过滤、灌封、灭菌、包装，制得甲基斑蝥胺注射液。本发明所述的注射液同时使用吐温-80和丙二醇作为增溶剂可在达到增溶目的的基础上降低吐温-80的用量，进而降低吐温-80所致溶血的风险，增强产品的安全性。本发明所述的甲基斑蝥胺注射液可制成所需剂量的注射剂，例如，所述注射剂可以是每支含IOmg-IOOmg甲基斑蝥胺的注射剂，优选的，所述注射剂是每支含IOmg或20mg 或50mg甲基斑蝥胺的注射剂。优选的，本发明制备甲基斑蝥胺注射液的方法包括以下步骤
1.配制重量百分比浓度为0.19Γ2. 0%的丙二醇水溶液；
2.将吐温-80及甲基斑蝥胺溶解于上述丙二醇水溶液中；
3.将所得溶液的pH值调节至中性，并按制备注射剂的常规方法，过滤、灌封、灭菌、包装，制得甲基斑蝥胺注射液。甲基斑蝥胺系广谱抗肿瘤药物，适用于原发性肝癌、肺癌、食道癌、鼻咽癌、恶心淋巴瘤、膀胱癌、妇科恶性肿瘤等多种肿瘤的治疗，亦可用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎病毒携带者。对肿瘤病人，使用本发明的注射剂后有明显缓解癌痛作用，可改善肿瘤病人的临床症状，提高病人的生活质量。本注射剂静脉滴注后，大部分药物从尿排出。显著提高机体的免疫功能；与放、化疗联合使用增强疗效；在肿瘤外科治疗术前、术后使用，可巩固治疗效果。本发明治疗肿瘤的甲基斑蝥胺注射液静脉滴注。一日1次，每次2至10ml，以0. 9% 氯化钠或5%至10%葡萄糖注射液适量稀释后滴注。本发明的药效学实验
1.药理本品为斑蝥素的衍生物，抑制癌细胞DNA合成，干扰细胞分裂的M期。动物实验表明，本品为小鼠肝癌、腹水癌有一定的抑制作用。在16 18. 5mg/ml血浓度时，可延长小鼠的生存时间319Γ103%。本品对机体免疫功能有一定作用，静脉注射甲基斑蝥胺有增强动物机体巨噬细胞的吞噬作用和抑制抗体生成的作用。2.毒理本品静脉注射的半数致死量LD5tl为375. ^iig/kg，灌胃的半数致死量LD5tl为 813. 7mg/kg。3.药代动力学本品在体内的吸收，分布和排泄的速度较快，半衰期(t1/2)为0. 72 小时。3H-甲基斑蝥胺进入人体后，迅速广泛地分布到机体各组织，特别是肝与胆汁分布较多，且能与癌组织结合。药物经代谢后，大部分呈分解产物形式有尿排出，而仅有一小部分以原形排泄。通过上述配方及制备工艺所得的甲基斑蝥胺注射液具有以下优点
1.本发明的甲基斑蝥胺注射液采用丙二醇和吐温-80作为增溶剂，从而提高了甲基斑蝥胺的溶解度，并可防止溶质水解，提高了制剂的稳定性。2.本发明所述的注射液同时使用吐温-80和丙二醇作为增溶剂可在达到增溶目的的基础上降低吐温-80的用量，进而降低吐温-80所致溶血的风险。3.本发明将所制备的注射剂的PH值调节为中性，使注射液的稳定性高于现有技术已有的专利或药物。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明用于治疗肿瘤的甲基斑蝥胺注射液制剂的配方和制备工艺进行进一步的说明，但下述的实施例不以任何方式限制本发明。实施例 1 Iml 10mg、2ml 20mg、5ml 50mg、IOml IOOmg
甲基斑蝥胺注射液制备配方
甲基斑蝥胺IOg
吐温-80 Ig
丙二醇Ig
注射用水加至IOOOml 取丙二醇Ig加适量注射用水，搅拌加热至50°C 60°C时，先加入吐温-80 lg，再加入甲基斑蝥胺IOg使之溶解，调节pH值至7. O左右，加注射用水至IOOOml，加活性炭，搅拌，脱碳，检测合格后过滤至澄清，灌封，121°C灭菌8分钟即得本发明甲基斑蝥胺注射液。实施例2 lml:20mg甲基斑蝥胺注射液制备配方
