专利名称：具有不同交联度的水凝胶植入体的制作方法
具有不同交联度的水凝胶植入体相关申请的交叉引用本申请要求享有在2010年5月27日提交的美国临时专利申请第61/348896号的利益和优先权，将其全部公开内容在此引入作为参考。
背景技术：
用于体内的水凝胶可以用于许多不同的目的。例如，水凝胶可以用作粘合剂或者密封剂。水凝胶也可以用于涂层或者植入体的形成。这种植入体或者涂层也可以包括用于局部施用的药物。水凝胶可以从前体组分形成。这些组分可具有反应性，即所述组分在接触时彼此反应，或者通过暴露在外部的引发剂中引起它们反应，如紫外(UV)光、离子、热量、可见光、 Y射线、电子束及其组合等。产生的水凝胶的特性可以限于所述特定种类的前体的特性。有利的是形成一种水凝胶，其同时具有反应性和引发的水凝胶前体的性能。发明概述本公开提供了水凝胶及其制备和使用方法。本公开也提供包括这些水凝胶的设备。例如，在实施方式中，本公开的水凝胶可以用于将医疗设备附着到组织上。在实施方式中，本公开的水凝胶组合物可以包括第一反应性前体，其包含具有亲电子基团的多-臂聚醚；第二反应性前体，其包含亲核基团；和至少一种引发的前体，其包含至少一个乙烯基团。在实施方式中，本公开的方法可以包括使第一反应性前体和第二反应性前体以及包含至少一个乙烯基团的引发的前体接触；使第一反应性前体和第二反应性前体交联以形成第一水凝胶；以及将所述引发的前体暴露到引发剂中以引发所述引发的前体的交联。在实施方式中，交联引发的前体可形成第二水凝胶。在实施方式中，第一和第二水凝胶可形成互穿网络。


在下文中将参考附图对本公开的各种实施方式进行描述，其中图IA是根据本公开的水凝胶植入体的侧视图；图IB是描述暴露于引发剂时的图IA的水凝胶的横截面图；图IC是暴露于引发剂之后的图IA的水凝胶的横截面图；图2A是根据本公开的水凝胶植入体的透视图；图2B是描述暴露于引发剂时的图2A的水凝胶的侧视图；图2C是暴露于引发剂之后的图2A的水凝胶的横截面图；图3A是在本公开的水凝胶形成过程中使用的模板的侧视图；图;3B是根据本公开用于模板上的阻隔设备或者屏幕的立构图；图3C是根据本公开使用的模板和阻隔设备的侧视图；图3D是本公开的水凝胶植入体的侧视图4是描述本公开的水凝胶植入体在引发的前体的交联之前和之后的模量的图；图5A是具有包含本公开的水凝胶的涂层的网状植入体的立构图；图5B是一部分本公开的水凝胶降解后的图5A的植入体立构图；图6A是使用本公开的水凝胶形成的缝合锚的横截面图；图6B是描述引发的前体的交联的图6A的缝合锚的横截面图；图6C是在引发的前体的交联之后的图6A的缝合锚的横截面图；图7A是使用本公开的水凝胶用于粘附到组织上的植入体的立构图；图7B是在引发的前体的交联之前的图7A的植入体的立构图；图7C是在引发的前体的交联之后的图7A的植入体的立构图；图8是表2所示的数据的图；图9是比较对引发的水凝胶和未引发的水凝胶施加的力和压缩的量的图；图10是描述不同的组织以及包括胶原和明胶的其他材料的弹性模量的图；图11是对本公开组合物在修复组织缺陷中的用途的描述；图12A是包含本公开的组合物的植入体的图，其具有由一种凝胶在第二种水凝胶中形成的分散区域；和图12B是包含本公开的组合物的植入体的供选择的图，其具有由一种凝胶在第二种水凝胶中形成的分散区域。

发明内容
本文所描述的水凝胶可以通过交联不需要使用引发剂的反应性前体与需要外部引发的前体(如引发的前体)来形成。所述前体可以是例如单体或者大分子单体。如本文使用的术语“水凝胶前体”、“第一水凝胶前体”和“第二水凝胶前体”可以用来指或者使用或者不使用引发剂可以结合而形成水凝胶的组分。因此，在实施方式中这些前体可以包括反应性前体和引发的前体的组合。如本文使用的术语“反应性前体”、“第一反应性水凝胶前体”和“第二反应性水凝胶前体”包含那些彼此暴露时交联形成水凝胶的前体。