专利名称：一种注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和脂肪乳注射液的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种注射用维生素和脂肪乳的药物组合物，具体涉及一种注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和脂肪乳注射液的组合应用包装，属于医药技术领域。
背景技术：
维生素是人和动物为维持正常的生理功能而必需的一类微量有机物质，在人体生长、代谢、发育过程中发挥着重要的作用，人和动物缺乏维生素时不能正常生长，并发生特异性病变，即所谓维生素缺乏症。维生素又名维他命，通俗来讲，即维持生命的物质，是维持人体生命活动必须的一类有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质。维生素在体内的含量很少，但不可或缺。各种维生素的化学结构以及性质虽然不同，但它们却有着以下共同点:①维生素均以维生素原(维生素前体)的形式存在于食物中。②维生素不是构成机体组织和细胞的组成成分，它也不会产生能量，它的作用主要是参与机体代谢的调节。③大多数的维生素，机体不能合成或合成量不足，不能满足机体的需要，必须经常通过食物中获得。④人体对维生素的需要量很小，日需要量常以毫克(mg)或微克(μ g)计算，但一旦缺乏就会引发相应的维生素缺乏症，对人体健康造成损害。维生素与碳水化合物、脂肪和蛋白质3大物质不同，在天然食物中仅占极少比例，但又为人体所必需。有些维生素如B6和K等能由动物肠道内的细菌合成，合成量可满足动物的需要。动物细胞可将色氨酸转变成烟酸(一种B族维生素)，但生成量不敷需要；维生素C除灵长类(包括人类)及豚鼠以外，其他动物都可以自身合成。植物和多数微生物都能自己合成维生素，不必由体外供给。许多维生素是辅基或辅酶的组成部分。维生素是人和动物营养、生长所必需的某些少量有机化合物，对机体的新陈代谢、生长、发育、健康有极重要作用。如果长期缺乏某种维生素，就会引起生理机能障碍而发生某种疾病。维生素是人体代谢中必不可少的有机化合物。人体犹如一座极为复杂的化工厂，不断地进行着各种生化反应。其反应与酶的催化作用有密切关系。酶要产生活性，必须有辅酶参加。已知许多维生素是酶的辅酶或者是辅酶的组成分子。因此，维生素是维持和调节机体正常代谢的重要物质。可以认为，最好的维生素是以“生物活性物质”的形式，存在于人体组织中。维生素的发现是20世纪的伟大发现之一。1897年，艾克曼(Christian Eijkman)在爪哇发现只吃精磨的白米即可患脚气病，未经碾磨的糙米能治疗这种病。并发现可治脚气病的物质能用水或酒精提取，当时称这种物质为“水溶性B”。1906年证明食物中含有除蛋白质、脂类、碳水化合物、无机盐和水以外的“辅助因素”，其量很小，但为动物生长所必需。1911年卡西米尔 冯克(Kazi mierzFunk)鉴定出在糙米中能对抗脚气病的物质是胺类(一类含氮的化合物)，它是维持生命所必需的，所以建议命名为“Vitamine”。即Vital (生命的)amine (胺)，中文意思为“生命胺”。以后陆续发现许多维生素，它们的化学性质不同，生理功能不同，也发现许多维生素根本不含胺，不含氮，但丰克的命名延续使用下来了，只是将最后字母“e”去掉。最初发现的维生素B后来证实为维生素B复合体，经提纯分离发现，是几种物质，只是性质和在食品中的分布类似，且多数为辅酶。有的供给量须彼此平衡，如维生素B1、B2和PP，否则可影响生理作用。维生素B复合体包括:泛酸、烟酸、生物素、叶酸、维生素BI (硫胺素)、维生素B2 (核黄素)、吡哆醇(维生素B6)和氰钴胺(维生素B12)。有人也将胆碱、肌醇、对氨基苯酸(对氨基苯甲酸)、肉毒碱、硫辛酸包括在B复合体内。维生素是一个大家族，目前已知就有二十多种，人们按其溶解性的不同，把维生素分为水溶性维生素和脂溶性维生素两大类。脂溶性维生素包括A、D、E、K四种，水溶性维生素包括B族维生素(B1、B2、B6、B12等)及维生素C。由于维生素种类较多、性质各异，因此目前国内生产的维生素制剂以单独成分的居多，复合维生素制剂较少，且剂型以片剂和胶囊的口服制剂为主。

