专利名称：含活性成分的鼻喷雾凝胶剂的制作方法
技术领域：
本发明属治疗鼻炎药物领域，涉及经鼻给药的药物组合物及其制造方法。
背景技术：
过敏性鼻炎又叫变态反应性鼻炎，是全身过敏反应在鼻腔粘膜的局部症状，其病因为环境中的寒冷风袭、尘土、花粉、动物毛、食物(如鱼、虾)和药物等诸多因素。因接触过敏原的时间与病人机体反应不同，临床上分为常年性过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎。前者随时间发生一般冬季易发病，常同全身其他过敏性疾病并存。后者则发生于过敏原季节，如春、秋季有花粉的时候，故又称“花粉性鼻炎”。发病时间为数小时、数天，其症状为阵发性连续打喷嚏，常在晨间加剧，鼻内发痒，但全身很少有症状在喷嚏同时伴有鼻涕不断等症状。过敏性鼻炎一般与过敏体质有关，是一种常见多发病。据流行病调查显示，亚洲过敏性鼻炎发病率较高，成人约30％患此症。
气雾剂最常用于肺部吸入给药和体表外用给药，早已为人们所熟知。但由于气雾剂含有抛射剂，会造成环境污染，并且气雾剂要使用耐压容器，生产工艺较喷雾剂复杂，目前在鼻腔给药中应用不如喷雾剂普遍。
喷雾剂是不含抛射剂，仅通过雾化装置借助压缩空气产生的动力使药液雾化并喷出的一种剂型，由于其不含抛射剂，不使用耐压容器，目前应用越来越广泛，国内已有专门生产该喷雾装置的厂商。其优点是喷出的雾滴较细，在鼻腔内分布均匀、不易流失、吸收快、生物利用度高。
凝胶剂是在药物的溶液中加入水溶液性高分子聚合物增加溶液粘度，达到增加药物在鼻腔的保留时间、提高生物利用度的目的。凝胶滴鼻剂粒度小而均匀，分散性好，室温储存稳定，有效用于过敏性鼻炎等症的治疗。
鼻喷剂与滴鼻剂相比，具有使用方便、剂量准确、疗效好、副作用相对减少等优点。但是鼻喷剂如果是纯化水性辅料，流动性好，易流出，容易污染衣物，且药物作用时间和作用量都不尽如人意。
原有鼻喷雾凝胶剂透气性差，刺激性强，作用效果不尽如人意。

发明内容
为了克服原有的鼻凝胶剂存在的不足，本发明人对现有鼻凝胶剂的辅料配方进行了根本的改进，增加了包合剂的使用，鼻腔给药存大的最大问题是其对鼻粘膜纤毛的毒性和大分子药物的促吸收问题，如何减轻或消除药物及其附加剂的纤毛毒性，发现和选择低毒高效的吸收促进剂是我们的重要任务。现研制了一种含活性成分的剂型稳定的新型鼻喷雾凝胶剂。
本发明所述的含活性成分的鼻喷雾凝胶剂为一种经鼻给药的药物组合物，它包括主药和药用辅料，其主药包括糖皮质类固醇，抗组织胺类，过敏反应介质阻滞剂等类药物中的至少一种或它们的混合物；药用辅料包括湿润剂和/或抗氧剂和/或成胶剂和/或防腐剂和/或溶剂和/或pH调节剂及一种包合剂β-环糊精。
上述主药中的糖皮质类固醇选自丙酸倍氯米松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松、布地奈德等，其药学上可接收的盐和它们的混合物。
上述主药选自抗组织胺类上述主药选自过敏反应介质阻滞剂上述药用辅料中的湿润剂为甘油、山梨醇、丙二醇、吐温-80、聚乙二醇或其混合物成胶剂为黄原胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、脱乙酰壳多糖、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟基乙烯基聚合物、卡波末等，或它们的药用盐，也可使用这类成胶剂的混合物。
