专利名称：：异罂粟碱的医药用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及异罂粟碱在医药中的用途，具体是异罂粟碱在制备具有镇痛药效的镇痛药物中的用途。
背景技术：
：异罂粟碱norargemonine，其它名字蓟罂粟碱，其结构式为分子式为C2。H23N04，分子量为341，存在于小檗科小檗属Berberisbuxifolia，毛茛禾斗唐松草属Thalictrumdasycarpum，樟禾斗厚壳桂属Cryptocaryalongifolia等多种植物中。异罂粟碱的人工合成已经有多年历史，迄今为止主要用于实验研究。尚无人发现它的药用价值。经医学研究表明疼痛的发病机理及临床表现纷繁复杂。通常情况下疼痛是与炎症难于分割的，因为疼痛会导致血液流变学发生异常，并由此引起神经兴奋、神经精神行为等异常。要对异罂粟碱的药用镇痛机理进行研究，应从与单胺类递质、炎症组织渗液等关系的角度进行观察与分析。目前在临床上常用镇痛药物为[23'4]阿片类、麻醉类、水杨酸类。阿片类(包括吗啡、曲马多等阿朴啡类)药物是处理急慢性疼痛最有效的药物，但其广泛使用却因呼吸抑制、呕吐、意识模糊、便秘、成瘾和耐受等副作用而受到限制。麻醉类药物(如地卡因、利多卡因，还包括非局麻镇痛药氯胺酮、新斯的明等)亦普遍地使用于临床镇痛治疗，但它对人体具有呼吸抑制、心脏毒性、成瘾和耐受等副作用。水杨酸类(阿司匹林、及水杨酸类衍生物)药物则是对中等强度的钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、及月经痛等有效的镇痛药物，但其本身镇痛作用机制目前尚未清楚，对胃肠道有损伤性刺激的副作用。因此，寻找新的较为安全的强效镇痛药，以便为临床治疗提供保障，仍然是镇痛药研究开发的主要方向。
发明内容本发明的目的在于提供异罂粟碱在医药中的用途。本发明的另一个目的在于异罂粟碱在制备具有镇痛作用的药物中的应用，且制成的药物具有明显的镇痛作用。发明人经多年的试验与研究发现，异罂粟碱具有明显的镇痛作用。本发明的内容是异罂粟碱在医药中的应用；异罂粟碱在制备镇痛药物中的应用。异罂粟碱在制备镇痛药物时，可以是以单独的异罂粟碱为原料，并配合现有的医药上可接受的药物辅料制备成医学上可接受的单方药剂，也可以是将异罂粟碱与其他药物及医药上可接受的辅料配合制备成医药上可接受的复方制剂。所述用异罂粟碱制成的单方药剂或复方药剂可以是临床上能够使用的各种不同剂型，如片剂、口服液、粉剂、丸剂、胶囊、冲剂、注射剂、静脉输液剂、软膏剂、酊剂、栓剂、散剂、颗粒剂、滴剂、喷雾剂、气雾剂、漂浮剂、吸入剂等。所述用异罂粟碱制成的药剂(包括单方药剂或复方药剂)是其与固体或液体赋形剂一起构成的，这里使用的固体或液体赋形剂是本领域众所周知的，如干酵母、碳酸氢钠、乳糖、淀粉、浆糊精、碳酸钙、氯化镁、硬脂酸镁、合成或天然硫酸铝等固体赋形剂；再如山梨糖醇、水、甘油、聚乙二醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、单糖浆等液体赋形剂；又如凡土林、蜂蜡、含水羊毛脂、树脂、木腊、液体石腊、高级蜡等组合成的疏水剂或亲水剂软膏剂赋形剂。一般用异罂粟碱制备上述药剂时，先将异罂粟碱从植物中提取出来，然后将提取物单独地或加入复方中，以常规的制剂工艺制备成药剂。这里所说的对异罂粟碱的提取，可以是异罂粟碱的水取物，如水煎剂，水煎剂的浓縮液或浓縮膏，或异罂粟碱水取液醇沉后经喃雾干燥得到的粉剂；也可以是以乙醇或其他有机溶剂进行的异罂粟碱的提取。当然也可以用含异罂粟碱的植物直接制备成单方或复方制剂。异罂粟碱用于制备上述药剂的特点是该药剂对中枢及外周疼痛具有显著的抑制作用，并具有一定的抗炎作用和免疫作用，因此，对镇痛具有特殊疗效，并且该药剂的毒性极小，副作用也小。