如本文使用的术语“引发的前体”、“第一引发的水凝胶前体”和“第二引发的水凝胶前体”可以用来描述那些暴露于外源后发生交联的水凝胶前体，外源有时指的是“引发剂”。引发剂包括比如离子、紫外线、氧化还原反应组分及其组合，以及本领域技术人员知晓的其它引发剂。所述水凝胶前体，无论是反应性前体或者引发的前体，都可以具有生物学上惰性的和水溶性的核。当所述核是一个水溶性的聚合区域，可以使用的合适的聚合物包括聚醚，例如聚亚烷基氧化物如聚乙二醇(“PEG”)、聚环氧乙烷(“ΡΕ0”)、聚环氧乙烷-共-聚环氧丙烷(“ΡΡ0”)、共聚环氧乙烷嵌段或无规共聚物和聚乙烯醇(“PVA”) ’聚(乙烯基吡咯烷酮)(“PVP”) ’聚(氨基酸) ’聚(糖)，例如葡聚糖、壳聚糖、藻酸盐、羧甲基纤维素、 氧化纤维素、羟乙基纤维素和/或羟甲基纤维素；透明质酸；和蛋白质例如白蛋白、胶原、酪蛋白和明胶。在实施方式中，可以使用上述聚合材料的组合来形成核。在某些实施方式中， 可以使用所述聚醚，更具体地，可以使用聚(亚烷基氧化物)或聚(乙二醇)或聚乙二醇 (“PEG”)。当所述核从分子特性来说较小时，任何亲水的官能团可以用来使水凝胶前体具有水溶性。在实施方式中，水溶性的官能团如羟基、胺、磺酸盐和羧酸盐可以用来使前体具有水溶性。例如辛二酸(subaric acid)的N-羟基琥珀酰亚胺(“NHS”)酯是不溶于水的，但通过加入磺酸基到琥珀酰亚胺环上，可以使得辛二酸的NHS酯是水溶的，由于其对氨基的反应性，不影响其作为反应基团的能力。在实施方式中，反应性前体可通过共价键、离子键或疏水键来形成水凝胶。物理的 (非共价的)交联可以通过络合、氢键、去溶剂化、范德华相互作用、离子键及其组合等来产生，并且可以通过混合直到在原位结合之前物理上分离的两种前体来引发或者作为生理环境普遍情况的结果，所述生理环境包括温度、PH、离子强度及其组合等。化学的(共价的) 交联反应可以通过许多机制中的任意一种来完成，包括但不限于自由基聚合、缩合聚合、阴离子或阳离子聚合、逐步生长聚合、亲电亲核反应及其组合等。在实施方式中，所述水凝胶的反应性前体部分可以由单类型的或多类型的反应性前体形成。在另一个实施方式中，其中所述水凝胶是由多类型的反应性前体形成的，例如两种反应性前体，所述反应性前体可以称为第一和第二反应性前体。在实施方式中利用超过一种反应性前体时，至少一种反应性的水凝胶前体可以是交联剂，且至少另一种反应性水凝胶前体可以是大分子，并且在此可称为“官能性聚合物”。在一些实施例中，反应性前体可以包括生物相容的多前体体系，当将前体混合时所述体系能自发地交联，但是其中两种或多种前体在沉积过程期间单个是稳定的。当所述反应性前体在允许反应的环境(例如与PH或溶剂相关)中混合时，所述官能团互相反应从而形成共价键。当至少某些反应性前体可以与一种以上其它的前体反应时，反应性前体发生交联。举例来说，具有两个第一类型的官能团的前体可以与能够与第一类型的官能团反应的具有至少三个第二类型官能团的交联前体反应。所述反应性组分包括例如具有亲电子基团的第一反应性前体和具有亲核基团的第二反应性前体。亲电子体与亲核体反应形成共价键。共价交联或共价键指的是由不同的聚合物上的官能团反应形成的化学基团，其用来使不同的聚合物彼此共价键合。在某些实施方式中，在第一反应性前体的第一类亲电子的官能团可以与在第二反应性前体的第二类亲核的官能团反应。在实施方式中，这样的体系包括第一反应性前体和第二反应性前体，所述第一反应性前体包括含有二官能或多官能亚烷基氧化物部分，所述第二反应性前体包括二官能或多官能胺的大分子单体。在实施方式中，所述反应性的水凝胶前体可以是多官能性的，意思是它们可以包括两种或多种亲电子的或亲核的官能团，例如，使得第一反应性的水凝胶前体的亲电子的官能团可以与在第二反应性的水凝胶前体的亲核的官能团反应来形成共价键。第一或第二反应性的水凝胶前体中的至少一个含有两个以上的官能团，这样，作为亲电-亲核反应的结果，所述前体结合形成交联的聚合产物。在实施方式中，只要在交联反应中同时使用了亲核的反应性前体和亲电子的反应性前体，则各第一和第二反应性的水凝胶前体仅包括一种官能团，要么仅为亲核基团，要么仅为亲电子的官能团。因此，例如，如果所述第一反应性的水凝胶前体具有亲电子的官能团例如N-羟基琥珀酰亚胺，则第二反应性的水凝胶前体可以具有亲核的官能团例如胺。另一方面，如果第一反应性的水凝胶前体具有亲电子的官能团例如磺基琥珀酰亚胺，则第二反应性的水凝胶前体可以具有亲核官能团例如胺或硫醇。在实施方式中，多官能的亲电聚合物例如用多个NHS基团官能化的多臂PEG可以
