专利名称：(7s,反)－2－(2－嘧啶基)－7－(羟甲基)八氢－2h－吡啶并[1,2－a)吡嗪的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及(7S，反式)-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪的制备方法，该物可用来制备吡嗪化合物，上述两个化合物在欧洲专利申请公开告0380217(A1)中均已被公开。吡嗪类化合物是抗焦虑剂。本方法还涉及使用D-(-)或L-(+)酒石酸对反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪进行拆分。本发明还涉及在前述过程中作为中间体而形成的酒石酸盐。
本发明涉及通过非对映异构体盐的形成来分离反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪的方法，从而使经过分离的非对映异构体的光学纯度达到至少98.5％，上述化合物是具式Ⅰ对映体
和具式Ⅱ对映体
的外消旋体混合物，该方法包括(a)使外消旋体混合物与甲醇形成溶液；(b)调节溶液温度在约50-70℃之间；(c)向溶液中加入约0.5-1.0当量D-(-)或L-(+)酒石酸，此间溶液温度保持在约50-70℃之间，使每个对映体都形成酒石酸盐；且(d)从溶液中分离每一个生成的非对映异构体。
在本发明所述方法中，采用D-(-)或L-(+)酒石酸对反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪进行拆分。在惰性极性溶剂中使吡嗪与酒石酸进行反应。合适的溶剂包括甲醇，异丙醇，乙酸乙酯和四氢呋喃。甲醇是优选的溶剂。其中一个非对映异构的酒石酸盐沉淀。当L-(+)酒石酸盐形成时，7S对映体仍留在溶液中，而7R对映体的盐则沉淀出来。当D-(-)酒石酸盐形成时，7R对映体仍留在溶液中，而7S对映体的盐则沉淀出来。如果所需要的对映体留在溶液中的话，可以通过对液体进行蒸发来回收它。
在本发明所述方法的优选实例中，采用L-(+)或D-(-)酒石酸对反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪进行拆分，生成光学纯度达到至少98.5％的盐类，以便得到光学纯度至少为99.7％的对映体，并且可以使最终产物的生产达到商业规模。光学纯度可按照本领域内已知的方法来评价，例如在对映体，外消旋体和拆分JJacques et al.,John Wiley & Sons,New York 1981中所公开的方法。使吡嗪与甲醇结合，调节溶液温度在约50-70℃之间，优选是约50-60℃之间，最优选是约50-55℃之间。向吡嗪和甲醇的溶液中加入约0.5-1.0当量，优选约0.75当量的D-(-)或L-(+)酒石酸，此间溶液温度保持在上述范围内，从而使每个对映体都形成酒石酸盐。将反应混合物冷却至室温后(约20-30℃之间)，如前一段中所述，一个非对映异构的酒石酸盐沉淀出来。如前所述，如果所需要的对映体留在溶液中的话，可以通过对液体进行蒸发来回收它。
为了将盐转化成游离碱，将盐溶于水中，用无机碱调其pH上升至约10-14之间，用惰性非极性溶剂从水层中提取碱，这类溶剂包括异丙醚，乙醚，1,1,1-三氯乙烷或二氯甲烷，优选后者，或者用过滤方法来收集。
为了减轻人类患者的焦虑症状，给予患者抗焦虑剂量的欧洲专利申请公开号0380217(A1)中所公开的吡嗪类化合物，约2-200mg/天，每天可以单次给药也可以分次给药。在特殊情况下，主治医生可根据情况超范围给药。通常，优选的给药途径是口服，但在些特定情况下，非肠道给药(例如肌内，静脉内，真皮内)也是优选的途径，例如由于疾病或患者无法吞咽而使口服吸收受到影响时。这些化合物通常以药物组合物的形式给药，其包括药学上可接受的载体或稀释剂。采用常规的方法，利用合适的固体或液体载体或稀释剂将它们配制成所需的给药形式例如，片剂、硬或软明胶胶囊、悬浮液，颗粒剂，粉剂等用于口服给药；注射溶液或悬浮液等用于非肠道给药。
下列实例将说明本发明，但并不限制本发明的细节。
实施例1(7S，反式)-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪A．向热(60℃)的50.0g(0.201mol)反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪的750ml甲醇溶液中加入30g(0.201mol)D-(-)酒石酸。在5小时内使生成的悬浮液冷却至30℃。滤集固体，用50ml甲醇洗涤两次，真空干燥，得到39.5g(49.4％，理论值的98.7％)所需的非对映异构盐，m.p.201-203℃[a]D=-44.2°(c=0.186,MeOH)。
将上述盐(38.2g)在回流的甲醇(395ml)中制浆8小时，冷却至25℃并过滤。固体用50ml甲醇洗涤，真空干燥，得到34.4g(90％)盐，m.p.202-204℃。[a]D=-44.2°(c=0.186,MeoH)。B．将上述酒石酸盐(36.0g,0.103mol)溶于190ml水中，用2M的NaOH调pH至12，用300ml二氯甲烷洗涤两次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到24.3g(95％)浅棕色固体标题化合物，NMR纯化。[a]D=-42.8°C=1.075，甲醇。13C NMR(300MHz,CDCl3):δ161.2,157.6,109.7,65.5,57.3,54.8,48.9,43.8,26.1,25.8。
