专利名称：包衣有抗再狭窄剂和运输促进性分子分散剂的导管气球的制作方法
包衣有抗再狭窄剂和运输促进性分子分散剂的导管气球本发明涉及与有机体短期接触的医学装置，例如具有或不具有置放支架的气球导管，其表面包衣有至少一种抗再狭窄剂和运输促进性分子分散剂，并且涉及用于制备这些医学装置的方法和它们在预防或减少有关体管腔中的再狭窄中的用途。
现有技术在将短期以及长期植入物(支架或导管气球)引入血管之后，血管的再闭塞作为并发症频繁发生，其称为再狭窄。根据有关技术文献，再狭窄能够定义为血管直径缩小至小于50 %，其是由经验确定的。植入用于治疗狭窄和预防或减少再狭窄的支架，或用于膨胀血管的导管气球诱发炎性反应，其在治愈过程的前7天起决定性作用。发生的过程尤其与生长因子类的分布相互有关，由此引发增加的平滑肌细胞增殖，并且由于不受控的生长短期引起血管的再狭窄和新的再闭塞。药物洗脱型导管气球提供包衣有试剂的常规支架的替代选择(CardioNewsLetter 4.21.2006)。然而，包衣试剂和可能的聚合物基质的常规导管气球的问题是，在插入导管气球期间试剂与气球表面充分紧地结合，以预防在血流中的过早洗脱并且确保试剂在膨胀期间于数分钟或仅一分钟内从气球表面适当递送至血管壁，从而有效预防再狭窄或将其减少。然而，在现有技术实施方式中的主要问题是，在最多I分钟的膨胀时间期间和在可能数次重复膨胀期间，能够传播至受影响的血管部分的抗再狭窄剂不充足，从而甚至经过不具有置放支架的导管气球进行膨胀的情况下也无法有效预防再狭窄。由于在扩展膨胀的情况下，特别是在用于冠状动脉 血管中时，心脏病发作风险升高，一共仅余留很少的时间来将一种或多种试剂转移至血管壁。现有技术的其它问题一种或多种试剂进入血管壁的低传递量，无法控制剂量，气球物质的问题等。又一问题是试剂向靶标位置的运输，原因是在插入并将气球导管在血流中引导至靶标位置期间一部分包衣可以脱除，从而能够到达受影响区域的试剂的量未知。从而，上述包衣导管气球用于抗再狭窄治疗的效率是个体且不受控的。本发明的目的是提供包衣系统，其有效地减少试剂从导管气球表面的过早释放并且确保药物以比分钟更短的时间段以最高有效形式从气球表面递送至血管壁上。该目的通过本发明独立权利要求的技术教导得以解决。本发明的更有利的实施方式基于从属权利要求、说明书和实施例。发明详述令人惊讶地发现，抗再狭窄剂和并非聚合物的运输促进性分子分散剂的组合最有可能实现上述目的。从而，本发明涉及具有或不具有置放支架的导管气球，其中所述导管气球的表面至少部分包衣有至少一种抗再狭窄剂和至少一种运输促进性分子分散剂。从而，本发明涉及具有或不具有置放支架的导管气球，其具有抗再狭窄剂和运输促进性分子分散剂的包衣，其中所述包衣组合确保活性剂的充分粘着和分解稳定性并显示高释放动力学。本发明是有利的，原因是试剂不损失或很少量地损失于血流中，由此能够精确地决定靶标位置的试剂量。此外，即使在将导管气球与血管壁接触的短时间中，也确保从导管气球表面至血管壁的可控且最佳的试剂递送。此外，运输促进性分子分散剂中的试剂的形式预防形成颗粒或晶体、尤其是较大的颗粒或晶体，原因是颗粒和晶体、尤其是较大颗粒和晶体显示不再具有抗再狭窄效果并且仅仅增加所用试剂的量而不实现可测量的治疗效果。从而，在运输促进性分子分散剂中细分散或分子分散的试剂是优选的，因为这样一来在膨胀时仅活性剂分子被递送至血管壁，此外运输促进性分子分散剂提供试剂在约I分钟的很短膨胀时间期间向血管壁上的良好转移。从而，本发明涉及具有试剂洗脱包衣的导管气球。本申请中所用的术语导管气球或常规导管气球是指导管气球、分岔气球、折叠气球、血管成形术气球、PTCA气球以及特殊气球比如狭槽气球或针气球。文中，术语"常规导管气球"表示通过膨胀和任选同时设置支架用来膨胀导管特别是血管的可膨胀导管气球。用于支架的不可膨胀的导管气球也属于该术语，其适用于自扩展式支架并且具有支架上的可移除式保护性鞘以预防支架的过早扩展。然而，具有保护性鞘的可扩展的和可再压缩的导管气球，例如在用于自扩展支架的不可膨胀气球导管的情况下，一般不加支架地施用以便保护导管气球的包衣免于过早脱除。分岔气球是指用于治疗导管分支尤其是血管的导管气球。这种气球能够具有两个臂，或由两个连接的或两个分隔的气球组成，其同时或依次施用用于治疗血管分岔或用于将一个支架或两个支架放置于血管分岔中或于血管分岔附近。称为”折叠气球"的气球描述于例如EP 1189553 BI, EP 0519063B1, WO03/059430 Al和WO 94/23787 Al，并且其在气球压缩状态具有在气球扩展期间至少部分打