6用作第一反应性的水凝胶前体，多官能的亲核聚合物例如三赖氨酸可以用作第二反应性的水凝胶前体。所述用多个NHS基团官能化的多臂PEG可以例如具有四个、六个或八个臂和从大约5，000到大约25，000的分子量。美国专利号6152943 ；6165201 ；6179862 ；6514534 ； 6566406 ；6605294 ；6673093 ；6703047 ；6818018 ；7009034 和 7347850 公开了其它的合适的第一和第二反应性的水凝胶前体实施例，每个专利公开的全部内容引入本文作为参考。水凝胶前体的某些性能是有用的，包括例如，对各种组织的粘附性、保证外科医生能够准确地和方便地放置在原位形成的水凝胶前体的合理的固化时间、产生生物相容性的高含水量、用于密封剂时的机械强度和/或抵抗放置之后的破坏的刚性。合成材料容易杀菌并且可以避免可能伴随天然材料的使用的疾病传输的危险，因此可以使用合成材料。事实上，使用合成的前体制备的某些可聚合水凝胶是本领域技术人员所知晓的，例如使用市售的产品如 FOCALSEAL (Genzyme, Inc.)，COSEAL (Angiotech Pharmaceuticals) 和DURASEAL (Confluent Surgical, Inc)。其它已知的水凝胶包括例如在美国专利第 6656200 ；5874500 ；5543441 ；5514379 ；5410016 ；562430 ；5324775 ；5752974 和 5550187 号中所公开的。用于从反应性前体形成交联的聚合水凝胶的反应条件可以取决于所使用的反应性前体的性质。在实施方式中，在PH值为大约5至大约12的缓冲水溶液中进行反应。缓冲液包括比如硼酸钠缓冲液(PH值10)和三乙醇胺缓冲液(pH值7)。在一些实施方式中， 可以添加有机溶剂如乙醇或者异丙醇来提高反应速度或者调整所得制剂的粘度。当所述水凝胶前体是合成的(比如当它们是基于聚亚烷基氧化物时)，可能需要使用摩尔当量的反应剂。有时候，可以添加过量摩尔的交联剂来补偿副反应，诸如由于官能团水解导致的反应。当选择所述反应性前体(在实施方式中的交联剂和可交联的聚合物)时，所述聚合物中的至少一种可以具有超过两个官能团/每分子，并且如果需要合成的水凝胶是生物可降解的，所述聚合物中至少存在一个可降解的区域。在实施方式中，每个反应性聚合物前体可以具有超过两个的官能团，在实施方式中，还可具有超过四个的官能团。从所述反应性前体形成的生物相容的、交联的聚合物的交联密度可以通过所述前体(实施方式中的交联剂和官能聚合物)的总分子量以及每分子中存在的官能团的数目来控制。与较高分子量如10，OOODa相比，交联之间较低的分子量如600Da可以获得较高的交联密度。弹性凝胶可以通过具有超过3000Da分子量的较高分子量的的官能聚合物得到。交联密度也可以通过控制在溶液中的前体(实施方式中的交联剂和官能聚合物) 的总的固体百分数来控制。增加固体百分数可增加每单位体积中的可交联基团的数目和潜在的交联密度。还有另一种控制交联密度的方法是调节亲核基团对亲电子的基团的化学计量。一比一的比值可以获得最高的交联密度，然而，适合所需的制剂的反应性的官能团的其他比值(如亲电体亲核体)也是可预见的。在实施方式中，第一反应性前体可以是多-臂PEG以及可以通过含有乙烯基的酸酐的开环来官能化并用NHS封端。第二反应性前体可以是多官能的胺组分。