专利名称：磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药品及药品的制备方法技术领域，尤其涉及一种磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
磷霉素为一广谱杀菌剂，其分子结构与磷酸烯醇酸相似，可竞争与一种细菌细胞壁合成酶相结合，抑制尿嘧啶核苷焦磷酸-N-乙酰葡萄糖胺-丙酮酸转移酶，从而影响细胞壁黏肽合成第一阶段N-乙酰胞壁酸-尿嘧啶核苷焦磷酸的形成。在电镜下观察，磷霉素作用于敏感细菌后，使细菌形态发生明显改变，中隔细胞增厚、弯曲和不规则，细胞壁变薄或消失，抑制细菌细胞壁的初期合成从而起到杀菌作用。
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磷霉素可破坏细菌的外层结构，使细菌胞壁受损变薄，通透性增加，有利于其他药物进入细胞内，与青霉素类、氨基糖苷类联用有协同作用，与氯霉素、四环素、红霉素等联用也无拮抗作用。联合用药的给药顺序或间隔时间对抗菌作用有重大的影响，如先给本药后Ih再给其他抗感染药，可使抗菌效果增强，抗生素后效应时间延长。近年的研究发现，磷霉素可破坏大肠杆菌、铜绿假单胞菌等细菌生物膜或抑制其生成，并阻碍具有荚膜的金黄色葡萄球菌产生荚膜和抑制链球菌出现配体。抗菌谱与活性磷霉素对多种革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌都有不同程度的抗菌作用，对金黄色葡萄球菌(包括耐药菌株)、肺炎链球菌、大肠杆菌、淋球菌、奇异变形杆菌、伤寒杆菌、沙雷菌、沙门菌属、大多数的铜绿假单胞菌、化脓性链球菌、粪链球菌、部分吲哚阳性变形杆菌和某些克雷白杆菌、肠杆菌属细菌等有抗菌活性；对比较耐药的细菌如铜绿假单胞菌、吲哚阳性变形杆菌、宋氏痢疾杆菌等也有活性。与其他抗生素无交叉耐药性。磷霉素为一种游离酸，药用品有钙盐和二钠盐两种。其中钙盐为口服制剂原料，二钠盐为注射剂原料。临床规定，5岁以下儿童禁用磷霉素注射剂。所以临床上的儿童用药基本上是磷霉素钙口服制剂。但是磷霉素钙制作的口服制剂，儿童用药顺应性差，而且钙盐的口服吸收率差，为30% — 40%。所以目前仍缺少并迫切需要这样一种磷霉素钙制剂，它的制备工艺简单、组分简单。而且这种磷霉素钙制剂能够提高磷霉素钙的口服吸收率，服用方便、味道好，特别适用于儿童用药的需求。

发明内容
本发明目的在于克服现有技术的缺陷，利用环糊精包合技术，增加磷霉素钙的水溶性、改善磷霉素钙的稳定性、降低胃肠道刺激。利用计算机分子模拟技术，理论计算磷霉素钙和环糊精的最佳复合比和投料量。本发明提供一种服用时无需用水，无需咀嚼，在口腔中崩解速度快的磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片及其制备方法，该方法制备条件温和，易于控制，适合工业化大生产。该组合物成分简单主药为磷霉素钙，还包含有骨架剂(甘露醇)，成型剂(明胶)，增溶、掩味剂(中等取代度轻丙基一 ^ 一环糊精)，矫味剂(二氯鹿糖)。为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现一种磷霉素钙组合物，其特征在于该组合物包括如下组分及组分数量比
磷霉素钙10%—24%重量份
甘露醇24%—50%重量份
明胶2%—4%重量份
中等取代度羟丙基一 0 —环糊精 32%—74%重量份二氣蔗糖0. 1%一0. 2%重量份。·所述磷霉素钙组合物各组分的优选组分数量比为
磷霉素1 16%重量份
甘露醇24%—50%重量份
明胶2%—4%重量份
中等取代度羟丙基一 3 —环糊精32%—74%重量份
三氯蔗糖0. 1%—0. 2%重量份。一种含有磷霉素钙组合物的磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片，其特征在于，由如下组分及组分数量比制备而成
磷霉素1 10%一24%重量份
甘露醇24%—50%重量份
明胶2%—4%重量份
中等取代度轻丙基一卩一环糊精32%—74%重量份
三氯蔗糖0. 1%—0. 2%重量份；
纯化水50%重量份。制备磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片各组分的优选组分数量比为磷霉素1 16%重量份
甘露醇24%—50%重量份
明胶2%—4%重量份
中等取代度轻丙基一卩一环糊精32%—74%重量份
二氯鹿糖0. 1%一0. 2%重量份；
纯化水50%重量份。一种磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于，该制备方法的具体步骤为a)将组分量的中等取代度羟丙基一 P —环糊精溶于组分用水总量的70% — 80%的·纯化水中，在搅拌状态下加热至55°C，缓慢加入组分量的磷霉素钙，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基一 3 —环糊精将磷霉素钙包合之后，加入组分量的甘露醇、三氯蔗糖；b)将组分量的明胶溶于组分用水量20% — 30%的纯化水中，加热至完全溶解；c)合并上述步骤a、步骤b得到的两种溶液并搅拌均匀；d)用盐酸调节PH值至6. 5—7. 5 ；e)根据磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻(冷冻温度为-20°C — -500C )，抽真空干燥(冷冻温度为_20°C—-50°C)，抽真空干燥(干燥温度在0°C—+5°C，真空度为0. I帕一20帕)，控制水分含量不超过I. 0% ；f)待磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封；g)将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。所述中等取代度轻丙基一 ^ 一环糊精用量为处方中憐霉素I丐质量的200%—600%。所述三氯鹿糖用量为处方中磷霉素I丐质量的0. 4%一I. 0%。