开的"折叠"。具孔气球称为特殊气球，尤其是在扩展或在施用压力时具有允许通过液体和溶液的微孔。具有微开口的上述气球公开于EP 0383429 A。此外，术语"特殊气球"是指具有专门设计的表面的气球比如描述于W002/043796 A2的具有微针的导管气球或公开于WO03/026718 Al具有微米级粗糙或纳米级粗糙表面的用于贮藏含或不含载体的试剂的导管气球。术语"气球"或"导管气球"原则上是指任意的可扩展的和可再压缩的以及暂时可植入的医学装置，其通常与导管一起使用。根据本发明的包衣气球能够不加支架地以及具有置放支架地使用。它们在文中的用途不限于狭窄血管的初始治疗，而是在本发明范围内特别扩展至成功地抗击发生的再狭窄(例如支架中再狭窄)和预防重复缩窄(Verengung)。 导管气球能够由一般物质特别是下文进一步的聚合物组成，尤其是聚酰胺，比如PA 12、聚酯、聚氨酯、聚丙烯酸类、聚醚等。支架还能够由一般物质组成，比如外科用不锈钢，钛，铬，钒，钨，钥，金，镍钛诺(Nitinol)，镁，铁，前述金属的合金以及聚合物物质，优选可吸收性聚合物物质比如脱乙酰壳多糖，类肝素，聚羟基丁酸酯(PHB)，聚甘油酯，聚丙交酯和前述物质的共聚物。
优选，根据本发明的包衣式导管气球不加置放支架地使用；然而，加上置放支架使用也是可能和优选的。如果除包衣气球之外还使用置放支架，那么支架可以是未经包衣的(裸支架)或还可以是包衣的，其中所述支架能够具有与导管气球的包衣所不同的包衣和不同的试剂。术语"包衣"应不仅包括导管气球表面的包衣，而是还包括折叠、空洞、孔、微型针或气球物质之上、之间和之内的其它可填充区域的填充物或包衣。试剂是指具有药理学活性的物质。抗再狭窄剂包括抑制平滑肌细胞增殖的物质，否则其会导致经扩展血管的再闭塞。根据本发明的优选抗再狭窄剂包括紫杉醇，多西他赛，雷帕霉素(西罗莫司)，Biolimus A9,唑罗莫司，依维莫司，Myolimus, Novolimus,卩比美莫司，他克莫司，Ridaf>0limuS和坦罗莫司。由此，使用紫杉醇是特别优选的。更优选的是使用西罗莫司或西罗莫司与紫杉醇的组合。原则上，能够使用任意试剂和试剂组合。然而，紫杉醇或西罗莫司与其它试剂的组合是优选的。作为溶剂使用的是挥发性有机化合物比如二氯甲烷，氯仿，乙醇，丙酮，庚烷，正己烷，DMF，DMSO,甲醇，丙醇，四氢呋喃(THF)，二氯甲烷，乙酸甲酯，乙酸乙酯，醚，石油醚，乙腈，乙酸乙基酯和甲基酯，环己烷，和相应混合物。取决于包衣材料(例如水凝胶或水可溶的试剂)，水的存在还可以是希望的。特别优选的是丙酮，乙醇和乙酸乙酯。取决于试剂和运输促进性分子分散剂，也能够使用极性溶剂比如甘油、乙二醇或水。本发明含义中的分子分散剂是与至少一种抗再狭窄剂形成混合物而不相互发生化学反应的物质。另外，抗再狭窄剂应分子量级地细分散存在于运输促进性分子分散剂中，并且具有< Inm的颗粒尺寸。本发明包衣是有利的，因为一种或多种试剂与运输促进性分子分散剂细且优选均匀地分散，并且不过早地从导管气球释放入血流中。从而，在本发明的优选实施方式中，至少一种试剂包埋在至少一种运输促进性分子分散剂中，或者优选以分子形式或以平均颗粒尺寸小于Inm的颗粒形式储存。