本公开的水凝胶可以因此由至少两种前体形成。如上所述，在某些实施方式中，水凝胶前体可含有引发的前体。本公开所使用的引发的前体可以具有烯键式不饱和的官能团。这些具有烯键式不饱和的官能团的前体可以如上文所述具有生物学上惰性的和水溶性的核。这种核可以以本领域技术人员知晓的任何手段来官能化。烯键式不饱和的官能团(实施方式中的乙烯基)可以通过使用引发剂来启动聚合反应来聚合。具有至少两个烯键式不饱和的官能团的前体可以形成交联的聚合物。一些组成具有仅含有一个所述官能团的某些前体以及含有多个用于交联所述前体的官能团的另外的交联的前体。烯键式不饱和的官能团可以通过各种的技术来聚合，例如自由基聚合、缩合聚合或加成聚合。根据本公开可以使用的示例性的引发的前体包括丙烯酸酯；包含乙烯基基团的酸酐，如衣康酸酐、马来酸酐、柠康酸酐及其组合等。其它的示例性的引发的前体包括比如丙烯酸、甲基丙烯酸、含有磷酰胆碱的单体、呋喃酮官能的乙烯基单体、磺丙基丙烯酸钾、磺丙基甲基丙烯酸钾、正-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸羟乙酯、具有高折射率的乙烯基单体、硅氧烷官能的乙烯基化合物、具有乙烯基基团的聚乙二醇-硅酮共聚单体、三丙烯酸酯、吡咯、液晶乙烯基单体、液晶乙烯基聚合物，及其组合等。合适的用于聚合引发的前体的引发剂包括，但不限于，热引发剂、光激活引发剂、 氧化还原(redox)系统，自由基引发剂、辐射、热引发系统及其组合等。在实施方式中，合适的辐射源包括热量、可见光、紫外(UV)光、γ射线、电子束，及其组合等。在实施方式中， 也可以使用光引发剂。这种光引发剂包括，但不局限于，自由基引发剂、氧化还原引发剂如溴酸亚铁、过硫酸铵/醋酸、过硫酸铵-四甲基二胺、过硫酸钾/VA 044(ffako Chemicals Inc. ,Richmond VA)等等。紫外光也可以与染料介导的光氧化、戊二醛交联、1，6-己二异氰酸酯交联、碳二亚胺交联及其组合等一起使用。在实施方式中，可以包括存在于官能团之间的具有生物可降解的连接的一种或多种水凝胶前体来使所述水凝胶成为可生物降解的或者可吸收的。在一些实施方式中，这些连接可以是比如酯类，所述酯类在生理溶液中可以水解降解。使用这种连接与蛋白质连接不同，蛋白质连接可以通过蛋白水解来降解。生物可降解的连接也可形成一个或多个水凝胶前体的水溶性核的一部分。可选择地，或者另外地，可以选择水凝胶前体的官能团使得它们之间的反应产物产生生物可降解的连接。对于每一方法，可以选择生物可降解的连接使得得到的生物可降解的、生物相容的、交联的聚合物在所需的时间期间内发生降解或被吸收。通常地，可以选择在生理条件下能够将所述水凝胶降解成无毒的或者低毒产物的生物可降解的连接。如上文所述的生物可降解的交联剂或者小分子可以与蛋白质反应，如白蛋白、其它的血清蛋白和/或血清浓缩物，来产生交联的聚合网络。通常地，可以将交联剂的水溶液与蛋白质的浓缩液混合来产生交联的水凝胶。所述反应可以通过在交联步骤期间添加缓冲剂来加速，如硼酸盐缓冲剂或者三乙醇胺。在实施方式中，导致凝胶化的交联反应会在大约1秒到大约5分钟之内发生，在实施方式中，大约3秒到大约1分钟。本领域普通技术人员可立刻理解在这些明确记载的范围之内的所有范围和数值都是可考虑的。在某些情况下凝胶化可在小于10秒内发生。交联的水凝胶的降解可以取决于在交联剂中的生物可降解的片段以及水凝胶暴露到的任何酶。在不存在任何降解酶时，所述交联的聚合物可以独自通过生物可降解的片段的水解而降解。降解速率可以取决于形成水溶性核的聚合物，更具体地说取决于形成的任何酯连接的结构和位置。比如，在开环聚合中可形成酯连接。