异罂粟碱与现有的临床常用镇痛药物的化学结构不相同，镇痛作用确定，镇痛效果较强，且无成瘾性。具体实施例方式本发明的药用剂量可以根据用药方式，病人的年龄和体重，病情的严重程度和其它因素确定，口服量为20—300mg/次、人，每日2—3次；注射量为10—200mg/人，每日1一2次。本发明的发明者们应用现代药理学方法，从多个角度对异罂粟碱的医药作用机制进行深入探索研究，并对其镇痛作用的性质、强度等进行比较分析，以为开发研究及探索新型结构镇痛药提供科学依据。下面通过试验数据来证实本发明所述的异罂粟碱的药物用途。实验内容一、实验环境云南中医中药研究所动物实验屏障系统，实验动物使用许可证号SYXK(滇)2005-2007，系统内温度20-26。C，湿度40-60%二、实验材料1、仪器与器材电热板仪型号GJ-8402宁海白石电子医药仪器厂制造；程控自主活动箱ZIL-2，医科院药研所制；电子天平BP310S，德国Sartorius制造；电脑、温度计(0-10(TC)、打孔器、锤子、木板、棉签、灌胃针、小烧杯等。2、实验动物ICR种小鼠SPF级，18-22g，雌雄各半，昆明医学院实验动物中心提供，许可证号SCXK(滇)2005-2008(1)鼠饲料及饮用水鼠饲料由昆明医学院实验动物中心提供，饲料生产许可证号SCXK(滇)2005-2009,饮用水由中医中药研究所自制。(2)药物和试剂异罂粟碱采用现有的常规提取方法，从含有异罂粟碱的植物——小檗科小檗属Berberisbuxifolia，的全草进行95Q/。乙醇提取，再采用石油醚，乙酸乙酯，正丁醇依序萃取纯化95%乙醇提取物，萃取后进行硅胶柱层析分离，根据药效追踪分析，得到的异罂粟碱。冰醋酸规格500mlAR级，批号040529，天津市富宁精细化工有限公司生产；七叶神安片批号20060669，500mg/片，12片X2板/盒，昆明制药集团股份有限公司生产；氢化可的松注射液批号0602031，20m1/支，5mg/ml，四川科伦药业股份有限公司生产；0.9%生理盐水批号060319，100ml/瓶，四川科伦药业股份有限公司生产；二甲苯批号20030313，500ml/瓶，武汉有机合成化工厂生产。3、受试药物配制方法取异罂粟碱4mg，加蒸馏水配制成0.08mg/ml的供试品溶液.4"冰箱保存备用。4、阳性药物配制方法(1)取七叶神安1片，用蒸馏水溶解至500ml，浓度为1mg/ml，4'C冰箱保存备用。(2)氢化可的松注射液2ml用蒸馏水稀释到20，ml浓度为0.5mg/ml。统计方法t检验，数据用Excell处理。三、方法与结果1、小鼠扭体法取ICR种、SPF级小鼠50只，18-22g，雌雄各半，随机分为5组，即异罂粟碱的高、中、低三个剂量组，每组20只，吗啡组和空白对照组，每组10只，禁食不禁水16h后，灌胃给药1次，给药量20ml/kg。30分钟后，腹腔注射0.6%冰醋酸0.2ml溶液。即时观察15及30分钟内小鼠扭体次数。镇痛作用见表l。2、小鼠热板法取ICR种、SPF级小鼠60只，18-22g,雌鼠，随机筛选分成4组，即异罂粟碱的高、中、低三个剂量组，每组10只，空白对照组10只，热板温度控制在50—55°C，把小鼠放在热板上，用秒表记录出现添后足反应的时间为该小鼠的给药前痛阈值，以药前痛阈为大于5秒、小于30秒的为合格小鼠，禁食不禁水16h后，灌胃给药1次，给药量20ml/kg。30分钟后观察记录给药后15、30、45、60分钟的痛阈值变化。镇痛作用见表2。表l异罂粟碱对醋酸致小鼠扭体反应的影响(x±s『IO腹腔注射)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>(与空白组比较本P〈0.05，**P<0.01)实验结果表明异罂粟碱能显著抑制小鼠扭体反应。