专利名称：经氘代的吡唑嘧啶酮以及包含该化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及经氘代的吡唑嘧啶酮以及包含该化合物的药物组合物。
各种不同的吡唑嘧啶酮衍生物是已知的极为有效的、选择性的cGMPPDE5抑制剂，其被用于治疗的有心脏和循环系统的疾病、高血压和勃起障碍。这类物质的已知的代表是Sildenafil(US 5250534 A1，EP 463756B1)。
本发明的任务是提供与已知的化合物相比具有改善的药物动力学和/或药效学上的性能的吡唑嘧啶酮。
现在令人惊奇地发现，本发明的经氘代的吡唑嘧啶酮与相应的未经氘代的化合物相比具有明显较好的药物动力学和/或药效学上的性能。
根据本发明，本发明的任务也可以通过提供通式I的经氘代的吡唑嘧啶酮来解决 其中R1相互独立地是H或D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是H、D、C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互独立地是H或D，R5是H或D，R6是H、D、C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，并且其中基团R1至R4中的至少一个是氘或包含氘。
优选通式I的经氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1是D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互独立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
特别优选通式I的经氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1相互独立地是H或D，R2是全氘代乙基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互独立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
更优选地是通式I的经氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1相互独立地是H或D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是三氘代甲基，R4相互独立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
有利地是通式I的经氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1相互独立地是H或D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4是D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
特别有利地是通式I的经氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1是D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互独立地是H或D，R5是D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
更有利地是通式I的经氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1是D，R2是全氘代乙基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互独立地是H或D，R5是H或D，R6是三氘代甲基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
最有利地是通式I的经氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1是D，R2是全氘代乙基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互独立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是全氘代正丙基。
根据本发明，该任务是通过提供通式I的吡唑嘧啶酮解决的，即5-[2-d5-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，
5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮和5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，
5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，优选的是本发明的经氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的盐的应用，其用于抑制血小板粘附和集聚，用于长期增强记忆力和学习能力，以及用于治疗心脏和循环系统的疾病、高血压、肺动脉高血压、勃起障碍和阻塞性呼吸道疾病例如支气管性哮喘。
特别优选的是本发明的经氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的盐的应用，其用于制备抑制血小板粘附和集聚，用于长期增强记忆力和学习能力，以及用于治疗心脏和循环系统的疾病、高血压、肺动脉高血压、勃起障碍和阻塞性呼吸道疾病例如支气管性哮喘的药物组合物。
特别优选的是药物组合物，其除制药学上可接受的助剂和/或添加剂外还包括用于抑制血小板粘附和集聚，用于长期增强记忆力和学习能力，以及用于治疗心脏和循环系统的疾病、高血压、肺动脉高血压、勃起障碍和阻塞性呼吸道疾病例如支气管性哮喘的本发明的经氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的盐。
本发明的经氘代的吡唑嘧啶酮的制备按照未经氘代的化合物的制备方法进行。
类似于未经氘代的吡唑嘧啶酮的合成例如描述在US 5250534 A1、EP 463756 B1、EP 994115 A2和EP 812845 B1中。所述实施方法主要在环化为嘧啶酮体系的时机上鉴于哌嗪基团的引入有所不同。
在产率和纯度方面，EP 812845 B1中描述的合成方法优于其它的方法。在这种情况下，从取代的吡唑开始，其与经甲基哌嗪取代的乙氧基苯甲酸键合，并且在最后一步中被环化为吡唑嘧啶酮。
本发明的经氘代的吡唑嘧啶酮在反应路径方面是按照该专利申请进行合成，其中视需要可以改变反应条件以避免H/D-置换。
在合成本发明的化合物时，如果从3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯出发，那么其制备方法类似于Seki等[Chem.Pharm.Bull.，32(4)，1568-1577页，1984]。为了合成在3位上被取代的衍生物，由相应的氘代前体开始。
