专利名称：取代的喹唑啉化合物的制作方法
取代的喹唑啉化合物 本发明涉及某些新化合物，用于产生它们的方法和用于治疗或改善涉及酪氨酸激酶失调的病症如与增强的血管渗透性或血管发生相关的病症的方法。更具体地，本发明涉及用作选择性激酶抑制剂的取代的喹唑啉化合物，用于产生这些化合物的方法和用于治疗或改善激酶介导的病症的方法。具体地，该方法涉及治疗或改善涉及酪氨酸激酶失调的病症，包括心血管疾病、糖尿病、与糖尿病相关的病症、炎性疾病、免疫病症、癌症和眼病如视网膜病或黄斑变性或其它玻璃体视网膜病，以及类似病症。在多种情况中，液体和细胞离开血管的通道是对炎症、组织损伤、水肿和死亡显著起作用的因子。这些包括缺血性损伤、中毒性休克、烧伤、外伤、变应性和免疫性反应。血管渗透性部分受内皮细胞之间的细胞-细胞粘附调节。血管系统内衬的内皮细胞单层形成维持血流隔室(blood fluid compartment)的完整性的屏障，但是允许可溶的因子和粒细胞以调节的方式通过。这一过程的失调导致血管漏入外围组织，其伴随与病理性水肿病况相关的炎症。血管渗透性是细微地调整的功能，其可以积极地促进保护性免疫应答和伤口愈合；然而，在许多病理性情况中，液体的大量的和/或慢性的渗漏以及免疫细胞迁移进入组织可以具有严重的，和有时危及生命的后果。导致斑区域中的水肿的异常的视网膜血管渗透性是疾病中视觉丧失的主要原因， 所述疾病如糖尿病性视网膜病、渗出性黄斑变性、视网膜血管闭塞和炎性与肿瘤病况。虽然多种疾病过程可以通过不同的机制引起增强的血管渗透性，但已知细胞因子VEGF起血管泄漏的诱导物的主要作用。VEGF首先被描述为由肿瘤细胞分泌的强效的血管渗透性因子(VPF)，其刺激微血管渗透性的快速和可逆的增强Genger等，1983，Science. ,25,219, 983- 。缺血性视网膜病中以及渗出性黄斑变性与葡萄膜炎中也可能的增强的血管渗透性，例如，与 VEGF 水平相关(Fine 等，2001，Am. J. Ophthalmol.，132,794-796 ；Boyd 等， 2002,Arch Ophthalmol.，120，1644-1650)和VEGF拮抗剂已经被成功地用于降低新生血管性眼疾病如年龄相关的黄斑变性中的视网膜/斑点水肿，引起患病的患者的子组中视力稳定或甚至改善。VEGF诱导血管渗透性的方式最近已经被解决(Gavard和Gutkind，2006，Nat Cell Biol.，8，1223-12；34)，并且其已经显示VEGF-诱导的血管渗漏由Src proto致癌基因家族的胞质蛋白激酶成员介导。蛋白激酶在多种细胞过程和细胞功能的调节和维护中起重要的作用。例如，激酶活动充当调节细胞增殖、激活和/或分化的分子开关。现在广泛地接受许多疾病产生于由活动过度的蛋白激酶介导的途径触发的异常的细胞应答。Src激酶形成膜连接(membrane-attached)的非受体依赖性酪氨酸激酶的家族， 在哺乳动物中其包括八个成员Src、Fyn、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck和Blk(Bolen等，1997， Annu. Rev. Immunol, 15，371)，其在受体信号传导和细胞交流中具有重要作用(Thomas和 Brugge, 1997, Annu Rev Cell Dev Biol.，13，513-609)。虽然大多数 Src 激酶被广泛地表达(即，Src、Fyn、Yes)，家族的某些成员如Hck、Blk或Lck显示受限制的表达。Src激酶作为膜连接的分子开关起关键作用，所述分子开关连接多种细胞外信号到细胞内信号传导途径。这是Src激酶参与细胞增殖和分化以及细胞粘附和迁移的基础(Thomas SM和JSBrugge，1997，如上述)。已经很好地证明Src蛋白水平和Src激酶活性在人类癌症中显著地升高，癌症包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、某些B-细胞白血球过多症和淋巴瘤、胃肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、前列腺和卵巢癌、黑素瘤和肉瘤(Summy和feillick，2003，Cancer Metastasis Rev, 22,337-58)。因此，已经期望通过抑制Src的激酶活性阻断信号传导将是调整驱动细胞的肿瘤转化的差异径路的有效方法(Abram等，2000，Exp. Cell Res. ,254,1 ；Russi等，2006， JPET，318，161-172 Jallal 等，2007，Cancer Research, 67,1580-1588)。相似地，很好地证明Src-家族激酶对于免疫细胞受体的信号传导下游也是重要的。Fyn，像 Lck，涉及 T 细胞的 TCR 信号传导(Appleby 等，1992，Cell，70，751)。Hck 和 Fgr 涉及引起中性粒细胞活化的Fc γ受体信号传导(Vicentini等，2002，J. Immunol.，168， 6446)。Lyn和Src也参与引起组胺和其它变应性介质的释放的Fc γ受体信号传导(Turner 和Kinet，1999，Nature, 402, B24)。这些发现表明Src家族激酶抑制剂可以用于治疗变应性疾病和哮喘。根据VEGF对血管渗透性的影响，几个报道支持Src激酶在水肿的发展中的作用。 例如，小鼠长久的脑缺血后，Src而不是Fyn的缺乏或Src的阻断将脑水肿减少约55 % (Paul等，2001，Nat Med. , 7 (2) :222-7)。最近，发现Src酪氨酸激酶抑制剂PPl减少水肿，减少脑血屏障(BBB)的破坏，减少VEGF的表达(Jadhav等，2007，J Neurosurg.，106， 680-686)。相似地，Sch印pke 等(2008，J Clin Invest.，118，2337-2346)已经显示 Src 激酶是VEGF和缺血诱导的视网膜血管渗漏的关键介质。此外，Src酪氨酸激酶完全介导血管内皮细胞的VEGF受体信号传导。因此，位于内皮细胞或先祖的VEGF受体或其它生长因子的刺激引起的Src激酶的活化触发血管发生，该应答在视网膜和角膜疾病中可以是有害的并且显著地促进肿瘤发展和转移迁移 (metastasis migration) 0已经公开了作为激酶介导的病症，特别是癌症的潜在治疗的调节或更特别地抑制激酶活性的几种类别的化合物。