表2异罂粟碱对小鼠痛阈的影响(热板法)(x±s腹腔注射)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>(与空白组比较承P〈0.05,**P〈0.01)实验结果表明异罂粟碱能显著延长小鼠痛阈时间。3、小鼠自主活动实验筛选合格小鼠将小鼠放人自主活动箱内，选取30分钟内小鼠自主活动次数相近的小鼠，雌雄各20只，并记录这些小鼠的活动次数作为该小鼠给药前的自主活动次数。(1)分组方法将筛选合格的30只小鼠随机分成3组，每组10只，雌雄各半，分别为空白对照组，异罂粟碱组(16mg/kg)和七叶神安组(20mg/kg);(2)给药方法异罂粟碱组每天按16mg/kg灌胃给药i次，七叶神安组每天按20mg/kg灌胃给药1次，空白对照组每天给予给药组同体积的生理盐水，连续给药3天；(3)测试方法以最后一次给药1小时后，将小鼠放人自主活动箱内，适应5分钟后记录小鼠30分钟内的自主活动次数。结果见表3。表3异罂粟碱对小鼠自主活动的影响(x土s)组别鼠数剂量药前活动次数药后活动次数(n)(mg/kg)(n)(n)空白组100321±52.311321±52.311异罂粟碱组1016331.7±40.23898.1±55.05**七叶神安组1020262.9±32.719149.8±29.2*(与空白组比较承P〈0.05，**P<0.01。)由表l可以看出与空白对照组相比，异罂粟碱，七叶神安组在给药后活动次数明显减少。4.抗二甲苯引起小鼠耳肿胀的实验4.1分组方法ICR小鼠30只随机分成3组，每组10只，雌雄各半，分别为空白对照组，异罂粟碱组B(16mg/kg)和氢化可的松组(20mg/kg)。4.2.给药方法异罂粟碱组每天按16mg/kg灌胃给药1次，空白对照组每天给予给药组同体积的生理盐水，连续给药3天，氢化可的松组在实验前30分钟按20mg/kg腹腔注射给药1次.4.3.测试方法以末次给药0.5小时后，将小鼠右耳用棉签涂上0.Olml二甲苯，正反两面涂抹均匀，1小时后处死小鼠，剪下两耳,用打孔器敲下直径8mm的耳廓，立即称重，计算左右耳平均重量差(肿胀度)。结果见表4。表4异罂粟碱抗二甲苯引起小鼠耳肿胀实验(x土s)组别小鼠数剂量左耳重右耳重(n)(mg/kg)(g)(g)空白对照1000.02±0.0040.032±0.004异罂粟碱组10160.02±0.0040.028±0.003*氢化可的松组10200.02±0.0030.02±0.006**(与空白组比较承P0.05，**P<0.01)由表4可以看出与空白对照组相比，异罂粟碱成分对二甲苯致小鼠耳肿胀有显著抑制作用。结论上述实验表明异罂粟碱对小鼠扭体及痛阈延长均有显著作用(P<0.05)。说明异罂粟碱具有明显镇痛作用，且镇痛作用最显著。由小鼠自主活动实验和小鼠耳肿胀实验结果可以看出，异罂粟碱有一定的镇静抗炎作用。权利要求1.异罂粟碱在医药中的用途。2、异罂粟碱在制备具有镇痛作用的药物中的用途。全文摘要本发明涉及异罂粟碱在医药中的用途，具体是异罂粟碱在制备具有镇痛药效的镇痛药物中的用途。异罂粟碱用于制备上述药剂的特点是该药剂对中枢及外周疼痛具有显著的抑制作用，并具有一定的抗炎作用和免疫作用，因此，对镇痛具有特殊疗效，并且该药剂的毒性极小，副作用也小。异罂粟碱与现有的临床常用镇痛药物的化学结构不相同，镇痛作用确定，镇痛效果较强，且无成瘾性。文档编号A61K31/439GK101297804SQ20081005824公开日2008年11月5日申请日期2008年4月3日优先权日2008年4月3日发明者凯倪,玺曹,杨玉琪,王曙光,远赵,郭世民,马克坚,敏高申请人:云南省中医中药研究所