专利名称：一种含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备工艺,本发明同时提供了一种质量安全、稳定性好的注射用埃索美拉唑钠。
背景技术：
埃索美拉唑(Esomeprazole)是奥美拉唑的S-旋光异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI)，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。经大量临床实验和药物研究证实其维持胃内PH>4的时间更长，抑酸效率更高，疗效优于前两代PPI，个体 差异小。由于具有代谢优势，埃索美拉唑较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学，使到达质子泵的药物增加，抑酸效果优于其他PPI，现已广泛应用于临床治疗胃食管反流病、上消化道出血、应激性溃疡、十二指肠溃疡、根除幽门螺杆菌(HP)、卓-艾氏综合征等相关疾病。CN102319223A公开了一种埃索美拉唑冻干制剂及其制备方法，其处方为C17H18N3NaO3S · O. 5 H2040g (以埃索美拉唑计)，海藻糖或山梨醇12g，依地酸二钠I. 2g，O. lmol/L氢氧化钠溶液适量，注射用水加至5000nl，共制成1000瓶。该处方中配液的含固量偏低，冷冻干燥过程中易出现预冻不实、喷瓶、萎缩、析晶等现象，且该工艺中灌装装量为5ml/瓶，造成冷冻干燥周期偏长，生产成本偏高，不利于规模化生产。CN102357082A公布了一种埃索美拉唑钠的冻干粉针剂及其制备方法，其处方为埃索美拉唑钠I份，甘露醇f 3份，依地酸钙钠O. 025、. 075份，氢氧化钠或碳酸钠适量，pH值调节至If 12。该专利样品在制备过程中采取氮气保护，生产成本高，安全风险大，制剂样品复溶后2 4小时有变色现象，复溶后溶液的澄清度较差，pH值变化大，且该专利中缺乏制剂样品的稳定性试验的长期试验数据。埃索美拉唑钠稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件下，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象。本发明研究人员为了克服埃索美拉唑钠的上述缺陷，通过长期试验研究，发现通过改变配方和制备方法，能得到澄清度好、稳定性强、主药含量高、有关物质含量低的冻干粉针剂。

发明内容
本发明旨在提供一种澄清度好、稳定性强、主药含量高、有关物质含量低的含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备工艺，该工艺适合规模化生产，可以满足医药领域的要求。I、本发明的制作工艺包括以下步骤
(1)称取处方量的赋形剂、金属离子螯合剂和抗氧剂溶入总体积80%的注射用水中，搅拌全溶后加入处方量埃索美拉唑钠，搅拌使完全溶解；
(2)加入处方量药用炭，搅拌吸附，脱炭过滤；
(3)加入pH值调节剂调节药液pH，补加注射用水至全量，除菌过滤；
(4)将无菌药液灌装于低硼硅玻璃管制瓶中，半加塞；(5)将样品放入冻干机，冷冻干燥； (6)冻干结束后，真空压塞，轧盖，灯检；
(7)全检合格后，包装即得。以上所述赋形剂为甘氨酸、甘露醇、葡萄糖、麦芽糖醇、丙氨酸、右旋糖酐、葡聚糖中的一种或多种混合物，优选甘露醇，赋形剂用量占总固量的50% 90%。以上所述抗氧剂为亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸中的一种或多种混合物，优选无水亚硫酸钠，抗氧剂用量占总固量的O. 59Γ5. 0%。以上所述金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠中的一种或多种混合物，优选乙二胺四乙酸钙钠，金属离子螯合剂用量占总固量的O. Γ5. 0%。以上所述pH值调节剂为氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种混合物。以上所述药用炭的用量为O. 05^0. 5% (m/v)，搅拌吸附温度为18°C 85°C，吸附时间为 IOmin 40min。