例如，所述开环聚合可以发生在PEG和环状酯或者酸酐之间，所述环状酯或者酸酐包括，比如，呋喃-2，5_ 二酮、1， 4- 二氧杂环己烷_2，5- 二酮、戊二酸酐、琥珀酸酐、马来酸酐、衣康酸酐、甲基琥珀酸酐、2，2 二甲基琥珀酸酐、2-十二碳烯-1-基琥珀酸酐、顺-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐、柠康酐、2， 3- 二甲基马来酸酐、1-环戊烯-1，2 二羧酸酐、3，4，5,6-四氢邻苯二甲酸酐、3-乙基-3-甲基戊二酸酐、3，3_ 二甲基戊二酸酐、3-甲基戊二酸酐，及其组合等。在实施方式中，产生的聚合物然后可以用琥珀酰亚胺基团官能化，然后可以用作反应性前体来形成本公开的水凝胶(比如，通过与例如胺的交联剂结合)。用于开环聚合的与PEG结合的单体以及因此产生的可降解的酯基团将影响水凝胶在体内的持久性。固体百分数和用来形成这些反应性前体的单体的臂长也可以影响它的降解速率。比如在实施方式中，所述产物可以是PEG与包含酸酐的第二组分之间发生开环聚合后的产物；所述包含酸酐的第二组分为例如，戊二酸酐、衣康酸酐、甲基琥珀酸酐、2， 2- 二甲基琥珀酸酐、2-十二碳烯-1-基琥珀酸酐、顺式-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐、柠康酐、2，3_ 二甲基马来酸酐、1-环戊烯-1，2-二羧酸酐、3，4，5，6_四氢邻苯二甲酸酐、3-乙基-3-甲基戊二酸酐、3，3_ 二甲基戊二酸酐、3-甲基戊二酸酐，及其组合等。产生的产物可以形成在从大约6周到大约8周的期间内降解的水凝胶。在其它的实施方式中，在PEG和琥珀酸酐之间的开环聚合得到的产物可以在从大约2天到大约7天期间内降解。在使用PEG和马来酸酐的实施方式中，所述产物可以在大约6个月期间内降解。在开环的马来酸酐中的乙烯基可以参与到二次乙烯基聚合中。因此， 在实施方式中，在开环的马来酸酐中的乙烯基可以作为引发的前体。通过生物可降解的嵌段(如羟基酸低聚物嵌段)产生的疏水性或在PLUR0NIC或 TETR0NIC聚合物中的PPO嵌段的疏水性可以有助于溶解有机药物小分子。通过引入生物可降解的或者疏水性的嵌段而影响的其它的性能包括水吸收性；机械特性和热敏性。合成的交联的凝胶由于生物可降解的区域的水解而降解。包含合成肽序列的凝胶的降解可以取决于所述序列的降解所必需的特定的酶及其浓度。在某些情况下，可以在交联反应期间添加特定的酶来加速降解过程。可以在使用之前将水凝胶前体放置于溶液中，随着所述溶液被输送到组织。其中采用两种溶液，每种溶液可以包含一种或者多种在接触时可以彼此反应的前体。所述溶液可以单独储存并且在被输送到组织时发生混合。用作在原位形成材料体系的一部分的任何溶液不应该包含有害的或者有毒的溶剂。在实施方式中，所述前体可以是基本上可溶于溶剂如水，以使在生理上相容的溶液(如缓冲的等渗盐水)中的应用。水溶性的包衣层可以形成薄膜，但在实施方式中也可以形成具有控制的厚度的三-维凝胶。所述凝胶也可以是生物可降解的，以使其不必从身体取回。 如本文使用的术语“生物可降解的”定义为包括生物可吸收的和生物再吸收的材料。生物可降解的，指的是所述材料在体内条件下(比如酶促降解或者水解)分解、或者失去结构的完整性、或者在体内生理条件下瓦解(物理地或者化学地)使得降解产物被身体排泄或者吸收。不同的应用会需要不同的水凝胶的特性。通常，应该基于所展现的生物相容性和没有毒性来选取所述水凝胶前体。在实施方式中，可以从至少一种反应性前体(例如，能够通过自由基聚合而发生交联)和至少一种引发的前体来形成水凝胶；或由三个以上的前体来制备，其具有一个以上的参与到交联反应中以形成原位形成物质的前体。在水凝胶形成之前，引发的前体(在实施方式中是线性PEG丙烯酸酯)可以在高 PH值缓冲液中重组，高pH值缓冲液是例如具有pH值从大约7到大约11，在实施方式中为大约8到大约10的硼酸钠。所述引发的前体(在实施方式中是具有亲电子的官能团的多臂PEG)可在低pH值缓冲液中重组，低pH值缓冲液是诸如具有pH值从大约3到大约6，在实施方式中为大约4到大约5的磷酸钠。在实施方式中，可以将线性PEG丙烯酸酯用作引发的前体。