类似于US 5250534或者EP 463756，采用硫酸二甲酯或经氘代的硫酸二甲酯通过N-甲基化将该吡唑转化为视需要经氘代的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸酯。该化合物的酯水解在氘代羧酸酯的存在下于酸性的氯化氘溶液的使用下进行。未经氘代的羧酸酯类似于US 5250534进行碱性水解。
为了使该吡唑羧酸硝化，如US 5250534或者EP 463756所述，采用由发烟硝酸和发烟硫酸组成的混合物。在本发明的实施方式中，描述了在七钼酸六铵(Ammoniumheptamolybdat)的存在下，在温和的条件下，借助于硝酸硝化1-位经氘代的化合物(Sana et al.，Chem.Lett.，48-49页，2000)。
视需要经氘代的1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酸通过与亚硫酸二氯和氢氧化铵溶液反应被转化为5-甲酰胺(US5250534或者EP463756)。通过硝基还原可以由此获得4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，其中在类似于Ram et al.[Tetrahedron Lett.，Vol.25(32)，3415-3418页，1984]还原经氘代的吡唑时，在室温下，在甲酸铵的存在下，采用Pd/C进行该反应。
在合成的第二部分中，类似于EP 812845 B1将2-乙氧基苯甲酸或经氘代的2-乙氧基苯甲酸在5-位上磺基氯化，随后与视需要经氘代的4-甲基哌嗪反应，这样获得了2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪磺酰基)苯甲酸或者在使用氘代原料下获得相应经氘代的化合物。
本发明采用的全氘代哌嗪衍生物的制备类似于制备未经氘代的化合物的已知规定进行(US 2905673、DE 2205597、DE 3836781)。
类似于Shetty et al.[J.Labelled Compd.Radiopharm.，Vol.18(11)，1633-1640页，1981]制备3，3，5，5-四氘代-1-甲基哌嗪。
为了合成2，2，6，6-四氘代-1-甲基哌嗪和2，2，6，6-四氘代-1-(三氘代甲基)哌嗪，类似于Dischino et al.[J.Labelled Compd.Radiopharm.，Vol.25(4)，359-367页，1987]将N-苄基imidino二乙酸与脲反应，并且将经形成的1-苄基-3，5-哌嗪二酮与LiAlD4反应以生成1-苄基-3，3，5，5-四氘代哌嗪。然后在稍微改动的规定下使其与甲基碘或三氘代甲基碘反应，随后脱苄基化。
至此随后的在N，N-羰基二咪唑的存在下进行该吡唑衍生物与经取代的苯甲酸的键合。在最后的反应步骤中进行的该体系的环化是在加入叔丁醇钾的条件下在叔丁醇中进行的。通过加入氯化氘溶液使反应产物沉淀出，分离出氘代率至少是98％的本发明的经氘代的吡唑嘧啶酮。
常规的生理上可接受的无机和有机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、水杨酸、己二酸和苯甲酸。可使用的其它酸例如描述在Fortschritte derArzneimittelforschung，Bd.10，224-225页，Birkhuser Verlag，Basel und Stuttgart，1966和Journal of Pharmaceutical Sciences，Bd.66，1-5页(1977)。
一般，该酸性加成盐是以本身已知的方式，通过游离碱或其溶液与相应酸或其溶液在有机溶剂中混合获得的，所述的有机溶剂例如是低级醇例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；或低级酮例如丙酮、甲基乙基酮或甲基-异丁基酮；或醚例如二乙醚、四氢呋喃或二噁烷。为了较好地析出晶体也可以使用上述溶剂的混合物。此外，本发明使用的化合物的酸性加成盐的生理上可接受的水溶液可以在含水的酸性溶液中制备。
本发明化合物的酸性加成盐可以以本身已知的方式例如通过碱或离子交换被转化为游离碱。由该游离碱通过被无机或有机酸特别是那些适合于形成治疗学上可使用的盐的酸反应可以获得其它的盐。该新化合物的这些盐或其它盐例如苦味酸盐等也可以如下用于游离碱的提纯，即将游离碱转化为盐，分离出该盐，并从该盐中再次释放出所述的碱。
还有用于经口、颊、舌下、直肠、皮下、静脉内或肌肉给药的或者用于吸入的药物组合物也是本发明的内容，其除常规载体和稀释剂外还包含通式I的化合物或其酸性加成盐作为活性成分。
本发明的药物是以已知的方式相应于所需的具有适合剂量的给药方式由常规的固体或液体载体或稀释剂和常规使用的制药工艺上的助剂制备的。优选的制剂是适合于口服、颊或舌下施用的给药形式。这样的给药形式例如是片剂、咀嚼片、吮吸片、覆膜片剂、糖衣药丸、胶囊、药丸、粉剂、溶液或悬浮液或者长效形式(Depotformen)。
当然也可以考虑胃肠外制剂，例如注射液。此外例如栓剂也被认为是制剂。相应的片剂例如是通过活性成分与已知的助剂例如惰性稀释剂如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂例如玉米淀粉或藻酸；粘结剂例如淀粉或明胶；润滑剂例如硬脂酸镁或滑石和/或用于长效的助剂例如羧基聚亚甲基、羧基甲基纤维素、乙酸对苯二甲酸纤维素或者聚乙酸乙烯酯混合而获得的。片剂也可以由多层组成。
相应地，糖衣药丸可以通过将类似于片剂制备的芯包用在糖衣药丸的涂层中常规使用的助剂涂覆而制备，所述助剂例如聚乙烯吡咯烷酮或虫胶、阿拉伯树胶、滑石、二氧化钛或糖。在此糖衣层也可以由多层组成，其中可以使用上述在片剂时提及的助剂。
具有本发明所用的活性成分的溶液或悬浮液附加地可以包含例如改善口味的助剂例如糖精、环己烷基磺酸盐(Cyclamat)或者糖以及例如芳香物质如香兰素或橙子提取物。此外它们还包含悬浮助剂例如羧基甲基纤维素钠或防腐剂例如对羟基苯甲酸酯。含活性成分的胶囊例如可以通过活性成分与惰性载体例如乳糖或山梨醇混合并包封在明胶胶囊中来制备。适合的栓剂例如可以通过与用于此的载体例如中性脂肪或者聚乙二醇或其衍生物预混合而制备。
本发明药物组合物的制备方法是本身已知的，并描述在专业人员已知的手册上，例如Hager’s Handbuch(5.)2，622-1045；List等，Arzneiformenlehre，StuttgartWiss.Verlagsges.1985；Sucker等，Pharmazeutische Technologie，StuttgartThieme 1991；Ullmann’s Enzyklopdie(5.)A 19，241-271；Voigt，PharmazeutischeTechnologie，BerlinUllstein Mosby 1995。
