专利名称：新的联芳酰胺衍生物的制作方法
新的联芳酰胺衍生物本发明涉及用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且具体地涉及缓激肽B1-受体(BDKRB1或BlR)拮抗剂或逆激动剂，其用于治疗或预防肾小球肾炎(glomerulonephritides)、亨-舍紫癜性肾病(Henoch- Schonleill purpuranephropathy (HSPN))、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎(ANCA-associated crescenticglomerulonephritis)、狼疮肾炎(lupus nephritis)和 IgA 肾炎。本发明提供新的式⑴的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是烧氧基烧基、环烧氧基烧基、齒代烧基、齒代烧氧基烧基、齒代环烧基、齒代环烧基烧基、齒代环烧氧基烧基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基和取代的杂芳基被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自烧基、环烧基、齒素、齒代烧基、烧氧基、烧氧基烧基、氣基和取代的氣基，其中取代的氨基被一至二个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基和环烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是烷氧基烷基、卤代烷基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基，其 中取代的苯基和取代的杂芳基被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自烧基、齒素、齒代烧基、烧氧基和氣基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是烷氧基烷基、卤代烷基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基， 或选自被一至三个取代基取代的以下各种基团:苯基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基和氨基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1是烷氧基烷基、卤代烷基、异噁唑基、哒嗪基、嘧啶基、卤代-卤代烷基苯基、烷基咪唑基、烷基异噁唑基、烷氧基异噁唑基、烷基噁二唑基、烷基噻二唑基、氨基吡啶基和烷氧基嘧啶基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R8是卤代烷氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、齒代烷氧基羰基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一至三个烷基取代。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R8是卤代烷氧基、烷氧基羰基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一至三个烷基取代。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R8是卤代烷氧基、烷氧基羰基、烷基四唑基或烷基噁二唑基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R4和R5之一是氢，而另一个是烷基。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R4和R5与它们所连接的碳一起形成环烧基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中A是CR13。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中A是N。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其选自: 3-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)_氧杂环丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基 _[1，2，4]噁二 唑-3-基)-苯基]-3_ 氟-批啶-2-基}_乙基)_酰胺； 3- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸((R) -1- {5- [5-氯-3-氟-2- (5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺； 异噁唑-5-甲酸[3- ((R) -1- {5- [5-氯-3-氟-2- (5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧杂环丁烧-3-基]-酰胺； 3-甲基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧杂环丁烧-3-基]-酰胺； 3-氯-3 '-氟-4 ' -((R)-1-{[3-(2, 2, 2-二氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烧-3-羰基]-氨基}-乙基)-联苯基-2-甲酸甲酯； 3-氯-3'-氟-4' -[(R)-l_({3-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-氧杂环丁烷-3-羰基}-氨基)-乙基]-联苯基-2-甲酸甲酉旨； 3-氯-3 '-氟-4 ' -((R)-l-{ [3-(3, 3, 3-二氟-丙酰氨基)-氧杂环丁烧-3-羰基]-氨基}-乙基)-联苯基-2-甲酸甲酯； 3-甲基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-l-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧杂环丁烧-3-基]-酰胺； 异噁唑-5-甲酸[3- ((R)-1-{5- [3，5- 二氯-2- (2，2- 二氟-乙氧基)-苯基]_3_氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺； 11密唳 _5_ 甲酸[3- ((R) -1- {5-[3, 5- 二氯-2- (2, 2- 二氟-乙氧基)-苯基]_3_ 氟-批啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺； 3-氯-3'-氟-4' -[(R)-l_({3-[(异噁唑-5-羰基)-氨基]-氧杂环丁烷-3-羰基}-氨基)-乙基]-联苯基-2-甲酸甲酉旨； 3-氯-3'-氟-4' -[(R)-l_({3-[(3-甲基-异噁唑-5-羰基)-氨基]-氧杂环丁烷-3-羰基}-氨基)-乙基]-联苯基-2-甲酸甲酯； 3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸[3 -((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺； 4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺； 3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2- (5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)_酰胺； 3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[3，5-二氯_2_ (2，2-二氟-乙氧基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧杂环丁烧-3-基]-酰胺； 5-甲基-[I，3，4]噁二唑-2-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺； 3-甲基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺；3- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烷-3-甲酸((R) -1- {5- [5-氯-3-氟-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)_酰胺； 3-(2, 2, 