在实施方式中，因此可以通过接触第一反应性的水凝胶前体、第二反应性的水凝胶前体和引发的前体来形成水凝胶。所述水凝胶可以通过第一反应性前体和第二反应性前体的反应形成。所述组分还可以暴露于引发剂中来交联所述引发的前体，由此产生较致密的水凝胶。在实施方式中，所产生的水凝胶可以形成互穿网络。在实施方式中，可以由两个水凝胶网络形成互穿网络，即由至少两种反应性前体结合引发的前体形成的水凝胶。在其它的实施方式中，所述互穿网络能够由也具有反应性基团的引发的前体来形成。这种前体既能够与另一个反应性前体反应，也能够在暴露于引发剂中被引发。比如，在实施方式中，第一水凝胶可以在多臂PEG和三赖氨酸之间形成。第二水凝胶可以通过将烯键式不饱和单体暴露到弓I发剂中来形成。可以将这两种水凝胶在暴露于引发剂之前结合。将这些水凝胶暴露到所述引发剂中产生水凝胶的互穿网络，每种水凝胶可以具有独立的特性，如不同的降解速率。此外，改变反应性前体和引发的前体的量可以导致所得到的组合物的不同的特性。在其它的实施方式中，多臂PEG可以用乙烯基基团官能化，并且与三赖氨酸反应来形成第一水凝胶。通过用引发剂来引发已被乙烯基基团官能化的PEG，由于乙烯基基团的交联可以增加所述水凝胶的交联，由此形成了互穿网络。在其它的实施方式中，用乙烯基基团官能化的多臂PEG可以与胺在一定限度内发生反应，接着通过添加引发剂来增加乙烯基基团的交联。在反应性前体形成第一水凝胶，引发的前体形成第二水凝胶，并且这两种水凝胶一起形成一个互穿网络，在实施方式中，由所述反应性前体形成的第一水凝胶会比由所述引发的前体形成的第二水凝胶降解的更快，由此形成允许通过例如组织生长、血管形成及其组合等方式愈合的空间。在实施方式中，本公开的具有不同降解程度的互穿网络的水凝胶可以用作组织支架，由此提供用于组织整合/向内生长的方式。组织支架也能够提供具有生长发育组分的细胞。因而，在本公开的水凝胶用作组织支架时，它可以通过向周围组织提供所需的营养物和生物活性剂来帮助天然组织再生长。在一些实施方式中，如本文所述，水凝胶本身可以包含天然的组分，例如胶原、明胶、透明质酸及其组合等，因此，在组织支架降解时，所述天然组分可以在植入位点被释放出来或者降解。在其它的实施方式中，本公开的水凝胶组合物可以具有两种水凝胶，其中一种水凝胶分散在另一种之内。例如，在实施方式中，本公开的组合物可以包含由反应性前体形成的第一水凝胶，在第一水凝胶之内具有至少一个分散区域，由引发的前体形成的第二水凝胶形成了所述分散区域。在其它的实施方式中，由反应性前体形成的第一水凝胶可在由引
10发的前体形成的第二水凝胶之内形成至少一个分散区域。由一种水凝胶形成的分散区域可以在第二水凝胶中形成一个区域，例如，中央区域或者核；或者，由一种水凝胶形成的所述分散区域可以在第二水凝胶之内形成许多小区域。改变反应性前体和引发的前体的浓度可以导致产生的水凝胶的不同特性。例如， 在实施方式中，溶液可以包含具有从大约200g/摩尔到大约50000g/摩尔，在某些实施方式中从大约500g/摩尔至大约35000g/摩尔分子量的丙烯酸酯，所述溶液浓度为从大约5g/ ml至大约40g/ml，在实施方式中从大约10g/ml到大约20g/ml。所述溶液也可包含从大约 5mg/ml到大约100mg/ml，在实施方式中从大约10mg/ml到大约20mg/ml浓度的光引发剂。 所述光引发剂可以是，例如，4，4’ -双(二乙基氨基)二苯甲酮、2，2_ 二甲氧基-2-苯基苯乙酮、樟脑醌/4- 二甲氨基安息香酸、曙红、偶氮二异丁腈(AIBN)、二甲氧基二苯酮，及其组合等。所述丙烯酸酯/光引发剂溶液可以具有从大约4. 25 %到大约17 %的浓度，在实施方式中从大约6%到大约14%，在实施方式中约为8.5%。在实施方式中，所述丙烯酸酯/光引发剂溶液可以与多臂PEG在磷酸钠缓冲液中相结合，多臂PEG的浓度约为0. 05g/ml到约 2g/ml，在实施方式中大约0. lg/ml到大约lg/ml，在实施方式中约为0. 26g/mL·这种溶液可以反应来形成本公开的水凝胶。如上所述，将引发的前体加入到反应性前体中并随后暴露到引发剂中，可以改变产生的水凝胶的特性。此外，引发的前体与反应性前体的比值可以影响机械特性。如图4 所描述的和下面表1所列出的，存在于反应性前体和引发的前体的混合物中的引发的前体的百分数极大地影响着反应性水凝胶交联后得到的水凝胶的强度。表 权利要求