根据本发明称为运输促进的物质表示，与不加运输促进剂的相同试剂转移相比，其增加至少一种试剂从导管气球表面达到或进入导管壁细胞和/或组织的转移。从而，运输促进性是这样的物质，其加速和促进试剂进入导管壁中的吸收或试剂向导管壁上的转移，从而现有的一种或多种试剂组合能够在短期接触期间得以控制并以规定剂量传递至导管壁。与现有技术相比，至少一种试剂在数分、优选I分、更优选50秒、甚至更优选40秒和特别优选30秒的时间跨度以内从气球表面转移至细胞壁。同样出于该原因，在短时间内将最大部分的至少一种试剂转移至导管壁的特征是有利的，原因是心脏病发作的风险通过将导管气球与血管壁短期接触得以降低，特别是在冠状动脉血管中仅短期阻塞血管。短膨胀时间还降低导管发生微裂纹的风险。根据本发明，运输促进性分子分散剂在导入导管气球期间将至少一种试剂保持在其表面上，并且确保至少一种试剂在导管气球膨胀期间于靶标位置的最佳转移。根据本发明，特别优选的是至少一种抗再狭窄剂和至少一种运输促进性分子分散剂的用量比是95重量％抗再狭窄剂比5重量％运输促进性分子分散剂至5重量％抗再狭窄剂比95重量％运输促进性分子分散剂。在优选的实施方式中，至少一种抗再狭窄剂和至少一种运输促进性分子分散剂的用量比是90重量％抗再狭窄剂比10重量％运输促进性分子分散剂至10重量％抗再狭窄剂比90重量％运输促进性分子分散剂。更优选的是，一种抗再狭窄剂和一种运输促进性分子分散剂的用量比是95重量％抗再狭窄剂比5重量％运输促进性分子分散剂至70重量％抗再狭窄剂比30重量％运输促进性分子分散剂。根据本发明，通式(I)的化合物用作运输促进性分子分散剂
权利要求
1.具有或不具有置放支架的导管气球，其中所述导管气球的表面至少部分包衣有至少一种抗再狭窄剂和至少一种运输促进性分子分散剂。
2.根据权利要求1的导管气球，其中所述至少一种抗再狭窄剂包埋或掺入至少一种运输促进性分子分散剂中。
3.根据权利要求1或2的导管气球，其中所述抗再狭窄剂与所述至少一种运输促进性分子分散剂的用量比是90重量％抗再狭窄剂比10重量％运输促进性分子分散剂至10重量％抗再狭窄剂比90重量％运输促进性分子分散剂。
4.根据权利要求1-3中任一项的导管气球，其中所述至少一种抗再狭窄剂选自包含下述或由下述组成的组紫杉醇，多西他赛，西罗莫司，Biolimus A9，唑罗莫司，依维莫司，Myolimus, Novolimus,卩比美莫司，他克莫司，Ridaforolimus和坦罗莫司。
5.根据权利要求4的导管气球，其中所述至少一种抗再狭窄剂是紫杉醇。
6.根据权利要求4的导管气球，其中所述至少一种抗再狭窄剂是西罗莫司。
7.根据权利要求1-6中任一项的导管气球,其中所述至少一种运输促进性分子分散剂是至少一种通式(I)化合物
8.根据权利要求7的导管气球，其中所述通式(I)化合物具有至少500°C的沸点(在大气压下)。
9.根据权利要求7或8的导管气球，其中所述通式(I)化合物含有7至9个氧原子。
10.根据权利要求7、8或9的导管气球，其中所述通式(I)化合物具有至少500g/mol的摩尔质量(分子量)。
11.根据权利要求7、8、9或10的导管气球，其中所述通式(I)化合物具有大于-60°c的熔点。
12.根据权利要求7、8、9、10或11的导管气球，其中所述通式(I)化合物具有O.95g/cm3 至1. 05g/cm3 的密度。
13.根据权利要求7、8、9|10、11或12的导管气球，其中所述通式(I)化合物具有高于100°C的闪点。
14.根据权利要求7、8、9、10、11、12或13的导管气球，其中所述通式(I)化合物具有1.440 至1. 460 的折光率 n20/D。
15.制备根据权利要求1-14中任一项的导管气球的方法，包括下述步骤a)提供气球导管的导管气球，b)提供所述至少一种抗再狭窄剂和所述至少一种运输促进性分子分散剂在溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，c)用包衣溶液通过浸溃、铺展、喷雾、刷涂或移取程序将导管气球包衣，d)干燥所施用的包衣。
全文摘要
本发明涉及具有或不具有置放支架的气球导管，其表面包衣有至少一种抗再狭窄剂和至少一种运输促进性分子分散剂，以及用于制备这些医学装置的方法。
文档编号A61F2/958GK103037912SQ201180034774
公开日2013年4月10日 申请日期2011年5月27日 优先权日2010年5月27日
发明者E·霍夫曼, M·霍夫曼, R·霍利斯 申请人:亨莫特克股份公司