以上所述药液pH值调节至10. (Γ10. 9。以上所述冷冻干燥工艺为将样品放入冻干箱中先在-40°C以下快速预冻3 4小时，然后开启真空泵，然后经过1(Γ12小时升温至-10°C条件下减压真空干燥 Γ Ο小时，最后升温至25°C 30°C干燥4小时以上。本发明的优点本发明处方设计合理，加入微量抗氧剂后整个制备过程不需冲氮保护，操作安全简便，相对成本较低。本发明方法制备的注射用埃索美拉唑钠，质地疏松，复溶性好,澄清度好,稳定性强,含水量低,主药含量高,有关物质含量低。本发明克服了埃索美拉唑钠稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感等缺陷。注射用埃索美拉唑钠市场前景很好，适合规模化生产。
具体实施例方式下面的实施可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。实施例I 处方(规格40mg)
埃索美拉唑钠IOOg (以埃索美拉唑计)
甘露醇400g
无水亚硫酸钠IOg
乙二胺四乙酸钙钠5g
沣射用水加至5000ml
配制2500支 制备方法
称取处方量甘露醇、无水亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钙钠溶入总体积80%的新制注射用水中，全溶后加入处方量埃索美拉唑钠搅拌至全溶，加入IOg药用炭，加热至60°C，恒温搅拌吸附20分钟，用O. 8Mm的钛棒脱炭过滤。用lmol/L氢氧化钠溶液调节滤液pH至10. 6，加注射用水至全量。经O. 45Mm、0. 22Mm两级精密过滤器除菌过滤，滤液做中间体检查。合格以后无菌灌装，装量控制在2. Omf 2. Iml/支，半加塞。将样品放入冻干机中进行冷冻干燥先在_42°C快速预冻3小时，然后开启真空泵，然后经过10小时升温至0°C减压真空干燥6小时,最后升温至30°C干燥4小时。干燥结束后,真空压塞，出箱，轧盖，灯检，检验合格后包装得所述注射用埃索美拉唑钠。实施例2 处方(规格40mg)
埃索美拉唑钠IOOg (以埃索美拉唑计)
甘露醇400g
亚硫酸氢钠15g
乙二胺四乙酸钙钠5g
注射用水_加至5000ml_
配制2500支 制备方法
称取处方量甘露醇、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸钙钠溶入总体积80%的新制注射用水中，全溶后加入处方量埃索美拉唑钠搅拌至全溶，加入12g药用炭，搅拌吸附30分钟，用O. 8Mm的钛棒脱炭过滤。用lmol/L氢氧化钠溶液调节滤液pH至10. 6，加注射用水至全量。经0.45Mm、0.22Mm两级精密过滤器除菌过滤，滤液做中间体检查。合格以后无菌灌装，装量控制在2. Omf 2. Iml/支，半加塞。将样品放入冻干机中进行冷冻干燥先在_40°C快速预冻4小时，然后开启真空泵，然后经过10小时升温至0°C减压真空干燥6小时，最后升温至28°C干燥4小时。干燥结束后，真空压塞，出箱，轧盖，灯检，检验合格后包装得所述注射用埃索美拉唑钠。实施例3 处方(规格40mg)
埃索美拉唑钠IOOg (以埃索美拉唑计)
甘露醇300g
焦亚硫酸钠15g
乙二胺四乙酸钙钠5g
沣射用水加至5000ml 配制2500支 制备方法
称取处方量甘露醇、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钙钠溶入总体积80%的新制注射用水中，全溶后加入处方量埃索美拉唑钠搅拌至全溶，加入Sg药用炭，搅拌吸附40分钟，用O. 8Mm的钛棒脱炭过滤。用O. 5mol/L氢氧化钠溶液调节滤液pH至10. 8，加注射用水至全量。经O. 45Mffl、0. 22Mm两级精密过滤器除菌过滤，滤液做中间体检查。合格以后无菌灌装，装量控制在2. Omf 2. Iml/支，半加塞。将样品放入冻干机中进行冷冻干燥先在_45°C快速预冻3小时，然后开启真空泵，然后经过12小时升温至_5°C减压真空干燥6小时，最后升温至28°C干燥4小时。干燥结束后，真空压塞，出箱，轧盖，灯检，检验合格后包装得所述注射用埃索美拉唑钠。实施例权利要求