下面的实施例详细说明本发明实施例1制备1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯类似于未氘代化合物的制备方法，使18.3克3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯与13.5克硫酸d6-二甲基酯在90℃下相互反应2.5小时。随后将该混合物溶解在二氯甲烷中，用碳酸钠水溶液洗涤，分离有机相，并干燥，在除去溶剂之后通过柱色谱法进行纯化。获得14.2克1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯，其无色油状物。
产率71％计算值C60.28％；H9.61％；N14.06％实测值C60.35％，H9.70％；N14.05％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t)；1.35(3H，t)；1.73(2H，m)；4.21(2H，q)；6.80(1H，s)。
实施例2制备4D-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-氘代羧酸将9.96克1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯悬浮在氯化氘溶液中，并在回流下加热15小时，从而使该羧酸酯水解在氯化氘溶液中。在该处理之后，分离出5.7克反应产物，其是象牙色晶体。
产率66％熔点147-151℃计算值C55.47％；H9.89％；N16.17％实测值C55.60％，H9.82％；N16.12％1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ0.87(3H，t)；1.60(2H，m)；2.49(2H，t)。
实施例3制备1-三氘代甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酸在七钼酸六铵的存在下，借助于硝酸进行吡唑羧酸的硝化。将8.66克4D-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-氘代羧酸溶解在二氯甲烷中，并在加入3.15毫升70％硝酸和61.75克七钼酸六铵之后在回流下加热6小时。过滤反应混合物，除去溶剂，并将获得的固体进行柱色谱法纯化。获得8.43克产物，其是白色固体。
产率78％熔点122-126℃
计算值C44.44％；H6.52％；N19.44％实测值C44.37％，H6.49％；N19.38％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.92(3H，t)；1.65(2H，m)；2.51(2H，t)；10.6(1H，s)。
实施例4制备1-三氘代甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺以本身已知的方式，将10.85克1-三氘代甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酸加入50毫升亚硫酸二氯中，并将该混合物在回流下加热3小时。将过剩的亚硫酸二氯在真空中蒸馏出，将残余物与丙酮混合，并小心地加入冰冷的与冰混合的氢氧化铵水溶液中。过滤出沉淀的反应产物，获得7.85克甲酰胺，其是浅黄色固体。
产率73％熔点137-141℃计算值C44.64％；H7.02％；N26.03％实测值C44.72％，H7.08％；N26.10％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t)；1.64(2H，m)；2.51(2H，t)；6.70(2H，s)。
实施例5制备4-氨基-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺在氩气下，将10.8克硝基化合物溶解在干燥的甲醇中，并加入2.5克10％的Pd-C溶液。将反应混合物与14.5克无水的甲酸铵混合，并在室温下搅拌30分钟。过滤出催化剂，并用干燥的甲醇洗涤。将滤液浓缩，在残余物中加入水，并用二氯甲烷振摇萃取产物。在干燥之后浓缩有机相，获得7.5克4-氨基-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，其是白色固体。
产率81％熔点96-98℃计算值C51.87％；H9.25％；N30.25％实测值C51.93％，H9.22％；N30.19％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t)；1.64(2H，m)；2.51(2 H，t)；4.60(2H，s)；6.70(2H，s)。
实施例6制备1，3，4，6-四氘代-5-氯磺酰基-2-d5-乙氧基苯甲酸类似于未氘代化合物的制备方法，在搅拌下，将冰冷的由7.5毫升亚硫酸二氯和28.2毫升氯磺酸的混合物加入17.7克熔融的d10-2-乙氧基苯甲酸中，其中反应混合物的温度保持低于25℃。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，随后小心地倾倒在冰水混合物中，并再搅拌1小时。分离析出的产物，干燥，并从己烷/甲苯混合物中再结晶出。获得20.45克浅黄色固体。
产率75％熔点111-114℃计算值C39.63％；H6.28％；实测值C39.88％，H6.20％；13C-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ15.10(sept)；64.70(quint)；114.20(t)；118.30(s)；128.4(t)；131.70(t)；136.20(s)；171.30(s)。
实施例7制备2-d5-乙氧基-5-(4-d11-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯甲酸以本身已知的方式制备，即在10℃下，在搅拌下将25.8克d12-4-甲基哌嗪加入27.3克1，3，4，6-四氘代-5-氯磺酰基-2-d5-乙氧基苯甲酸于95毫升水的悬浮液中。在加入期间反应混合物的温度保持低于20℃。将该溶液冷却至10℃，并在该温度下再搅拌2小时。过滤出沉积的固体，用冰水洗涤，并干燥。获得26.75克粗产物，在取出用于检验结构(Strutursicherung)的试样之后立即对其进行进一步处理。
产率77％熔点192-196℃计算值C48.39％；H11.30％；N8.06％实测值C48.27％，H11.25％；N8.00％13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ14.90(sept)；39.20(quint)；46.00-46.40(m)；56.10-56.50(m)；113.70(t)；115.90(s)；127.60(t)；131.70(t)；129.50(s)；162.90(s)；171.30(s)。
