专利名称：用于降低眼内压的[3-(1-(1h-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药的制作方法
用于降低眼内压的[3-(1-(1 H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药相关申请本申请要求2010年9月16日提交的美国临时专利申请号61/383，370的优先权，其整个公开内容以引用方式并入本文。
背景技术：
1.发明领域本发明涉及降低需要这种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法包括施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含[3-(1-(1Η-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇或其对映异构体的酯前药。2.相关技术 的概述三种α -1和三种α -2肾上腺素受体已经通过分子和药理学方法来表征。这些α受体的活化引起具有有用治疗应用的生理应答。一般被称为美托咪定(medetomidine)的化合物4_[1_(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑是用于使动物镇静的α 2肾上腺素激动剂。美托咪定的(S)对映异构体
(S)4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-3Η-咪唑一般被称为右美托咪定(dexmedetomidine),这种物质的盐酸盐也被指示为可用作猫和狗的镇静剂或止痛药。右美托咪定的代谢物是⑶[3-(1-(1Η-咪唑-4-基)乙基)-2_甲基苯基]甲醇，连同其外消旋混合物，即化合物[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇，被描述于 Hui, Y.-H 等的 Journal of Chromatography, (1997)，762 (1+2)，281-291 的文献中。[3-(1-(1Η-咪唑-4-基)乙基)-2_甲基苯基]甲醇描述于Stoilov等的在Journal of Heterocyclic Chemistry (1993)，30(6)， (1645-1651)中的“Synthesisof detomidine and medetomidine metabolites:1，2，3~trisubstituted arenes with4f (5r )-1midazolylmethyl groups” 中。Kavanagh 等在 Journal of Chemical Research, Synopses (I993)，(4)，I52-3 中的“Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine{1-(2，3-dimethylphenyl)_1_[imidazol-4(5)-yl]ethane” 中描述了 [3_(1-(1H_ 咪唑 _4_ 基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇。
权利要求
1.一种降低需要这种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法包括施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含具有式I的化合物、其个别对映异构体、其个别非对映异构体、其水合物、其溶剂化物、其结晶形式、其个别异构体、其个别互变异构体或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式I1、其个别非对映异构体、其水合物、其溶剂化物、其结晶形式、其个别异构体、其个别互变异构体或其药学上可接受的盐，
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式II1、其个别非对映异构体、其水合物、其溶剂化物、其结晶形式、其个别异构体、其个别互变异构体或其药学上可接受的盐，
4.根据权利要求2所述的方法，其中R1为CV3烷基，R2为CV3烷基，R3为H并且R为Cho烧基。
5.根据权利要求2所述的方法，其中R1为甲基，R2为甲基，R3为H并且R为k烷基。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物选自: 异丁酸3-[⑶-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 乙酸3-[(S)-l-(lH-咪唑 -4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 苯甲酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-苄基酯；以及2-氨基-3-苯基-丙酸3-[(S) -1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物选自: 异丁酸3-[(S)-1-(1-异丁酰基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； ·2，2- 二甲基-丙酸3-{(S)-l-[l-(2，2- 二甲基-丙酰基)-1Η-咪唑-4-基]-乙基} -2-甲基-节基酯； 乙酸3-[(S)-1-(1-乙酰基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 苯甲酸3-[(S)-1-(1-苯甲酰基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； ·3-甲基-丁酸2-甲基-3-{(S)-l-[l-(3-甲基-丁酰基)-1Η-咪唑-4-基]-乙基}-苄基酷； 苯基-丙酸2-甲基-3- {⑶-1-[1- (3-苯基-丙酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-苄基酷； ·2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3- {(S) -1-[1- (2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2_甲基-苄基酯；·2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3-[⑶-1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酷； ·2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3- {(S) -1-[1- (2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2_甲基-苄基酯； ·2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； ·2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3- [ (S) -1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-节基酯；以及2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸3-[⑶-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酷。
8.如权利要求1所述的方法，其中受影响的眼睛保持眼内压小于基线眼内压至少八⑶小时。
9.如权利要求1所述的方法，其中受影响的眼睛保持眼内压小于基线眼内压至少十(10)小时。
10.如权利要求1所 述的方法，其中受影响的眼睛保持眼内压小于基线眼内压至少十二 (12)小时。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含按重量计0.0005%至5%的化合物，所述化合物选自: 异丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 乙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 苯甲酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-苄基酯；以及 2-氨基-3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物包含按重量计0.005%至2%的化合物，所述化合物选自: 异丁酸3-[⑶-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 乙酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 苯甲酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-苄基酯；以及 2-氨基-3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物包含按重量计0.05%至2%的化合物，所述化合物选自: 异丁酸3-[⑶-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； · 2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 乙酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 苯甲酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； ·3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； ·3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； ·2-氨基-3-甲基-丁酸3- [(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；·2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； ·2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-苄基酯；以及 ·2-氨基-3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包含按重量计0.001%至1%的防腐剂。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包含按重量计0.01%至0.5%的防腐剂。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包含按重量计0.001%至0.01%的防腐剂。
17.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物进一步包含按重量计0.01%至1%的共溶剂。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包含按重量计0.01%至2%的增粘剂。
19.一种用于降低受试者的眼内压的药物组合物，其包含具有以下结构的化合物
20.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述化合物选自: 异丁酸3-[⑶-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； ·2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 乙酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；苯甲酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； ·3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； ·3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； ·2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；·2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； ·2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-苄基酯；以及 ·2-氨基-3-苯基-丙酸3-[ (S) -1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯。
21.—种制品，其包括包装材料和包含在所述包装材料内的药剂，其中所述药剂在治疗上对于降低眼内压有效并且其中所述包装材料包括指示所述药剂可用于降低眼内压的标签并且其中所述药剂包含有效量的式II的化合物、其个别非对映异构体、其个别水合物、其个别溶剂化物、其个别结晶形式、其个别异构体、其个别互变异构体或其药学上可接受的盐，
全文摘要
本发明涉及降低需要这种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法包括施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇、其对映异构体、其互变异构体的酯前药、含有所述物质的药物组合物、以及所述物质作为药品的用途。
文档编号A61K31/4174GK103200941SQ201180053886
公开日2013年7月10日 申请日期2011年9月16日 优先权日2010年9月16日
发明者M·I·蒂巴斯, 周健雄, J·E·多纳罗, M·E·贾斯特, D·W·吉尔, 王黎明 申请人:阿勒根公司