甲基斑蝥胺20g
吐温-80 2g
丙二醇2g
注射用水加至 IOOOml 取丙二醇2g加适量注射用水，搅拌加热至50°C 60°C时，先加入吐温-80 2g，再加入甲基斑蝥胺20g使之溶解，调节pH值至7. O左右，加注射用水至IOOOml，加活性炭，搅拌，脱碳，检测合格后过滤至澄清，灌封，121°C灭菌8分钟即得本发明甲基斑蝥胺注射液。
实施例3 2ml: IOmg甲基斑蝥胺注射液制备配方
甲基斑蝥胺5g
吐温-80 Ig丙二醇Ig
注射用水加至 IOOOml 取丙二醇Ig加适量注射用水，搅拌加热至50°C飞0°C时，先加入吐温-80共lg，再加入甲基斑蝥胺5g使之溶解，调节pH值至7. 0左右，加注射用水至1000ml，加活性炭，搅拌，脱碳，检测合格后过滤至澄清，灌封，121°C灭菌8分钟即得本发明甲基斑蝥胺注射液。
以上已详细描述了本发明的实施方案，对本领域技术人员来说很显然可以做很多改进和变化而不会背离本发明的基本精神。所有这些变化和改进都在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种抗肿瘤药甲基斑蝥胺注射液的制备方法，其特征在于所述注射液包括甲基斑蝥胺、增溶剂和水，所述的增溶剂为吐温-80和丙二醇的混合溶液，所述吐温-80与丙二醇二者的质量比为1 :2(Γ10 :1，二者在注射液中的质量浓度之和为0. 29Γ3. 0% ；所述甲基斑蝥胺注射液中的质量浓度为5-20%。
2.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药甲基斑蝥胺注射液的制备方法，其特征在于 所述吐温-80与丙二醇二者的质量比为1 :1。
3.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药甲基斑蝥胺注射液的制备方法，其特征在于 所述的丙二醇为1，2-丙二醇，其在注射液中的浓度为0. 19Γ2. 0%。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种抗肿瘤药甲基斑蝥胺注射液的制备方法，其特征在于首先配制按重量百分比配置丙二醇水溶液；然后将吐温-80及甲基斑蝥胺溶解于上述丙二醇水溶液中；再将所得溶液的PH值调节至中性，并按制备注射剂的常规方法，过滤、灌封、灭菌、包装，制得甲基斑蝥胺注射液。
5.根据权利要求1或2或3所述的一种抗肿瘤药甲基斑蝥胺注射液的制备方法，其特征在于取丙二醇加适量注射用水，搅拌加热至50°C飞0°C时，先加入吐温-80，再加入甲基斑蝥胺使之溶解，调节PH值至中性，然后再加注射用水至所需浓度，并按制备注射剂的常规方法，过滤、灌封、灭菌、包装，制得甲基斑蝥胺注射液。
全文摘要
本发明涉及一种抗肿瘤药甲基斑蝥胺注射液的制备方法。其特征在于所述注射液包括甲基斑蝥胺、增溶剂和水，所述的增溶剂为吐温-80和丙二醇的混合溶液，所述吐温-80与丙二醇二者的质量比为120~101，二者在注射液中的质量浓度之和为0.2%~3.0%；所述甲基斑蝥胺注射液中的质量浓度为5-20%。本发明提高了甲基斑蝥胺的溶解度，并可防止溶质水解，提高了制剂的稳定性，且进而降低吐温-80所致溶血的风险。
文档编号A61K9/08GK102335130SQ20111030587
公开日2012年2月1日 申请日期2011年10月11日 优先权日2011年10月11日
发明者丁月萍, 孙国建, 徐益明, 江永红, 沈振宇, 潘丽娟, 缪岳平, 龚海燕 申请人:江苏四环生物股份有限公司