抗氧剂为亚硫酸氢钠，维生素类包合剂为β-环糊精防腐剂为对羟苯甲酸酯类、苯乙基醇、乙基汞硫代水杨酸钠、氯代丁醇、醋酸苯汞或苯扎氯胺。
pH值调节剂为酸性调节剂如磷酸二氢钾，磷酸二氢钠，盐酸，磷酸，硫酸碱性调节剂如氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠溶剂为水上述主药用量的重量％范围为0.01-5％上述药用辅料用量的重量％范围为湿润剂0-40％，抗氧剂0-0.1％，包合剂1-5％，成胶剂0-5％，防腐剂0-1％，溶剂40-90％，pH调节剂酸性调节剂0-5％，碱性调节剂0-5％。
本发明还提供了上述鼻喷雾凝胶剂的制备方法，该方法包括以下步骤(1)容器的处理洗净容器，备用。
(2)根据鼻喷雾凝胶剂药物组合物各组分用量要求，量取酸性pH调节剂，和碱性调节剂，加水至全量配制成缓冲液。
(3)根据鼻喷雾凝胶剂药物组合物各组分用量要求分别称取主药、润湿剂、成胶剂、抗氧剂、包合剂、防腐剂。
(4)取一半量的缓冲液，加入所称取的主药，搅拌使溶解，作为甲液；另取剩余的缓冲液，加入所称取的润湿剂、成胶剂、抗氧剂、包合剂、防腐剂，搅拌使溶解，作为乙液；在快速搅拌状态下将乙液缓缓加入甲液中，搅拌均匀，即造成所需鼻喷雾凝胶剂。
(5)进行含量测定。
(6)分装在各种经鼻给药的剂型如溶液、悬浮剂、滴剂、喷剂和凝胶剂中，凝胶剂是患者首选。凝胶剂与皮肤耦合效果甚佳，能吸收组织渗出液，利于分泌物的排除，涂于皮肤后感觉舒适，无油腻感，不污染衣物，且涂展性好，易于清洗，透皮吸收更快，生物利用度更高，能充分保证患者的依从性。并且保证了其对人体的作用时间。特别是本发明人在传统的处方上新增加了β-环糊精，起到包合主药的作用，增加了剂型的稳定性，减少了刺激性。使用了缓冲盐溶液，使主药和辅料能够充分溶解，同时也减少了对皮肤的刺激。长期保持pH稳定，制剂稳定。
本发明人进行了关于鼻喷雾凝胶和鼻喷雾剂的使用依从性和效果的调查。结果如下

使用新型的鼻喷雾凝胶的患者，病人依从率明显比使用普通鼻喷雾剂的病人依从率高，而且显效率比使用普通鼻喷雾剂高。
具体实施例方式现结合本发明含活性成分的鼻喷雾凝胶剂的具体组合物组分用量筛选评价实例进一步说明本发明的具体实施方式
。
含过敏反应介质阻滞剂，如色甘酸钠的鼻喷雾凝胶各处方的组成及质量评价

各处方分析色甘酸钠由于自身化学性质的原因，纯化水溶液在酸性条件下不稳定，因此在处方设计时以溶液稳定性为指标筛选，从筛选情况看处方1中色甘酸钠能完全溶解，放置一段时间有结晶析出，弃用处方2在处方1的基础上，加入β-环糊精，β-环糊精与色甘酸钠形成包合物以增加药物的稳定性处方3在处方2的基础上，加入亚硫酸氢钠，放置5天，稳定性良好，无结晶析出，但溶液变黄色，弃用处方4在处方3的基础上，考虑到色甘酸钠在酸性条件下不稳定，用磷酸盐缓冲溶液(pH＝6.5)使主药的PH稳定在5.0-7.0，于40℃±2条件下放置10天，稳定性良好，PH至变化不大，说明本处方良好经综合比较，最终选择处方4，处方4中亚硫酸氢钠能防止色甘酸钠氧化分解β-环糊精与色甘酸钠形成包合物增加药物的稳定性，同时起到鼻粘膜吸收促进作用甘油、羧甲基纤维素钠本身具有生物粘附活性，能增加药物在鼻腔的滞留时间，延长药物疗效磷酸盐缓冲液(PH＝6.5)作纯化水色甘酸钠保持在PH值5.0-7.0氯化苯甲烃胺作为防腐剂。