1.一种水凝胶组合物，其包含包含具有亲电子基团的多臂聚醚的第一反应性前体；包含亲核基团的第二反应性前体；以及包含至少一个乙烯基的至少一种引发的前体。
2.根据权利要求1所述的水凝胶组合物，其中，所述第一反应性前体包含核，所述核选自聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚环氧乙烷-共-聚环氧丙烷、共-聚环氧乙烷嵌段共聚物、 共-聚环氧乙烷无规共聚物及其组合；以及所述第二反应性前体包含核，所述核包含选自下列的组分聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚环氧乙烷-共-聚环氧丙烷、共-聚环氧乙烷嵌段共聚物、共-聚环氧乙烷无规共聚物、聚乙烯醇、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(氨基酸)、葡聚糖、 壳聚糖、藻酸盐、羧甲基纤维素、氧化纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、透明质酸、白蛋白、胶原、酪蛋白、明胶及其组合。
3.根据权利要求1所述的水凝胶组合物，其中，所述第一反应性前体具有N-羟基琥珀酰亚胺基团并且所述第二反应性前体具有胺基。
4.根据权利要求1所述的水凝胶组合物，其中，所述引发的前体选自丙烯酸、甲基丙烯酸、包含磷酸胆碱的单体、呋喃酮官能的乙烯基单体、磺丙基丙烯酸钾、磺丙基甲基丙烯酸钾、正-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸羟乙酯、具有高折射率的乙烯基单体、硅氧烷官能的乙烯基化合物、具有乙烯基基团的聚乙二醇-硅酮共聚单体、三丙烯酸酯、吡咯、液晶乙烯基单体、液晶乙烯基聚合物及其组合。
5.根据权利要求1所述的水凝胶组合物，其进一步包含选自氧化还原引发剂、自由基引发剂、辐射及其组合的引发剂。
6.根据权利要求5所述的水凝胶组合物，其中，所述辐射选自热量、可见光、紫外光、γ 射线和电子束。
7.根据权利要求1所述的水凝胶组合物，其进一步包含生物活性剂。
8.根据权利要求1所述的水凝胶组合物，其中，所述引发的前体占水凝胶组合物的大约5wt%至大约30wt%。
9.根据权利要求1所述的水凝胶组合物，其中，所述第一反应性前体与所述第二反应性前体反应以形成第一水凝胶，并且所述引发的前体在暴露于引发剂时形成第二水凝胶。
10.根据权利要求8所述的水凝胶组合物，其中，所述第一水凝胶具有从大约5kPa到大约90kPa的模量，并且所述第二水凝胶具有从大约50kPa到大约5，OOOkPa的模量。
11.根据权利要求8所述的水凝胶组合物，其中，所述第一水凝胶在从大约1周到大约 12周的期间降解，并且所述第二水凝胶在至少大约2周的期间降解。
12.一种方法，其包括使第一反应性前体与第二反应性前体和包含至少一个乙烯基的引发的前体接触；使所述第一反应性前体和所述第二反应性前体交联以形成第一水凝胶；以及将所述引发的前体暴露到引发剂中以引发所述引发的前体的交联。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述第一反应性前体包含亲电子基团并且所述第二反应性前体包含亲核基团。