2-二氟-乙酰氨基)-氧杂环丁烧-3-甲酸{(R) _1_[5 '-氯-3, 3' -二氟-2' -(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙基}_酰胺；3-甲基-异噁唑-5-甲酸(3-(00-145'-氯-3，3' -二氟-2' -(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺； 3-甲基-异噁唑-5-甲酸(3-{(R)-l-N -氯 _3，3' -二氟-2' -(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺； 哒嗪-4-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧杂环丁烧-3-基]-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺； 5-氨基-N- [3- ((R)-1-{5- [5-氯-3-氟-2- (5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧杂环丁烧-3-基]-烟酰胺； 哒嗪-3-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧杂环丁烧-3-基]-酰胺； N-[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑 _3_基)-苯基]-3-氟-批啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-烟酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(3-(00-145'-氯_3，3' -二氟-2' -(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺； 异噁唑-5-甲酸(3-{(R)-l-[3'，5' -二氯-2' -(2，2_二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基·}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；3-(2,2, 2-二氟-乙酸氨基)-氧杂环丁烧-3-甲酸{(R) _1_[3' , 5' -二氯-2' -(2,2-二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基}-酰胺； 3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(3-{(R)-l-[3'，5' -二氯-2' _(2，2_ 二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺； 3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸(3-{(R)-l-C，5;-二氯-2' -(2，2_ 二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺； 5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸(3-{(R)-l-C，5' -二氯-2' _(2，2_ 二氟-乙氧基)-3-氟-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺； 5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸[3-((R)-l-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧杂环丁烧-3-基]-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-l-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧杂环丁烧-3-基]-酰胺； 4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸[3-((R)-l-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧杂环丁烧-3-基]-酰胺； 3-(2-甲氧基-乙酰氨基)_氧杂环丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟_乙氧基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基)-酰胺； 3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸(3-(00-145'-氯-3，3' -二氟-2' -(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(3-(00-145'-氯_3，3'-二氟-2' -(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺； 和其药用盐。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其选自: 3-甲基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺； 3-甲氧基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺； 5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺； 3-甲基-异噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺； 哒嗪-3-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2- 基}-乙基氨基甲酰基)_氧杂环丁烧-3-基]-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺； 和其药用盐。
15.一种制备根据权利要求1-14中任一项所述化合物的方法，所述方法包括:式(II)的化合物在式(III)化合物存在下的反应；
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其根据权利要求15所述的方法制备。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
18.—种药物组合物，其包含根据权利要求1-14中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
19.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物用于治疗或预防肾小球肾炎、亨-舍紫癜性肾病、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎、狼疮肾炎和IgA肾炎的应用。
20.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防肾小球肾炎、亨-舍紫癜性肾病、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎、狼疮肾炎和IgA肾炎。
21.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防肾小球肾炎、亨-舍紫癜性肾病、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎、狼疮肾炎和IgA肾炎。
22.一种用于治疗或预防肾小球肾炎、亨-舍紫癜性肾病、ANCA-相关的新月体肾小球肾炎、狼疮肾炎和IgA肾炎的方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1-14中任一项的化合物。
23.如前文 所述的本发明。
全文摘要
本发明提供具有通式(I)的新化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和A如本文所述，并提供包含所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。
文档编号A61K31/337GK103249727SQ201180059302
公开日2013年8月14日 申请日期2011年12月22日 优先权日2010年12月27日
发明者约翰尼斯·埃比, 阿尔弗雷德·宾格里, 科妮莉亚·赫特尔, 安尼施·阿索克·康卡尔, 豪格·屈内, 贝恩德·库恩, 汉斯·P·梅尔基, 王海燕 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司