含糖皮质激素类的鼻喷雾凝胶各处方的组成及质量评价

各处方分析丙酸倍氯米松类糖皮质激素不溶于纯化水，在处方和工艺设计时以混悬液稳定性为主要考察指标，进行筛选，从筛选情况看沉降体积比测定方法照《中国药典≥2000年版二部附录10项下方法测定，沉降体积比应不低于0.90。
检验法用具塞量筒盛本品50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度Ho，静止3小时，记下混悬物高度H，按下式计算沉降体积比＝H/Ho处方1中以乙醇为纯化水，丙酸倍氯米松能完全溶解，加入1％的吐温-80，以表面活性剂增加药物的稳定性，加入苯扎氯胺，加纯化水至全量，沉降体积比0.78，弃用。
处方2中结合丙酸倍氯米松理化性质，用乙醇使其溶解，加大吐温-80用量，加入环糊精，以增加其溶解度，加入苯扎氯胺，加纯化水至全量，沉降体积比0.80，弃用。
处方3在处方2的基础上，弃用乙醇，加入羧甲基纤维素钠，混悬液稳定性较好，加入苯扎氯胺，加纯化水至全量，沉降体积比为0.84，弃用。
处方4是在处方3的基础上，加大β-环糊精，羧甲基纤维素钠的用量，加入苯扎氯胺，加纯化水至全量，沉降体积比为0.92，本处方较好。
经多方综合比较，最终选择处方4，处方4中β-环糊精起到鼻粘膜吸收促进作用吐温-80起表面活性作用，增加药物混悬的稳定性羧甲基纤维素钠为凝胶基质，同时能起到助悬作用苯扎氯胺作为防腐剂。此处方制成的鼻喷雾凝胶能够达到中国药典2000年版喷雾剂项下的通则要求及所制定的临床用药标准。
环糊精用量范围试验成胶剂、抗氧剂、湿润剂、防腐剂、纯化水用量固定，调节环糊精的用量，测定处方的稳定性。

所以环糊精用量范围1-5％，优选2-5％实施例实施例1色甘酸钠20g甘油150g亚硫酸氢钠 5.0gβ-环糊精 65g羧甲基纤维素钠 65g磷酸二氢钾 88.4g苯扎氯胺20g0.1％氢氧化钠 1.0L纯化水 加至13000ml方法1 容器的处理洗净容器，备用。
2 称取处方量磷酸二氢钾，量取处方量0.1mol/L氢氧化钠加纯化水至全量配制成磷酸盐缓冲液。
3 按处方称取色甘酸钠、甘油、羧甲基纤维素钠、亚硫酸氢钠、β-环糊精、苯扎氯胺。
4 取20％处方量的磷酸盐缓冲液，加入处方量的色甘酸钠，搅拌使溶解，作为甲液；另取80％处方量的磷酸盐缓冲液，加入处方量的甘油、羧甲基纤维素钠、亚硫酸氢钠、β-环糊精，搅拌使溶解，作为乙液；在快速搅拌状态下将乙液缓缓加入甲液中，搅拌均匀。
5 中间体进行含量测定。
6 灌装。
实施例2布地奈德 20g甘油 300g亚硫酸氢钠 8.0gβ-环糊精325g羧甲基纤维素钠 325g纯化水 加至13000ml方法1 容器的处理洗净容器，备用。
2 称取处方量的羧甲基纤维素钠、苯扎氯胺加入处方量的90％的纯化水中，搅拌溶解，作为甲液备用3 按处方称取布地奈德，β-环糊精置于均质机中，加入吐温-80均制30分钟，作为乙液备用。
4 在快速搅拌状态下将乙液缓缓加入甲液中，搅拌均匀。
5 中间体进行含量测定。
6 灌装。
实施例3氟替卡松20g扑尔敏 10g甘油300g亚硫酸氢钠 8.0gβ-环糊精 325g羧甲基纤维素钠 325g苯扎氯胺2g
纯化水加至13000ml方法1 容器的处理洗净容器，备用。