14.根据权利要求12所述的方法，其中，所述第一反应性前体、所述第二反应性前体或者两者包含核，所述核包含选自下列的组分聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚环氧乙烷-共-聚环氧丙烷、共-聚环氧乙烷嵌段共聚物、共-聚环氧乙烷无规共聚物、聚乙烯醇、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(氨基酸)、葡聚糖、壳聚糖、藻酸盐、羧甲基纤维素、氧化纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、透明质酸、白蛋白、胶原、酪蛋白、明胶及其组合。
15.根据权利要求12所述的方法，其中，所述第一反应性前体具有N-羟基琥珀酰亚胺基团并且所述第二反应性前体具有胺基。
16.根据权利要求12所述的方法，其中，所述引发的前体选自丙烯酸、甲基丙烯酸、 包含磷酸胆碱的单体、呋喃酮官能的乙烯基单体、磺丙基丙烯酸钾、磺丙基甲基丙烯酸钾、 正-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸羟乙酯、具有高折射率的乙烯基单体、硅氧烷官能的乙烯基化合物、具有乙烯基基团的聚乙二醇-硅酮共聚单体、三丙烯酸酯、吡咯、液晶乙烯基单体、液晶乙烯基聚合物及其组合。
17.根据权利要求12所述的方法，其进一步包含选自氧化还原引发剂、自由基引发剂、 辐射及其组合的引发剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述辐射选自热量、可见光、紫外光、γ射线和电子束。
19.根据权利要求12所述的方法，其中，所述水凝胶进一步包含生物活性剂。
20.根据权利要求19的方法，其中，所述引发的前体的交联在所述第一水凝胶的外表面上形成阻隔层，从而引导所述生物活性剂从第一水凝胶向所述阻隔层的相对方向输送。
21.根据权利要求12所述的方法，其中，所述第一反应性前体和所述第二反应性前体被应用于组织缺陷，并且所述引发的前体的交联在覆盖组织缺陷的所述第一水凝胶的表面上形成阻隔层。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述第一水凝胶具有从大约5kPa至大约 90kPa的模量，并且所述阻隔层具有从大约50kPa至大约5，OOOkPa的模量。
23.根据权利要求21所述的方法，其中，所述第一水凝胶在从大约1周到大约12周的期间降解，并且所述阻隔层在至少大约2周的期间降解。
24.根据权利要求12所述的方法，其中，所述第一反应性前体、第二反应性前体和所述引发的前体彼此接触并且在原位形成所述第一水凝胶。
25.根据权利要求12所述的方法，其中，所述第一水凝胶被用作选自粘合剂、止血剂、 密封剂、植入体、保护性屏障、药物输送设备及其组合的组分。
26.根据权利要求12所述的方法，其中，所述第一反应性前体、第二反应性前体和所述引发的前体彼此接触并且在体外形成所述第一水凝胶。
27.根据权利要求25所述的方法，其中，所述前体在所述第一水凝胶形成之前被应用到模板。
28.根据权利要求12所述的方法，其中，所述引发的前体的交联形成具有与所述第一水凝胶不同的模量的第二水凝胶。
29.根据权利要求观所述的方法，其中，所述第一水凝胶和所述第二水凝胶形成互穿网络。
30.根据权利要求四的方法，其中，所述第一水凝胶比所述第二水凝胶降解得更快，由此形成包括组织生长、血管生成及其组合的愈合空间。
全文摘要
本公开涉及一种水凝胶组合物及其使用方法。所述水凝胶组合物可以包含在接触时彼此反应的前体以及与引发剂接触时发生反应的前体。在实施方式中，所产生的水凝胶可以同时具有较致密和不太致密区域的不同的交联水平。
文档编号A61L15/42GK102266592SQ20111020098
公开日2011年12月7日 申请日期2011年5月27日 优先权日2010年5月27日
发明者凯文·拉维涅, 史蒂文·贝内特, 沃尔特·斯卡拉, 纳撒尼尔·玛斯特 申请人:Tyco医疗健康集团, 综合性外科公司