实施例8制备4-[2-d5-乙氧基-(4-d11-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯甲酰氨基]-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺该化合物的制备类似于未氘代化合物的制备方法，即将27.3克2-d5-乙氧基-5-(4-d11-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-3，4，6-三氘代苯甲酸与17.9克N，N’-羰基二咪唑在乙酸乙酯中相互混合，并在55℃下相互反应30分钟，随后在加热至回流下再反应2小时。将该反应混合物加入16.7克4-氨基-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺中，并在室温下搅拌72小时。分离出沉淀的固体。继续处理该产物而无需进一步纯化，仅是取出用于检验结构的试样，并使其从含水甲醇中再结晶出。获得29.6克产物。
产率85％熔点202-205℃计算值C51.34％；H10.57％；N16.33％
实测值C51.43％，H10.49％；N16.28％13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ13.90-14.30(m)；22.10(quint)；25.40(quint)；32.90(sept)；39.00(sept)；46.30-46.70(m)；56.70-57.10(m)；63.90(quint)；115.20(t)；120.10(s)；122.60(s)；125.70(t)；130.80-131.20(m)；141.30(s)；158.7(s)；164.20(s)；171.10(s)。
实施例9制备5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮以本身已知的方式，将12.9克4-[2-d5-乙氧基-(4-d11-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯甲酰氨基]-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺悬浮在叔丁醇中，并加入3.37克叔丁醇钾。将该混合物在回流下加热8小时，冷却至室温，并加入水。在形成的溶液中滴加氯化氘的水溶液。将沉淀出的反应产物在pH7和10℃下粒化1小时，随后过滤，并用水洗涤和干燥。分离出10.36克产物。
产率83％熔点186-188℃计算值C53.09％；H10.72％；N16.89％实测值C53.21％，H10.83％；N16.75％13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ13.90-14.30(m)；22.80(quint)；25.20(quint)；32.80(sept)；39.00(sept)；46.30-46.70(m)；56.70-57.10(m)；65.80(quint)；106.50(s)；115.20(t)；119.30(s)；124.00(t)；128.30(t)；131.60(s)；134.30(s)148.50(s)；161.30(s)；163.20(s)；171.80(s)。
权利要求
1.通式I的经氘代的吡唑嘧啶酮 其中R1相互独立地是H或D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是H、D、C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互独立地是H或D，R5是H或D，R6是H、D、C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，并且其中基团R1至R4中的至少一个是氘或包含氘。
2.权利要求1的经氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1是D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互独立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
3.权利要求1的经氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1相互独立地是H或D，R2是全氘代乙基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互独立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
4.权利要求1的经氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1相互独立地是H或D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是三氘代甲基，R4相互独立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
5.权利要求1的经氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1相互独立地是H或D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4是D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
6.权利要求1的经氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1是D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互独立地是H或D，R5是D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
7.权利要求1的经氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1是D，R2是全氘代乙基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互独立地是H或D，R5是H或D，R6是三氘代甲基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
8.权利要求1的经氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1是D，R2是全氘代乙基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互独立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是全氘代正丙基。