目前，维生素类药物的制剂种类很多，但是以口服为多，可供注射的制剂少。其中可供静脉注射的复合维生素有复方脂溶性维生素制剂，如脂肪乳剂和复方水溶性维生素制齐U。但是单纯的脂溶性或水溶性注射液在治疗维生素缺乏和肠外营养给药的患者时，混合使用的过程当中容易出现浑浊、生成混悬物或沉淀等现象。因此，对复合维生素注射剂进行研究非常必要。现有技术中CN200910061812.6公开了一种注射用复合维生素冻干粉针，它由脂溶性维生素、水溶性维生素、增溶剂和增塑剂配制而成。CN200810138322.7公开了一种含脂溶性维生素和水溶性维生素的稳定水溶液制剂。CN200710190669.1公开了本发明公开了一种13种复合维生素注射剂的制备方法及生产工艺，该注射剂采用双支剂型。上述混合制齐U，实际上并未很好地解决维生素稳定性的技术难题，而且还导致维生素的疗效降低。脂溶性维生素是人体必需的营养素，在临床上危重病人急需补充。脂溶性维生素包括A、D、E、Kl四种，在食物中与脂类共同存在，在肠道吸收时也与脂类吸收有关，排泄效率低。目前已经上市的脂溶性维生素制剂为上述四种脂溶性维生素的注射液，见卫生部药品标准(二部)，第五册，第85-89页。此制剂在临床上使用时必须将其加入到脂肪乳输液瓶中应用，患者顺应性较差，且其在临床上常与水溶性维生素注射液共用，而水溶性维生素注射液为无菌水溶液，与脂溶性维生素配伍时，需加入脂肪乳后进行静滴，临床使用不便。而且上述的脂溶性维生素的注射液的储存条件为2-10度，加上安瓶易碎，使得药品的储存及运输不方便。为此需要更方便患者使用的制剂。脂肪乳是一种由精制大豆油和精制卵磷脂所组成的既均匀又稳定的脂肪乳剂，它治疗的重要性在于非肠道给养下提供高能量和必需的脂肪酸，用于胃肠外营养补充能量及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口服途径不能维持和恢复正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸。脂肪乳注射液是静脉滴注用的乳剂，含有精制卵磷脂乳化的大豆油，其中大约60%的脂肪酸是必需脂肪酸，其粒子大小和生物物质与天然乳糜微粒相似。脂肪乳进入血液后与血中载脂蛋白C结合，在载脂蛋白酶的作用下，甘油三酯分解成为游离脂肪酸，提供机体能量和必需脂肪酸，游离脂肪酸亦可与血浆中白蛋白结合，或经肝脏氧化，或转化为极低密度脂蛋白，再进入血流。
现有技术的说明书中提到注射用水溶性维生素可以用脂溶性维生素注射液溶解，然后加入脂肪乳注射液中，再经静脉输注。可是临床使用中需要分别购买联合应用，并没有注射用水溶性维生素和脂溶性维生素注射液、脂肪乳注射液的组合包装出现在市场上合医疗机构内。申请人:将本发明的注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和脂肪乳注射液以组合包装的形式提供给医疗机构和市场，不仅大大提高了医疗机构的使用方便性和用药安全性，而且将多种维生素同时应用，治疗效果更好，制剂的稳定性也更好。

发明内容
为了克服现有技术中存在的一系列问题，本发明人创造性地发现了采用注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和脂肪乳注射液配伍联合应用，即将独立包装的注射用水溶性维生素的无菌粉针剂，用脂溶性维生素注射液(即脂溶性维生素的无菌乳液)溶解后，再加入到脂肪乳注射液中，再经静脉输注体内，不仅能全面的补充人体的维生素缺乏，还可为机体提供能量和必需脂肪酸，用于胃肠外补充能量及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口服途径不能维持和恢复正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸；更为重要地，申请人出人预料地发现采用无菌粉针剂的水溶性维生素较水溶性维生素注射液，加入本发明的组合物中，具有更好的疗效和稳定性。本发明的目的之一，提供了一种注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和脂肪乳注射液的药物组合物，其中，脂溶性维生素注射液为无菌乳液，包括脂溶性维生素注射液(I)和脂溶性维生素注射液(II)，注射用水溶性维生素为无菌粉针剂，脂肪乳注射液为无菌乳液。