2 称取处方量的羧甲基纤维素钠、苯扎氯胺加入处方量的90％的纯化水中，搅拌溶解，作为甲液备用3 按处方称取氟替卡松，扑尔敏，β-环糊精置于均质机中，加入吐温-80均制30分钟，作为乙液备用。
4 在快速搅拌状态下将乙液缓缓加入甲液中，搅拌均匀。
5 中间体进行含量测定。
6 灌装。
实施例4丙酸倍氯米松20g甘油200g亚硫酸氢钠 8.0gβ-环糊精 400g羧甲基纤维素钠 200g吐温-80 400g苯乙基醇2.6g纯化水 加至13000ml方法1 容器的处理洗净容器，备用。
2 称取处方量的羧甲基纤维素钠、苯扎氯胺、亚硫酸氢钠加入处方量的90％的纯化水中，搅拌溶解，作为甲液备用3 按处方称取丙酸倍氯米松，β-环糊精置于均质机中，加入吐温-80均制30分钟，作为乙液备用。
4 在快速搅拌状态下将乙液缓缓加入甲液中，搅拌均匀。
5 中间体进行含量测定。
6 灌装。
实施例5
酮替酚 150g甘油 230g亚硫酸氢钠 10.0g环糊精 120g羧甲基纤维素钠 120g苯扎氯胺 5g磷酸二氢钾 210g0.1mol/l氢氧化钠 2.0L纯化水 加至13000ml方法1 容器的处理洗净容器，备用。
2 称取处方量磷酸二氢钾，量取处方量0.1mol/L氢氧化钠加纯化水至全量配制成磷酸盐缓冲液。
3 按处方称取酮替酚、甘油、羧甲基纤维素钠、亚硫酸氢钠、β-环糊精。
4 取80％处方量的磷酸盐缓冲液，加入处方量的色甘酸钠，搅拌使溶解，作为甲液；另取20％处方量的磷酸盐缓冲液，加入处方量的甘油、羧甲基纤维素钠、亚硫酸氢钠、β-环糊精，搅拌使溶解，作为乙液；在快速搅拌状态下将乙液缓缓加入甲液中，搅拌均匀。
5 中间体进行含量测定。
6 灌装。
权利要求
1.活性成分的鼻喷雾凝胶剂它包括主药和药用辅料，其特征在于主药包括糖皮质类固醇，抗组织胺药和过敏反应介质阻滞剂药物中的至少一种或它们的混合物；药用辅料包括湿润剂和/或抗氧剂和/或成胶剂和/或防腐剂和/或溶剂和/或pH调节剂及一种包合剂。
2.如权利要求1所述的含活性成分的鼻喷雾凝胶剂，其特征在于所说的主药中的糖皮质类固醇选自丙酸倍氯米松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松、布地奈德，其药学上可接收的盐和它们的混合物；或所说的主药选自过敏反应介质阻滞剂或所说的主药选自抗组织胺药。
3.如权利要求1所述的含活性成分的鼻喷雾凝胶剂，其特征在于所说的药用辅料中的湿润剂为甘油、山梨醇、丙二醇、吐温-80、聚乙二醇或其混合物；成胶剂为黄原胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、脱乙酰壳多糖、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟基乙烯基聚合物、卡波末等，或它们的药用盐，也可使用这类成胶剂的混合物；抗氧剂为亚硫酸氢钠，维生素类；防腐剂为对羟苯甲酸酯类、苯乙基醇、乙基汞硫代水杨酸钠、氯代丁醇、醋酸苯汞或苯扎氯胺；pH值调节剂为酸性调节剂如磷酸二氢钾，磷酸二氢钠，盐酸，磷酸，硫酸；碱性调节剂如氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠；溶剂为水。
