专利名称：一种含草乌甲素的片剂制剂方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，尤其是一种具有镇痛、消炎作用的化学药品，草乌甲素的片剂制剂生产方法。
背景技术：
草乌甲素化学名称(I α，6 α , 14 α , 16 β )四氧_8,13,14-二醇-20-乙基-I,6，16-三甲氧基-4-甲氧甲基-8-乙酰氧基-14- (4、对甲氧基苯甲酯)-乌头烷；分子式C35H49N010，分子量643. 77。性状为白色粉末，易溶于乙醇、三氯甲烷、乙醚中，在水中不溶；在稀盐酸、稀硫酸中极易溶解。它作用是镇痛，适用于治疗癌症晚期疼痛、风湿及类风湿性关节炎、肩周炎、肩臂痛、落枕、骨关节炎、良性关节痛、腰及四肢关节扭伤、挫伤、腰肌劳 损及腰背痛、坐骨神经痛、肌纤维炎及肋软骨炎、带状疱疹、感冒头痛、牙痛等。草乌甲素镇痛作用是中枢性的，可状态依赖性的显著减少神经元钠离子内流，阻断疼痛传导，并与脑内5-羟色胺水平密切联系，起效时间比吗啡慢，但维持时间长，无成瘾性；同时有解热和局部麻醉作用。动物基础实验及临床实验证实草乌甲素抗炎作用明确。由于草乌甲素具有活性高、剂量小、对热较为敏感等特性，因此如何在制剂生产过程中将草乌甲素分散均匀，在处方中使用适合的辅料改善药物的均匀性和溶出度，避免患者在口服使用过程中出现不适感，生产过程控制适宜的干燥温度就成为制剂生产过程中的重要环节。传统的递增稀释法是先将有效成份与等量的辅料混合均匀后，再将混合后含有效成份的物料再与等量的辅料进行混合，依此类推直至全部辅料混入。这种方法的缺点是对于剂量特别小的药品，混合的均匀性难以保证，同时生产效率较低，基本上只能使用人工操作，不适合大规模生产，此外，在生产过程中容易造成药品污染，因此递增稀释法在保证草乌甲素片药品质量以及生产效率方面均存在较为明显的不足。无水乙醇溶解稀释法是将有效成份溶解于无水乙醇后，再与其他辅料混合均匀的方法。该方法中无水乙醇多为化工原料级，不能在内服药品生产中使用。因为无水乙醇来源不洁净，制备工艺相对简单，成本也比较低廉，所以得到的成品可能含有有毒成分，常见的有甲醇，又称木精，很容易由木料发酵获得，可致失明。食用酒精即食用乙醇由于来源为粮食，可以食用，制备过程相对复杂，成本也较高。它是通过食物发酵后再蒸馏获得的，常用的发酵材料有玉米、大豆、苷蔗等，因此食用乙醇中不含甲醇、苯等对人体有害的物质。然而无水乙醇是不能用发酵液产生的乙醇来重复蒸馏获得的，因为乙醇浓度到达95%左右时，乙醇与水的二元体系中存在共沸现象，即两者会在蒸馏过程中同时挥发，不能再提高乙醇的浓度，所以对食用乙醇来讲，最高的浓度就是95%。而要得到真正的无水乙醇的话，常用的方法就是要加入夹带剂，如苯、环已烷、戊烷等来形成三元体系提高共沸点，从而达到提高乙醇浓度的目的，但这些夹带剂都是对人体有毒有害的物质，按国家相关法律法规是禁止在食品和药品中使用的。此外，无水乙醇还可以通过石化工业过程分离得到，其中残留成分更为复杂，现在已知的就包括了如甲醇、苯等对人体有高度危害的成分。
另外，草乌甲素属于乌头碱类的化合物，活性高，因此具有使迷走神经兴奋作用。一些患者如果直接服用草乌甲素的话，草乌甲素与口腔粘膜接触后快速吸收就可能引起迷走神经兴奋，临床主要表现为口舌发麻等。如果不对药品的外表进行包裹，患者在口服过程中容易产生口麻等反应。现有的方法是采用糖衣包裹手段，但会导致药品增重较多，同时糖衣生产过程中大量使用庶糖及滑石粉，容易造成患者胃肠道不适，还会限制糖尿病患者的使用。草乌甲素原料为结晶性粉末，如果使用传统的制剂生产工艺，要使其与其它辅料能混合均匀，需对其进行微粉化粉碎，但草乌甲素对热比较敏感，在粉碎过程中温度会升高，容易造成其有效成份的破坏。同时传统的递增稀释法混合工艺，对于草乌甲素这样剂量特别小的药品，在混合的均匀上很难以保证，从而影响到药品的质量。如果使用无水乙醇来溶解草乌甲素后混合的工艺，由于无水乙醇多为化工原料级，因此不能在内服药品生产中 使用。

发明内容