本发明的目的之一，提供了一种注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和脂肪乳注射液的药物组合应用包装，其中，脂溶性维生素注射液为无菌乳液，包括脂溶性维生素注射液(I)和脂溶性维生素注射液(II)，注射用水溶性维生素为无菌粉针剂，脂肪乳注射液为无菌乳液。 本发明提供的组合应用包装，用法为先用脂溶性维生素注射液的乳液溶解注射用水溶性维生素的无菌粉针剂，再加入到脂肪乳注射液中静脉输注。本发明的组合应用包装中，脂溶性维生素注射液包括脂溶性维生素注射液(I)和脂溶性维生素注射液(II)，其中，脂溶性维生素注射液(I)每单位剂量主要由维生素A0.69mg、维生素D2IOy g、维生素E6.4mg、维生素K10.2mg、注射用大豆油lg、注射用卵磷脂
0.12g、甘油0.22g，氢氧化钠适量，注射用水加至IOml制成；脂溶性维生素注射液(II)每单位剂量主要由维生素A0.99mg、维生素D25 μ g、维生素E9.lmg、维生素K10.15mg、注射用大豆油lg、注射用卵磷脂0.12g、甘油0.22g，氢氧化钠适量，注射用水加至IOml制成。本发明的组合应用包装中，注射用水溶性维生素每单位剂量主要由维生素B1S.lmg、维生素Β24.9mg、烟酰胺40mg、维生素Β64.9mg、泛酸钠16.5mg、维生素C钠113mg、生物素60 μ g、叶酸0.4mg、维生素Β125 μ g、甘氨酸300mg、乙二胺四醋酸二钠0.5mg、对轻基苯甲酸甲酯0.5mg制成。本发明的组合应用包装中，脂肪乳注射液由注射用大豆油100_300g、注射用卵磷脂6-12g和注射用甘油16.7-22g，注射用水加至IOOOml制成。系由注射用大豆油经注射用卵磷脂乳化并加注射用甘油制成的灭菌乳状液体。作为具体的实施方案之一，以注射用大豆油的重量体积比计算,包括10%、20%和30%三种浓度，具体组分及用量如下:
权利要求
1.一种包含注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和脂肪乳注射液的药物组合物，其特征在于注射用水溶性维生素为无菌粉针剂，脂溶性维生素注射液为无菌注射液，包括脂溶性维生素注射液(I)和脂溶性维生素注射液(II)，脂肪乳注射液为无菌注射液；其中， 注射用水溶性维生素每单位剂量由维生素BJ.lmg、维生素B24.9mg、烟酰胺40mg、维生素B64.9mg、泛酸钠16.5mg、维生素C钠113mg、生物素60 μ g、叶酸0.4mg、维生素Β125 μ g、甘氨酸300mg、乙二胺四醋酸二钠0.5mg、对轻基苯甲酸甲酯0.5mg制成； 脂溶性维生素注射液(I)每单位剂量主要由维生素A0.69mg、维生素D2IO μ g、维生素E6.4mg、维生素K10.2mg、注射用大豆油lg、注射用卵磷脂0.12g、甘油0.22g,氢氧化钠适量,注射用水加至IOml制成； 脂溶性维生素注射液(II)每单位剂量由维生素A0.99mg、维生素D25 μ g、维生素E9.lmg、维生素K10.15mg、注射用大豆油lg、注射用卵磷脂0.12g、甘油0.22g,氢氧化钠适量,注射用水加至IOml制成； 脂肪乳注射液由注射用大豆油100-300g、注射用卵磷脂6-12g和注射用甘油16.7-22g，注射用水加至IOOOml制成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物可以为组合应用包装。`
全文摘要
本发明涉及一种注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和脂肪乳注射液的药物组合物，尤其是组合应用包装，包括注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和脂肪乳注射液三种。使用时为先用脂溶性维生素注射液溶解注射用水溶性维生素，再加入脂肪乳注射液中静脉输注。本发明的组合应用包装对人体所需要的维生素和必需脂肪酸进行了全方面的补充，避免了使用单一维生素和脂肪酸造成的缺陷，大大提高了治疗效果。
文档编号A61K9/107GK103169756SQ201310044348
公开日2013年6月26日 申请日期2013年2月4日 优先权日2013年2月4日
发明者王平 申请人:海南百思特医药科技有限公司