例如，W02001038315描述作为细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂的氨基喹唑啉。W02008068507描述作为治疗癌症的Raf丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的吡啶基喹唑啉。W02008079988描述作为治疗增殖性疾病如癌症的PDKl激酶抑制剂的喹唑啉。W02006118256描述了用于吸入和用于治疗多种炎性疾病和癌症的p38MAPK抑制剂的喹唑啉衍生物。W02006039718描述了用于治疗蛋白激酶介导的疾病，包括炎症、癌症和相关的病况的含芳基氮的双环化合物。W02005037285描述了作为治疗病症如癌症的Raf丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的 2，6-二取代的双环杂环。W02004065378描述了治疗细胞增殖性病症如癌症、动脉粥样硬化和再狭窄的 cdk4抑制剂的2-氨基吡啶。有趣地，W02006024034描述了衍生自苯并三嗪、三嗪、三唑和噁二唑的杂环化合物，如苯并三嗪化合物(W02005096784)或嘧啶化合物(W02006101977)，其能够抑制激酶如Src激酶家族的成员。然而，虽然这些药物因为可能用于治疗多种眼科疾病(例如，年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、糖尿病斑点水肿、癌症和青光眼)被要求权利，这些药物是脂不溶的和水不溶的(参见W02006133411)。根据W02006133411的发明人，这些特定的性质是特别有优势的，特别对于眼部用途，因为不溶于水(在4-8的pH范围低于约0. Img/ mL的水溶解度)的这些药物具有高的装载效率和可忽略的渗漏，原因在于与水相比药物高度分隔进入用于递送它们的脂质体。上面和遍及全文提到的所有专利和出版物通过弓I用全部并入本文。眼是被紧密保护的器官。从这一角度，治疗眼后(back-of-the-eye)疾病可能是药物开发的最难的和最具挑战性的任务，如治疗选择的缺乏所证明。向眼部递送药物的最方便和最安全的形式之一是滴眼剂，因为其是非侵入性的，不要求医学辅助，并且需要小量的药物溶液。然而，为了适合用于局部滴入，分子对于它们的分子靶必须是足够强效的，必须存在允许横越细胞膜的物理化学性质，和必须在水介质中足够地溶解以作为溶液被应用到角质层上。另外，关键是这些药物分子尽可能是无色的以防止眼组织的染色，其最终将干扰视力。此外，注册临床试验的患者必须不知道他们的治疗性质，当活性成分的制备高度有色时，其明显地偏离。另外，由于激酶之间的多个交叉反应性，非常期望所述药物分子以高度选择性抑制靶向的酶。本发明的另一特征是提供新的化合物，其与竞争者相比具有增强的水溶解度。本发明的另一特征是提供，具体地针对src和Iyn激酶抑制剂的高度强效的化合物。本发明的另一特征是提供用于治疗以下病症的化合物包括眼部病症，涉及酪氨酸激酶失调如与增强的血管渗透性或血管发生相关的病症。本发明的另一特征是提供无色或几乎无色的化合物，尤其在溶液中无色或几乎无色。本发明的其它特征和优势将在以下描述中部分地列出，并且部分地根据描述将是明显的，或可以由本发明的实践获知。通过说明书和所附权利要求中具体地指出的组成部分和组合，将认识并获得本发明的目的和其它优势。根据一种实施方式，本发明涉及具有结构(I)的化合物，以及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物
权利要求
1.具有结构(I)的化合物，以及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Rl是芳基，更优选地苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Rl被R9和RlO取代，并且其中R9/R10是C1-C4 烷基、卤素或-0H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Rl是苯基并且被R9和RlO在2位、5位或6位取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢或甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中X是键。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中X是(CH2)aff (CH2) b，其中a是0，b是2，W是_0_。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中X是(CH2)aW(CH2)bY(CH2)c，其中a是0，b是1 且c是0，W是-0-且Y是-co-。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-[(CH2)aW(CH2)b]m-Z-[ (CH2) cY(CH2) d]n， 其中111是0，11是1，(3是0，(1是0或2，￥是-CO-或不存在并且Z是咪唑啉-2-酮或哌嗪。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是C1-C4烷基，更优选CH3。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是被R9取代的C1-C4烷基，优选甲基，其中 R9优选地是OH。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是杂芳基，优选吡啶。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是杂环烷基，优选吡咯烷、哌啶、氮杂卓、哌嗪或吗啉，更优选地吡咯烷。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是被R9取代的杂环烷基，其中R9优选地是-C00H、C00R4、-N[CH3]2。