4.如权利要求1所述的含活性成分的鼻喷雾凝胶剂，其特征在于所说的主药用量的重量％范围为0.01-5％药用辅料用量的重量％范围为湿润剂0-40％，抗氧剂0-0.1％，包合剂1-5％，成胶剂0-5％，防腐剂0-1％，溶剂40-90％，pH调节剂酸性调节剂0-5％，碱性调节剂0-5％。
5.如权利要求1或3所述的含活性成分的鼻喷雾凝胶剂，其特征在于所说的包合剂β-环糊精的用量的重量％范围优选为2-5％。
6.如权利要求1所述的含活性成分的鼻喷雾凝胶剂，其特征在于所说的鼻喷雾凝胶剂药物组合物的组分和用量的重量％为色甘酸钠1.3份-650份甘油0-2600份亚硫酸氢钠 0-13份β-环糊精 130-650份羧甲基纤维素钠 0-650份磷酸二氢钾0-650份苯扎氯胺 0-130份氢氧化钠 0-650份纯化水加至13000份。
7.如权利要求1所述的含活性成分的鼻喷雾凝胶剂，其特征在于所说的鼻喷雾凝胶剂药物组合物的组分和用量的重量％为布地奈德 1.3-650份甘油 0-2600份亚硫酸氢钠0-13份β-环糊精 130-650份羧甲基纤维素钠0-650份纯化水加至13000份。
8.如权利要求1所述的含活性成分的鼻喷雾凝胶剂，其特征在于所说的鼻喷雾凝胶剂药物组合物的组分和用量的重量％为氟替卡松0.65-325份扑尔敏 0.65-325份甘油0-2600份亚硫酸氢钠 0-13份β-环糊精 130-650份羧甲基纤维素钠 0-650份苯扎氯胺0-130份纯化水 加至13000份。
9.如权利要求1所述的含活性成分的鼻喷雾凝胶剂，其特征在于所说的鼻喷雾凝胶剂药物组合物的组分和用量的重量％为丙酸倍氯米松 1.3-650份甘油 0-1300份亚硫酸氢钠0-13份β-环糊精 130-650份羧甲基纤维素钠0-650份吐温-80 0-1300份苯乙基醇0-130份纯化水 加至13000ml。
10.如权利要求1所述的含活性成分的鼻喷雾凝胶剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1)容器的处理洗净容器，备用；(2)根据鼻喷雾凝胶剂药物组合物各组分用量要求，量取酸性pH调节剂，和碱性调节剂，加水至全量配制成缓冲液；(3)根据鼻喷雾凝胶剂药物组合物各组分用量要求分别称取主药、润湿剂、成胶剂、抗氧剂、包合剂、防腐剂；(4)取一半量的缓冲液，加入所称取的主药，搅拌使溶解，作为甲液；另取剩余的缓冲液，加入所称取的润湿剂、成胶剂、抗氧剂、包合剂、防腐剂，搅拌使溶解，作为乙液；在快速搅拌状态下将乙液缓缓加入甲液中，搅拌均匀，即制成所需鼻喷雾凝胶剂；(5)进行含量测定；(6)分装。
全文摘要
本发明公开了一种含活性成分的鼻喷雾凝胶剂，它包括主药和药用辅料，主药包括糖皮质类固醇，抗组织胺药和过敏反应介质阻滞剂药物中的至少一种或它们的混合物；药用辅料包括湿润剂和/或抗氧剂和/或成胶剂和/或防腐剂和/或溶剂和/或pH调节剂及一种包合剂在各种经鼻给药的剂型如溶液、悬浮剂、滴剂、喷剂和凝胶剂中，凝胶剂是患者首选。该凝胶剂与皮肤耦合效果甚佳，能吸收组织渗出液，利于分泌物的排除，涂于皮肤后感觉舒适，无油腻感，不污染衣物，且涂展性好，易于清洗，透皮吸收更快，生物利用度更高，能充分保证患者的依从性，并且保证了其对人体的作用时间。
文档编号A61K9/12GK1698584SQ20051004340
公开日2005年11月23日 申请日期2005年4月30日 优先权日2005年4月30日
发明者于云涛, 李铁军, 郭文娟 申请人:山东京卫制药有限公司