专利名称：紫杉醇键合两亲性脂肪族聚酯-b-聚磷酸酯的高分子及其制备的制作方法
技术领域：
本发明属于药物控制释放领域，涉及一种治疗肿瘤的疏水性药物紫杉醇与可生物相容和生物降解的两亲性脂肪族聚酯-b-聚磷酸酯嵌段共聚物键合的高分子药物及其合成方法。
背景技术：
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)，是从红豆杉属植物中提取出来的一种三环二萜物质，具有抗肿瘤作用。自1992年被美国食品药品管理局(FDA)批准上市用于治疗晚期卵巢癌以来，研究逐渐发现其对乳腺癌、卵巢癌及肺癌都有很高的疗效。由于紫杉醇由一个庞大环状结构和众多的疏水性基团构成，其在水中的溶解性很差，使其制备成注射剂有一定困难。为了改善其水溶性，减少被P-糖蛋白的排出，增强对于结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤及肾脏癌的抗癌能力，目前临床应用的主要是紫杉醇注射液，即由乳浮EUCremophor EL，含聚氧乙烯蓖麻油)/无水乙醇(50 50)制成的无色黏稠状溶液。但大量研究显示， 聚氧乙烯蓖麻油在体内可促使大量组织胺释放，产生液体潴留等过敏反应，大大影响了紫杉醇的临床安全应用。为了改善紫杉醇直接用于临床的不良反应，研究者们通过将两亲性聚合物键合到紫杉醇上，以改善其水溶性，例如在紫杉醇上键合可生物降解的聚酯材料。通过聚酯降解， 可以控制抗癌药在体内释放。这一方法不仅减少了紫杉醇在体内输送过程中对正常组织的伤害，而且可以在体内缓慢释放，避免了药物浓度急剧增加给人体组织和器官带来的损伤。两亲性聚合物是指在同一高分子链中同时含有亲水和亲油两种化学性质不同链段的聚合物。由于存在两种不同化学结构的链段，两亲性聚合物在选择性介质中可以组装成各种形态，如胶束、囊泡等。在生物医学领域，由于两亲性共聚物在水相中组装成内核疏水、外壳亲水的聚合纳米粒子，这些纳米粒子的高效药物给药系统引起科学工作者的广泛兴趣。将生物可降解高分子引入两亲性聚合物结构中并用于构建给药系统的研究具有潜在的应用价值，因为生物可降解材料的使用可以避免药物释放后载体材料在人体器官组织内积聚，产生毒副作用。专利号为200610016559. 9的中国发明公开了一种可生物降解的两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其制备方法，所述两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药的分子结构为
权利要求
1.一种紫杉醇键合两亲性脂肪族聚酯-b-聚磷酸酯的高分子，其特征在于，所述紫杉醇键合两亲性脂肪族聚酯_b-聚磷酸酯的高分子包括聚磷酸酯链段、脂肪族聚酯链段和紫杉醇基，其中脂肪族聚酯链段的两端分别以酯键和紫杉醇基、聚磷酸酯链段相连。
2.根据权利要求1所述紫杉醇键合两亲性脂肪族聚酯_b-聚磷酸酯的高分子，其特征在于，所述脂肪族聚酯链段选自聚(ε -己内酯)链段或聚乳酸链段，当脂肪族聚酯链段为聚(ε -己内酯)链段时，所述紫杉醇键合两亲性脂肪族聚酯_b-聚磷酸酯的高分子的化学结构式为
3.权利要求1所述紫杉醇键合两亲性脂肪族聚酯_b-聚磷酸酯的高分子的制备方法， 其特征在于，包括以下步骤首先在辛酸亚锡的催化作用下，利用紫杉醇2'-位的羟基引发脂肪族环状酯类单体开环聚合，得到紫杉醇键合聚酯的疏水性高分子；然后再利用紫杉醇键合聚酯的疏水性高分子中聚酯的末端羟基，在辛酸亚锡催化作用下，引发环状磷酸酯单体开环聚合，得到紫杉醇键合两亲性聚酯_b-聚磷酸酯的高分子药物；其中，所述环状磷酸酯单体的结构为
4.权利要求3所述紫杉醇键合两亲性脂肪族聚酯-b-聚磷酸酯的高分子的制备方法， 其特征在于，所述脂肪族环状酯类单体选自ε -己内酯或丙交酯。
5.权利要求3所述紫杉醇键合两亲性脂肪族聚酯-b-聚磷酸酯的高分子的制备方法， 其特征在于，所述紫杉醇键合聚酯的疏水性高分子为紫杉醇键合聚(ε -己内酯)或紫杉醇键合聚乳酸，其中，紫杉醇键合聚(ε_己内酯)的化学结构式为
6.权利要求1或2所述紫杉醇键合两亲性聚酯-b-聚磷酸酯在制备治疗肿瘤药物中的应用。
7.一种治疗肿瘤的药物，其主要活性成份为权利要求1或2所述紫杉醇键合两亲性聚酯_b-聚磷酸酯或其医学可接受的盐。
全文摘要
本发明属于药物控制释放领域,具体公开了一种紫杉醇键合两亲性脂肪族聚酯-b-聚磷酸酯的高分子，包括聚磷酸酯链段、脂肪族聚酯链段和紫杉醇基，其中脂肪族聚酯链段的两端分别以酯键和紫杉醇基、聚磷酸酯链段相连；所述脂肪族聚酯链段选自聚(ε-己内酯)链段或聚乳酸链段。它在磷酸缓冲溶液PBS中自组装，形成疏水药物和亲油性脂肪族聚酯为核、水溶性聚磷酸酯为壳的胶束。一方面，可改善紫杉醇药物的强疏水性，从而避免了药物在体内输送过程中的排异反应；另一方面，通过聚酯的降解，缓慢释放药物，避免了药物浓度急剧增加对组织器官其他正常细胞的伤害，达到控制释放抗肿瘤药物的作用。
文档编号A61K31/80GK102504267SQ20111033479
公开日2012年6月20日 申请日期2011年10月28日 优先权日2011年10月28日
发明者倪沛红, 张国艺, 张明祖 申请人:苏州大学