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组[6-(2,6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基]44-(2_吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺;4-氯-3- {2- [4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-苯酚； (R)-1-(2- {4- W- (2，6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-羧酸；1-{4- W- (2，6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基} -3- (2-吡咯烷-1-基-乙基)_咪唑烷-2-酮；1-(4-{4- W-(2，6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮；(4-{4-[6-(2,6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基-甲酮；1-{4-[6- (2-氯-5-羟基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基} -3- (2-吡咯烷基-乙基)_咪唑烷-2-酮；2-{4- [6- (2-氯-5-羟基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-1-((R) _3_ 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)_乙酮；1- ((R) -3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2- {4- W- (2，6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙酮；1-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-342-甲氧基-乙基)_咪唑烷-2-酮；3-{2-[4- (2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基} -4-氯-苯酚；W-(2，6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺；4-氯-3-{8-甲基-2- [4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-苯酚；[(R)-1-(2-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙酰基)_吡咯烷-3-基]-二甲基-铵；[(R)-1-(2-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙酰基)_吡咯烷-3-基]-二甲基-铵；4-氯-3-[2- (3-羟基甲基-苯基氨基)-8-甲基-喹唑啉-6-基]-苯酚； (R)-1-(2- {4- [6- (2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙基)_吡咯烷-2-羧酸；1-{4- [6- (2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基} -3- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-咪唑烷-2-酮；(R)-I-[2- (3- {4- [6- O-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基} -2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-羧酸；1-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基} -3-[2- ((R) -3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-咪唑烷-2-酮；1-(4-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)_乙酮；(4-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)_吡啶-4-基-甲酮；(4-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)_吡啶-3-基-甲酮；(4-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)_吡啶-2-基-甲酮；2-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基} -1- ((R) -3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙酮；及其盐、水合物、溶剂合物。
全文摘要
本发明涉及某些新化合物，用于产生它们的方法和用于治疗或改善激酶介导的病症的方法。更具体地，本发明涉及用作选择性激酶抑制剂的取代的吡唑啉化合物，用于产生这些化合物的方法和用于治疗或改善激酶介导的病症的方法。具体地，该方法涉及治疗或改善激酶介导的病症，包括心血管疾病、糖尿病、与糖尿病相关的病症、炎性疾病、免疫病症、癌症和眼病如视网膜病或黄斑变性或其它玻璃体视网膜病，以及类似病症。
文档编号A61K31/502GK102333533SQ200980157542
公开日2012年1月25日 申请日期2009年12月18日 优先权日2008年12月29日
发明者卡罗琳·勒里什, 埃里克·奥克莱尔, 大卫·N·米德尔米斯, 雅克·乐鲁 申请人:佛维雅制药公司