所述磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片规格为50mg/片或IOOmg/片。对于磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片的崩解速度我们制定了相关的检测方法崩解时限按照崩解时限检查法(中国药典2010年版二部附录X A)，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入IOOOml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37°C ± 1°C的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。除另有规定外，取供试品6组(每组剂量均为500mg)，分别置上述吊篮的玻璃管中，加挡板，启动崩解仪进行检查，各片均应在I. I秒内全部崩解。结果如下表剂量相等、不同磷霉素钙片剂的崩解时间及药物达峰浓度品种崩解时间药物达峰浓度
冻干受试制剂II. O秒 3.848 mg/L
崩角军 (oOOing)___ 片受试制剂2I. I秒 3.791 mg/L (oOOmg) 受试制剂31.0秒 3.846 mg/L CoOOmg)
参比市售片剂15分钟 3.116 mg/L
制剂 (500mg)__从以上实验结果可以看出本发明磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片的崩解速度比·磷霉素钙普通片要快。本发明的优点第一、药片崩解迅速，药物起效快。本发明磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片在口中2秒钟内迅速崩解，利于药物迅速溶出，缩短溶出时间，加快吸收，肝脏首过效应小，使其快速发挥疗效，胃肠道刺激小，不良反应率低。第二、药物吸收充分。本发明磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片在口腔中完全崩解，使药物的吸收更加充分，这样有利于提高药物的生物利用度。第三、服用方便，口感好。本发明磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其完全崩解，口内无异物感，由于其中加入适当矫味剂口感清凉味甜有利于儿童服药的顺应性。磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片所选择辅料均是适宜用于制备该片剂的辅料。根据研究磷霉素钙在水中不溶，为提高其溶解性，所以在处方中添加中等取代度羟丙基一3 —环糊精，用量为处方中磷霉素钙质量的200% — 600%。本处方中使用中等取代度羟丙基一 P —环糊精，是因其具有溶血作用小，刺激轻微，在人体内几乎不发生代谢等优点，而且有利于提闻药物的溶解度、稳定性和生物利用度，并能提闻药剂的品质。本发明磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片在处方中加入了矫味剂三氯蔗糖。在传统的生产应用中，阿斯巴甜滋味口感不错，但是易分解，不稳定；甜蜜素、糖精安全性受到一定程度的争议，且易产生后苦味。而三氯蔗糖甜味感非常接近蔗糖，对热、酸、碱十分稳定，安全性高。同时，三氯蔗糖不被龋齿病菌利用，能够减少口腔内病菌，产生的酸量以及链球菌细胞在牙齿表面的粘附，有效的起到抗龋齿作用，特别有益儿童牙齿健康；三氯蔗糖稳定性好，可以长期储存，并且在冷冻干燥过程中不会受到破坏，适合工业化应用。本发明磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片组分简单，服用时无需用水，无需咀嚼，在人体口腔中崩解时间不超过2秒钟，吸收快，生物利用度高，肠道残留少，副作用低，肝脏首过效应小，不良反应率低，口感好。
具体实施例方式为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。实施例I处方1000片量
磷霉素钙IOOg
甘露醇IOOg 明胶12g
中等取代度羟丙基一 13 —环糊精 400g三氯蔗糖0. 6g
纯化水加至500ml将处方量的中等取代度羟丙基一 ^ 一环糊精溶于处方用水总量的80%的纯化水中，在搅拌状态下加热至55°C，缓慢加入处方量的磷霉素钙，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基一 3—环糊精将对磷霉素钙包合之后，加入处方量的甘露醇、三氯蔗糖，将处方量的明胶溶于处方用水量20%的纯化水中，加热至完全溶解，合并上述两种溶液并搅拌均匀，用盐酸调节PH值至6. 5-7. 5，根据磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量分装盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，待磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封，取出后切割、包装。实施例2处方1000片量
磷霉素1 IOOg
甘露醇200g
明胶14g
中等取代度羟丙基一 0 —环糊精400g
三氯蔗糖0. 7g
纯化水加至50()ml将处方量的中等取代度羟丙基一环糊精溶于处方用水总量的80%的纯化水中，在搅拌状态下加热至55°C，缓慢加入处方量的磷霉素钙，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基一 3 —环糊精将磷霉素钙包合之后，加入处方量的甘露醇、三氯蔗糖，将处方量的明胶溶于处方用水量20%的纯化水中，加热至完全溶解，合并上述两种溶液并搅拌均匀，用盐酸调节PH值至6. 5—7. 5，根据磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量分装盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，待磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封，取出后切割、包装。实施例3处方1000片量
