专利名称：8-羟基-喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的喹啉衍生物、这些化合物的合成、含有这些化合物的药物组合物、这些药物组合物的制备，也涉及本发明的新颖的8-羟基-喹啉衍生物在治疗和预防不同疾病方面的用途，主要是与神经学和/或氧化性应激相关的那些疾病。
本发明公开了细胞保护剂和金属螯合形成剂及其医疗用途。而且，本发明的目的是治疗缺血、再灌注损伤、心血管疾病、神经变性疾病(包括阿尔茨海默病和亨廷顿病)和创伤。而且，本发明的目的是治疗抑郁及其它神经精神疾病，包括焦虑症。本发明的另一目的是治疗肝、肾或肺损伤。本发明的化合物可用作神经保护性和心脏保护性药物，并用于治疗神经精神疾病。
本专利说明书中提及的出版物和所引用的专利作为参考包含于说明书中。
各种病原学细胞损伤和细胞死亡是许多心血管、神经学和炎症疾病的主要特征。 细胞损伤可作为细胞低氧或缺血、各种氧化剂或自由基的形成和/或不同生物调节剂(细胞因子、趋化因子、脂质调节剂)的过度生成的结果而出现。这些过程经常是相互依赖的； 因此这些过程作为自身放大(“自杀性”)细胞内循环的一部分而出现，并形成许多人类疾病的决定性基础。虽然细胞死亡一般被描述为细胞凋亡或坏死，但这两种形式仅表示细胞损伤形式的范围的两端。参与上述细胞死亡过程的细胞间机理是复杂的，但经常激活称为半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的细胞死亡效应器家族，并刺激线粒体功能障碍、活性氧的产生以及使线粒体组分释放到胞液中(综合性文献Szab0,2005 ；Duprez等,2009 ；Degtereves Yuan，2008 ;Wang等，2009)。细胞死亡的路径包括聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活化。 后一种酶在细胞核中表达(综合性文献Jagtap and Szabo, 2005)
预防细胞损伤和细胞死亡的化合物一般称为“细胞保护性”化合物。可通过许多药理学和生物化学方法得到细胞保护。本文提到了它们的下述实例氧化剂和自由基的清除剂、某些“死亡效应器路径”的抑制剂、细胞膜的稳定等。在缺血或几个相关疾病过程中， 由组织释放的铁和铜阳离子以Haber-Weiss路径通过已知方式催化羟基自由基的形成从而引起细胞损伤。这些金属阳离子的失活或螯合物的形成可产生细胞保护作用。因此以给药形成铁载体(如去铁胺)的铁螯合物的形式进行试验，以减缓铁和铜阳离子的催化效率 (Lewen 等，2000 ；Britton 等，2002)。
已知的是，谷氨酸盐与锌阳离子一起由神经系统细胞的突触体利用谷氨酸盐作为化学信使进行释放。通常，在神经联会处释放的锌很快再次在突触体中建立。由于缺血、持久攻击和大脑损伤，由突触体释放的锌在环绕神经元的细胞外液体中蓄积。当过量的锌进入细胞体，锌可通过细胞凋亡和坏死引起细胞死亡。通过该机理形成的锌螯合物可形成神经性保护并影响不同神经精神性疾病的结果(Regland等，2001 ;Koh等，1996)。
因此，锌螯合剂也可用于治疗阿尔茨海默病，所述治疗通过结合出现在斑块中的锌，因而削弱了斑块的结构(Frederickson等,2005 ^Schifer等，2007)。锌螯合剂也可用于治疗亨廷顿病(Nguyen等,2005)。
根据细胞保护的另一方式，诱导了调节保护效应的细胞内路径。该方法的原型是所谓的“缺血预适应”，其中使细胞或器官短时间缺血以诱导细胞保护基因(如抗氧化酶、热休克蛋白及其他的基因)的过调节。酶(H0-1)的血红素氧化酶表达已经在几个试验体系中证实了细胞保护作用(如Li等，2007 ;Idris等，2008)。
涉及细胞保护方法的先前的专利申请与下述相关不同细胞凋亡路径或效应器的抑制剂(如 US6, 949，516 ；US6, 737，511 ；US6, 544，972 ；US6, 521，617 ；US6, 495，522 ； US7, 604，989 ；US7, 601，846 ；US7, 533，852);在细胞损伤期间维持线粒体功能(如 US6, 552, 076 ；US6, 511,966 ；US7, 550, 439 ；US7, 528; 174) ;PARP 酶催化活性的直接抑制 (如 US6, 476，048 ；US6, 531，464 ；US7, 601，719 ；US7, 595，406 ；US7, 550，603 ；US7, 449，464 ； US7, 217，709 ；US6, 956，053 ；US6, 534，651);细胞保护基因(包括血红素氧化酶)的过调节 (如 US7, 524，819 ；US7, 364，757)。
用于内质网应激抑制的化合物已经公开于美国专利申请公开号2008/293699中。
最近已经进行了基于细胞的筛选测试以用于细胞保护作用化合物的系统鉴定。在该测试中，模拟某种形式的细胞损伤并筛选化学库以鉴定预防或延缓细胞损伤的化合物 (如Geix)等，2007)。该筛选测试没有鉴定所述效果的机理，然而，其能通过辅助测试的方式进行鉴定。
通过基于细胞筛选方法的方式，我们已经发现并确定了新颖的羟基-喹啉衍生物。这些化合物保护细胞免遭由氧化性应激诱导的损伤，因此其可能用于治疗许多疾病。本发明的化合物发挥了多种细胞效果如铁螯合、PARP活化的抑制、线粒体功能障碍的抑制、血红素氧化酶的活化和与铁离子形成的螯合物。在实现本发明的过程中，以不含铁、锌和铜阳离子的形式添加螯合剂，因此当与生理学体系接触时，这些化合物与上述阳离子形成络合物。
本发明的药物组合物包含作为活化剂的螯合剂，其不与铁、铜或锌阳离子形成络合物键。
本发明的另一目的是针对患有与细胞死亡相关症状患者的神经保护和/或心脏保护方法。根据本发明，以向有此需要的患者给药本发明化合物的方式获得神经保护和/ 或心脏保护，所述化合物能保护细胞免于细胞毒性攻击。
一方面，本发明的目的是通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
权利要求