1.ー种含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备エ艺，其特征在于包括药液配制、预冻阶段，预冻恒温阶段，冷冻升华干燥阶段和升温再干燥阶段。
2.根据权利要求I所述的注射用埃索美拉唑钠的制备エ艺，其特征在于所述的注射用埃索美拉唑钠规格以埃索美拉唑计为10mg、20mg和40mg。
3.根据权利要求I所述的注射用埃索美拉唑钠的制备エ艺，其特征在于所述药液配制阶段包含以下步骤 (1)称取处方量的赋形剂、金属离子螯合剂和抗氧剂溶入总体积80%的注射用水中，搅拌全溶后加入处方量埃索美拉唑钠，搅拌使完全溶解； (2)加入处方量药用炭，搅拌吸附，脱炭过滤； (3)加入pH值调节剂调节药液pH值，补加注射用水至全量，除菌过滤，将无菌药液灌装于低硼硅玻璃管制瓶中，半加塞； (4)将样品放入冻干机，冷冻干燥； (5)冻干结束后，真空压塞，轧盖，灯检； (6)全检合格后，包装即得。
4.根据权利要求I所述的ー种含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述赋形剂为甘氨酸、甘露醇、葡萄糖、麦芽糖醇、丙氨酸、右旋糖酐、葡聚糖中的ー种或多种混合物，优选甘露醇，赋形剂用量占总固量的50°/Γ90%。
5.权利要求I所述的ー种含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述抗氧剂为亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸中的ー种或多种混合物，优选无水亚硫酸钠，抗氧剂用量占总固量的O. 29Γ5. 0%。
6.根据权利要求I所述的ー种含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述金属离子螯合剂为こニ胺四こ酸、こニ胺四こ酸ニ钠、こニ胺四こ酸钙钠中的ー种或多种混合物，金属离子螯合剂用量占总固量的O. 19Γ5. 0%。
7.根据权利要求I所述的ー种含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述PH值调节剂为氢氧化钠、磷酸氢ニ钠、磷酸ニ氢钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种混合物。
8.根据权利要求3所述的注射用埃索美拉唑钠的制备エ艺，其特征在于，步骤(2)所述药用炭的用量为O. 059Π). 5%(m/v)，搅拌吸附温度为18°C 85°C，吸附时间为10mirT40min。
9.根据权利要求3所述的ー种含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述药液pH值调节至10. (Γ10. 9。
10.根据权利要求3所述的ー种含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述冷冻干燥エ艺为将样品放入冻干箱中先在-40°C以下快速预冻Γ4小时，然后开启真空泵，然后经过1(Γ12小时升温至-10°C、で条件下减压真空干燥6 10小时，最后升温至25°C 30°C干燥4小时以上。
全文摘要
本发明涉及一种含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备方法，本发明同时提供了一种质量安全、稳定性好的注射用埃索美拉唑钠。将埃索美拉唑钠、赋型剂、金属离子络合剂、抗氧剂等溶入注射用水中，加入pH值调节剂调节配液pH，加入药用炭脱色，过滤，滤液经灌装、半加塞，冷冻干燥，真空压塞，轧盖，灯检，包装后即得成品。本发明处方设计合理，有效克服了埃索美拉唑钠遇热不稳定、复溶后溶液澄清度差的缺陷，制备的产品具有稳定性强，复溶性好等优点，适用于工业化生产。
文档编号A61P1/04GK102657622SQ20121015218
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月17日 优先权日2012年5月17日
发明者刘娟, 吴健民, 吴锋, 张静, 朱敏, 贺莲, 陈敏 申请人:康普药业股份有限公司