磷霉素钙IOOg
甘露醇200g·
明胶IHg
中等取代度羟丙基一 P —环糊精600g
二氯鹿糖0. 9g
纯化水加至500ml将处方量的中等取代度羟丙基一 @一环糊精溶于处方用水总量的80%的纯化水中，在搅拌状态下加热至55°C，缓慢加入处方量的磷霉素钙，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基一 3 —环糊精将磷霉素钙包合之后，加入处方量的甘露醇、三氯蔗糖，将处方量的明胶溶于处方用水量20%的纯化水中，加热至完全溶解，合并上述两种溶液并搅拌均匀，用盐酸调节PH值至6. 5—7. 5，根据磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量分装盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，待磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封，取出后切割、包装。以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
权利要求
1.一种磷霉素钙组合物，其特征在于，该组合物包括如下组分及组分数量比磷霉素钙10%—24%重量份甘露醇24%—50%重量份明月父Z%一4%重量份 中等取代度轻丙基一β —环糊精 32%—74%重量份二氯蔗糖O. 1%一O. 2%重量份。
2.根据权利要求I所述的磷霉素钙组合物，其特征在于，所述磷霉素钙组合物各组分的优选组分数量比为 磷霉素钾16%重量份甘露醇24%—50%重量份明胶2 %一 4%重量份中等取代度羟丙基一 β —环糊精32% — 74%重量份三氯蔗糖O. 1%—O. 2%重量份。
3.一种含有权利要求I所述组合物的磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片，其特征在于，由如下组分及组分数量比制备而成磷霉素1 10%—24%重量份甘露醇24%—50%重量份明胶2%—4%重量份中等取代度轻丙基一β —环糊精32%—74%重量份二氣蔗糖O. 1%一O. 2%重量份； 纯化水50%重量份。
4.根据权利要求3所述的磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片，其特征在于，制备磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片各组分的优选组分数量比为磷霉素钙16%重量份甘露醇24%—50%重量份明胶2%—4%重量份中等取代度轻丙基一P —环糊精32%—74%重量份二氯蔗糖O. 1%一O. 2%重量份； 纯化水50%重量份。
5.一种权利要求3所述磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于，该制备方法的具体步骤为 a)将组分量的中等取代度羟丙基一β—环糊精溶于组分用水总量的70% — 80%的纯化水中，在搅拌状态下加热至55°C，缓慢加入组分量的磷霉素钙，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基一 β—环糊精将磷霉素钙包合之后，加入组分量的甘露醇、三氯蔗糖； b)将组分量的明胶溶于组分用水量20%— 30%的纯化水中，加热至完全溶解； c)合并上述步骤a、步骤b得到的两种溶液并搅拌均匀； d)用盐酸调节PH值至6.5—7. 5 ； e)根据磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻、抽真空干燥，控制水分含量不超过I.0% ； f)待磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封； g)将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。
6.根据权利要求5所述的磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述中等取代度轻丙基一 β 一环糊精用量为处方中磷霉素I丐质量的200%—600%。
7.根据权利要求5所述的磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述三氯鹿糖用量为处方中磷霉素 丐质量的O. 4%一I. 0%。
8.根据权利要求5所述的磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片规格为50mg/片或IOOmg/片。
全文摘要
本发明提供一种磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片及其制备方法，涉及药品及药品的制备方法技术领域，主要解决现有技术中磷霉素钙制作的口服制剂，儿童用药顺应性差，钙盐口服吸收率差的问题，制备磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片各组分及各组分数量比为磷霉素钙10%—24%重量份，甘露醇24%—50%重量份，明胶2%—4%重量份，中等取代度羟丙基—β—环糊精32%—74%重量份，三氯蔗糖0.1%—0.2%重量份，纯化水50%重量份。按上述各组分量制备出磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片的制备工艺简单，组分简单，主要为了满足儿童的用药需求，具有崩解迅速，药物起效快，药物吸收充分，服用方便，口感好，避免肝脏的首过效应的优点。
文档编号A61K31/665GK102784118SQ20121030073
公开日2012年11月21日 申请日期2012年8月23日 优先权日2012年8月23日
发明者李彪, 汪六一, 汪金灿 申请人:海南卫康制药(潜山)有限公司