9.5-[2-d5-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
10.5-[2-d5-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
11.5-[2-d5-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
12.5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
13.5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
14.5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
15.5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
16.5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
17.5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
18.5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
19.5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
20.5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
21.5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
22.5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
23.5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
24.5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
25.5-[2-d5-乙氧基-5-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
26.5-[2-d5-乙氧基-5-(哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
27.5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
28.5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
29.5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
30.5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
31.5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
32.5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
33.5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
34.5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
35.5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
36.5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
37.5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
38.5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
39.5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
40.5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
41.5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
42.5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
43.5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
44.5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
45.权利要求1至44之一的经氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的盐的应用，其用于抑制血小板粘附和集聚，用于长期增强记忆力和学习能力，以及用于治疗心脏和循环系统的疾病、高血压、肺动脉高血压、勃起机能障碍和阻塞性呼吸道疾病例如支气管性哮喘。
46.权利要求1至44之一的经氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的盐的应用，其用于制备药物组合物，该药物组合物用于抑制血小板粘附和集聚，用于长期增强记忆力和学习能力，以及用于治疗心脏和循环系统的疾病、高血压、肺动脉高血压、勃起障碍和阻塞性呼吸道疾病例如支气管性哮喘。
47.药物组合物，其除制药学上可接受的助剂和/或添加剂外还包括用于抑制血小板粘附和集聚，用于长期增强记忆力和学习能力，以及用于治疗心脏和循环系统的疾病、高血压、肺动脉高血压、勃起机能障碍和阻塞性呼吸道疾病例如支气管性哮喘的如权利要求1至44之一的经氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及经氘代的吡唑嘧啶酮以及包含该化合物的药物组合物。此外，本发明还涉及经氘代的吡唑嘧啶酮的应用，其用于抑制血小板粘附和集聚，用于长期增强记忆力和学习能力以及用于治疗心脏和循环系统的疾病、高血压、肺动脉高血压、勃起机能障碍和阻塞性呼吸道疾病例如支气管性哮喘。再者本发明还公开了除制药学上可接受的助剂和/或添加剂外包含用于抑制血小板粘附和集聚，用于长期增强记忆力和学习能力以及用于治疗心脏和循环系统的疾病、高血压、肺动脉高血压、勃起机能障碍和阻塞性呼吸道疾病例如支气管性哮喘的经氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的盐的药物组合物。
文档编号A61P9/12GK1606557SQ02825463
公开日2005年4月13日 申请日期2002年11月7日 优先权日2001年11月7日
发明者R－G·埃尔肯 申请人:图里库姆药物发展股份公司