实施例2(7S，反式)-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪A．将5.5g(0.022mol)反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪以及3.33g(0.022mol)的L-(+)酒石酸加到88ml甲醇溶液中，在室温下搅拌19小时。过滤后，真空蒸发母液，得到4.33g(49.9％，理论值的98％)的(7S，反式)-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪L-酒石酸盐。
B．为了形成游离碱，将酒石酸盐(3.0g,7.54mol)溶于150ml水中，用2M的NaOH调pH至12，用100ml二氯甲烷提取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到浅棕色固体游离碱，NMR纯化。为了得到光学纯的游离碱，将游离碱在20ml二氯乙烷和20ml己烷的混合物中浆化15分钟，过滤，用己烷洗涤，真空下干燥，得到标题化合物。
实施例3(7S，反式)-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪A．室温下(20-25℃)，将反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(10.0g,0.040mol)加到150ml甲醇中。混合物升温至50-55℃，加入D-(-)酒石酸(4.6g,0.030mol)。生成的悬浮液在50-55℃下搅拌2小时，冷却至25-30℃，然后进行粒化1小时。滤集固体，用30ml甲醇洗涤，35-40℃下真空炉中干燥过夜，得到所需的盐类(7.73g,48％)，其为一可自由流动的灰白色固体。m.p.195.5-196.0℃。[a]D=-36.3°(c=0.193,MeoH)；经手性HPLC分析，光学纯度为98.7％。
B．将酒石酸盐(10.0g)溶于77ml水中，搅拌30分钟。用50％NaOH调节pH至11.6。搅拌1小时后，在真空下过滤生成的浆状物，用30ml水洗涤。将其于35-40℃下真空炉中干燥过夜，得到5.21g(83.6％)的所需游离碱。[a]D=-50.2°(c=0.103,MeoH)。
权利要求
1.通过非对映异构体盐的形成分离具式Ⅰ对映体
和具式Ⅱ对映体
的外消旋体混合物的方法，从而使经过分离的非对映异构体的光学纯度至少达到98.5％，该方法包括(a)使外消旋体混合物与甲醇形成溶液；(b)调节溶液温度在约50-70℃之间；(c)向溶液中加入约0.5-1.0当量D-(-)或L-(+)酒石酸，此间溶液温度保持在约50-70℃之间，使每个对映体都形成酒石酸盐；和(d)从溶液中分离每一个生成的非对映异构的酒石酸盐。
2.权利要求1中所述的方法，其中步骤(b)和(c)中的温度为约50-60℃。
3.权利要求1中所述的方法，其中步骤(b)和(c)中的温度为约50-55℃。
4.权利要求1中所述的方法，其中步骤(c)中加入的D-(-)或L-(+)酒石酸约为0.75当量的D-(-)或L-(+)酒石酸。
5.权利要求1中所述的方法进一步包括在所述的分离步骤之后，将至少一种所述的酒石酸盐转化为它们的游离碱。
6.权利要求1中所述的方法，其中是使所述的外消旋体混合物与D-(-)酒石酸进行反应。
7.权利要求6中所述的方法，其中所述的分离步骤包括从可溶性的酒石酸盐中分离不溶性的酒石酸盐。
8.权利要求7中所述的方法，其中所述的不溶性的酒石酸盐为式Ⅰ对映体的盐。
9.权利要求1中所述的方法，其中是使所述的外消旋体混合物与L-(+)酒石酸进行反应。
10.权利要求8中所述的方法，其中所述的分离步骤包括从可溶性的酒石酸盐中分离不溶性的酒石酸盐。
11.权利要求10中所述的方法，其中所述的不溶性酒石酸盐为式Ⅱ对映体的盐。
12.权利要求1中所述的方法，其中所述的反应步骤包括使外消旋体混合物与D-(-)酒石酸进行反应，在溶液中形成沉淀，所述的沉淀为式Ⅰ对映体的酒石酸盐；所述的分离步骤包括从溶液中分离出沉淀；以及进一步包括将式Ⅰ非对映异构体的酒石酸盐转化为其游离碱。
13.权利要求1中所述的方法，其中所述的反应步骤包括使外消旋体混合物与L-(+)酒石酸进行反应，在溶液中形成沉淀，该溶液包括溶于其中的式Ⅰ对映体的酒石酸盐；所述的分离步骤包括从溶液中分离出沉淀并蒸除溶液，留下式Ⅰ对映体的盐；并且进一步包括将式Ⅰ对映体的酒石酸盐转化为其游离碱。
全文摘要
分离反式－2－(2－嘧啶基)－7－(羟甲基)八氢－2H－吡啶并[1,2－a]吡嗪外消旋体混合物对映体的方法,其包括使D－(－)或L－(+)酒石酸与外消旋体混合物进行反应并分离生成非对映异构酒石酸盐。
文档编号A61K31/506GK1221418SQ97195398
公开日1999年6月30日 申请日期1997年6月16日 优先权日1996年7月1日
发明者S·G·鲁格里, P·D·哈门 申请人:辉瑞大药厂