本发明所要解决的就是草乌甲素片在生产过程中如何使用安全有效的溶剂将有效成份分散均匀；采用何种包裹手段以满足药品使用安全以及在生产过程中控制温度，减少有效成份的破坏，使用适合的辅料联合使用提高药物的均匀性、溶出度的问题，达到提高药品质量及安全性，满足患者需求、提高生产效率的目的。本发明的一种含草乌甲素的片剂制剂方法，其特征在于草乌甲素的分散方法采用40-95%的食用级或药用级乙醇溶解后再与辅料混合均匀，加入适量的润湿剂制成软材，再制成微丸颗粒后干燥，干燥温度低于65°C，干燥后加入其它辅料，压片机压片，然后包薄膜衣制得。辅料采用微晶纤维素和羧甲基淀粉钠联合使用，草乌甲素片的均匀性和溶出度得到显著改善。所述的薄膜衣包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、丙烯酸树脂(E，IV)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。所述的辅料还包括以下材料
①填充剂包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素或无机盐类；
②润湿剂与黏合剂包括纯水、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、蔗糖、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；
③崩解剂包括淀粉、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠；
④润滑剂包括包括硬酯酸镁、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、液体石蜡或月桂醇硫酸镁；
⑤增塑剂包括丙二醇、甘油、PEG、柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯或乙酰化甘油酸酯等。对于草乌甲素片来讲，特定辅料在处方中可使有效成份的均匀性、溶出度等方面得到显著改善。以下的5个处方是草乌甲素和不同辅料结合下其均匀性和溶出度的测试结
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权利要求
1.一种含草乌甲素的片剂制剂方法，其特征在于草乌甲素的分散方法米用40-95%的食用级或药用级乙醇溶解后再与辅料混合均匀，加入适量的润湿剂制成软材，再制成微丸颗粒后干燥，干燥温度低于65°C，干燥后加入其它辅料，压片机压片，然后包薄膜衣制得。
2.如权利要求I所述的一种含草乌甲素的片剂制剂方法，其特征在于辅料采用微晶纤维素和羧甲基淀粉钠联合使用的方式。
3.如权利要求I所述的一种含草乌甲素的片剂制剂方法，其特征在于所述的薄膜衣包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、丙烯酸树脂(E，IV)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0
4.如权利要求I所述的一种含草乌甲素的片剂制剂方法，其特征在于所述的辅料还包括以下材料 ①填充剂包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素或无机盐类； ②润湿剂与黏合剂包括纯水、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、蔗糖、明胶或聚乙烯吡咯烷酮； ③崩解剂包括淀粉、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠； ④润滑剂包括包括硬酯酸镁、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、液体石蜡或月桂醇硫酸镁； ⑤增塑剂包括丙二醇、甘油、PEG、柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯或乙酰化甘油酸酯等。
全文摘要
一种含草乌甲素的片剂制剂方法，涉及药物领域，尤其是一种具有镇痛、消炎作用的化学药品，草乌甲素的片剂制剂生产方法。本发明的草乌甲素分散方法采用40-95%的食用级或药用级乙醇溶解后再与辅料混合均匀，加入适量的润湿剂制成软材，再制成微丸颗粒后干燥，干燥温度低于65℃，干燥后加入其它辅料，压片机压片，然后包薄膜衣制得。本发明的工艺提高了药物的均匀性、溶出度，达到了提高药品质量及安全性，满足患者需求、提高生产效率的目的。
文档编号A61K9/36GK102940614SQ201210541380
公开日2013年2月27日 申请日期2012年12月14日 优先权日2012年12月14日
发明者李彪, 杨云 申请人:云南昊邦制药有限公司