1.通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求I所述的通式(I)的化合物，其中 R1表示在对位上被吸电子基取代的基团，或在间位上被吸电子基取代的基团，或在邻位、间位或对位上被供电子基取代的上述基团；或R1表示在间位和对位上被吸电子基双取代的基团；或&表示在邻位和对位上被吸电子基双取代的基团；或&表示取代或未取代的杂环基； R3表示在对位上被吸电子基取代的芳香基；或R3表示未取代的或在邻位、间位或对位上被烧基和/或吸电子基取代的杂芳基或脂环基； R2和R4表不氢原子；和 η是I ο
3.根据权利要求I或2所述的通式(I)的化合物，其中 R1表示任选被硝基、三氟甲基、羟基、氟原子、异丙氧基单取代或双取代的苯基；或吡啶基; R2表不氢原子； R3表示任选被三氟甲基或甲氧基羰基单取代或双取代的苯基，或任选被甲基、氟原子、硝基单取代或双取代的吡啶基，或嘧啶基、吡咯烷基、ν恶唑烷基或吡唑基； R4表不氢原子；和 η是1.
4.通式(I)的下述化合物 ·7-((6-甲基吡啶-2-基氨基)(4-硝基苯基)甲基)喹啉-8-醇； ·4-((8-羟基喹啉-7-基)(4-硝基苯基)甲基氨基)苯甲酸乙酯； ·4-{[(8_羟基喹啉-7-基)-苯基-甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯； ·7-(苯基氨基-吡啶-2-基-甲基)-喹啉-8-醇； ·7-[吡啶-2-基-(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-喹啉-8-醇； ·7-[(3-甲基-吡啶-2-基氨基)-(4-硝基-苯基)-甲基]-喹啉-8-醇； ·7-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-喹啉-8-醇； ·7-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-喹啉-8-醇；.2-((4-甲基嘧啶-2-基氨基)(4-硝基苯基)甲基)苯酚； .7-((4-甲基嘧啶-2-基氨基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)喹啉-8-醇； .7-[(2-羟基苯基)-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)_甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(4-异丙氧基苯基)-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)_甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(2-羟基苯基)- -甲基-吡啶-2-基氨基)_甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(4_氟苯基)-(吡咯烷-I-基)-甲基]-喹啉-8-醇； .7 {[ (5-甲基-I, 2- w恶唑-3-基)氨基](3-硝基苯基)甲基}喹啉-8-醇； .7-((6-甲基吡啶-2-基氨基)(3，4- 二氟苯基)甲基)喹啉-8-醇； .7-((6-甲基吡啶-2-基氨基)(3-(三氟甲基苯基)甲基)喹啉-8-醇； .7- [ (4，6- 二甲基-嘧啶-2-基氨基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)_吡啶-2-基-甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(5-氟-吡啶-2-基氨基)_吡啶-2-基-甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(5-氯-吡啶-2-基氨基)_吡啶-2-基-甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(5-甲基-6-硝基-吡啶-2-基氨基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-喹啉-8-醇；和 .7-[(3_羟基-苯基)- -甲基-吡啶-2-基氨基)_甲基]-喹啉-8-醇。
5.制备通式(I)的化合物的方法，
6.药物组合物，其含有通式(I)的化合物或其与药学上可接受的酸或碱形成的盐，和药学上可接受的固体或液体载体和/或赋形剂。
7.权利要求6所述药物组合物的制备方法，其特征在于通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的惰性固体或液体载体和/或赋形剂混合。
8.一种治疗与神经学和/或氧化性应激相关的疾病的方法，其特征在于向有此需要的患者给药治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述与神经学和/或氧化性应激相关的疾病选自下述疾病缺血、再灌注损伤、心血管疾病、神经变性疾病(特别是包括阿尔茨海默病和亨廷顿病)、创伤、神经精神疾病(特别是包括抑郁和焦虑症)以及肝、肾和肺损伤。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐(其中R1表示氢原子、低级烷基、低级烯基、低级环烷基、芳基、芳烷基或杂环基，其中上述基团任选在邻位、间位和/或对位上被1、2、3或4个吸电子基团或供电子基团取代；R2表示氢原子、低级烷基、芳基、芳烷基或杂环基，其中上述基团任选被一个或多个卤原子取代；R3表示低级烷基、芳基、芳烷基或杂环基，其中上述基团任选在邻位、间位和/或对位上被1、2、3或4个吸电子基团或供电子基团取代；R4表示氢原子、低级烷基或任一酸官能基；n是1或2)。本发明的化合物可主要用于治疗与神经学和/或氧化性应激相关的疾病的药物。
文档编号A61P9/10GK102985407SQ201180033524
公开日2013年3月20日 申请日期2011年5月6日 优先权日2010年5月6日
发明者L.普斯卡斯, C.斯扎博, I.卡尼兹赛, M.久里斯, R.马达赛, B.奥兹瓦里, L.费赫, G.塔马斯 申请人:阿维丁研究开发和商业有限责任公司, 尤比化学研究有限责任公司