专利名称：胆木注射剂新的给药途径及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药注射剂新的给药途径，特别是涉及胆木注射剂新的给药途径及其制备工艺。
背景技术：
急性扁桃体炎、急性咽喉炎、急性结膜炎、上呼吸道感染、肺炎、支气管炎等呼吸系统疾病为临床的常见病、多发病。引起上呼吸道感染的病原体多数为病毒，目前对此还没有特效药，一般的抗生素对上呼吸道感染无明显的治疗作用。如果过多地或不必要地使用抗生素不仅会对人体产生一些毒副作用，更容易在体内发生“菌群失调”。而中医中药在这方面具有明显的优势。因此，自主的开发中药具有非常重要的意义。
胆木注射液为茜草科植物胆木的茎、枝、树皮提取而成。胆木中含有的多种黄酮有抑制细菌蛋白质合成、阻滞叶酸代谢的作用，同时对病毒蛋白质合成有抑制作用，具有广谱抗菌、抗病毒作用，由于其抗菌、抗病毒有效成分复杂，细菌、病毒不易产生耐药性。
但是，在临床应用方面胆木注射液采用肌内注射方法，通过组织吸收，速度较慢，剂量较小，而且既增加患者的痛苦，还会造成注射局部硬结，甚至肿痛，继发感染，经常打针还容易导致“臀肌挛缩症”。该用药方法明显的限制其临床应用。因此，针对此问题，我们开发了静脉给药途径，克服了吸收慢、起效时间长的缺点。既增加了临床有效剂量，又能够较快吸收，血药浓度较高，提高了生物利用度，为临床应用更为方便，能够更好为患者服务。

发明内容
本发明提供胆木注射液新的给药途径及其制备工艺。
本发明所涉及的给药途径，指胆木注射剂用于静脉滴注、静脉推注等多种静脉注射。
本发明所涉及的制剂类型，包括小容量注射剂(注射用浓溶液)、大容量注射剂(5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液)及特殊类型的注射剂(冻干粉、无菌粉末)等剂型。
本发明所述制剂中可以含有赋形剂，赋形剂选自甘露醇、右旋糖苷、氯化钠、甘氨酸、乳糖等。
本发明所述的制剂类型，在制备过程中，必要时可加入适量的增溶剂，增溶剂选自poloxamer 188(F-68)、吐温-80、EL(聚氧乙烯蓖麻油)。优选poloxamer 188。
对中药原料的提取、精制包括以下步骤a提取物的制备取胆木，切片，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.18～1.19(50～60℃)的清膏，加4倍量的熟石膏粉，混匀，70～80℃减压干燥，粉碎成50目粉，加乙醇使含醇量达85％，搅拌提取三次，冷藏，静置24小时，取上清液，回收乙醇，加注射用水至相对密度为1.02～1.03(50～60℃)，冷至室温，用10％盐酸溶液调节pH值至2.0～3.0，冷藏，静置24小时，滤过，滤液用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0～7.2，冷藏，静置12小时，滤过，得滤液90g，测定含量，计算。(含胆木提取物以芦丁(C27H30O16)计，应不低于3.6mg/ml)b用以上步骤得到的提取物作为注射剂用的活性原料，经过制剂学常规技术制得注射剂；其中(1)注射液的制备取胆木提取物溶液加普流罗尼F-68及活性炭2g，搅匀，加热煮沸10分钟，滤过，滤液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水至规定量，搅匀，滤过，灌封，灭菌，即得。
(2)菌粉末的制备步骤如下取胆木提取物溶液加普流罗尼F-68及活性炭2g，搅匀，加热煮沸10分钟，滤过，滤液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水至规定量，搅匀，滤过，滤液用无菌条件下的喷雾干燥塔进行喷雾，制成无菌粉末，包装，贴签，即得。
(3)冻干粉的制备步骤如下取胆木提取物溶液加普流罗尼F-68及活性炭2g，搅匀，加热煮沸10分钟，滤过，滤液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水至规定量，搅匀，滤过，滤液加注射用水近全量，滤液灌装于20ml的西林瓶中，每瓶装5ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3～5小时后抽真空。冷凝温度保持不变，24小时后，开箱，制成冻干品，压盖，蜡封，贴签，即得。
(4)注射用浓溶液的制备步骤如下取胆木提取物溶液加普流罗尼F-68及活性炭2g，搅匀，加热煮沸10分钟，滤过，滤液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水至规定量，搅匀，滤过，滤液在无菌条件下减压浓缩至适量，灌封，灭菌，即得。
(5)5％葡萄糖注射液的制备步骤如下取胆木提取物溶液加普流罗尼F-68及活性炭2g，葡萄糖适量，搅匀，加热煮沸10分钟，滤过，滤液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水至规定量，搅匀，滤过，灌封，灭菌，即得。
(6)0.9％氯化钠注射液的制备步骤如下取胆木提取物溶液加普流罗尼F-68及活性炭2g，氯化钠适量，搅匀，加热煮沸10分钟，滤过，滤液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水至规定量，搅匀，滤过，灌封，灭菌，即得。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明新的给药途径和原来该药途径的疗效是否等效，抑或是哪一种更有效，我们做了临床前的动物实验，具体方法与结果如下1.对小鼠腹部毛细血管通透性的影响小鼠30只，雌雄各半，体重(体质量)18～22g，随机均分3组(1)对照组(给予等容积的蒸馏水)；(2)胆木注射液2.0g·kg-1肌内注射。(3)2.0g·kg-1尾静脉给药。各组每日给药1次，连续3d，最后1次给药后30min各鼠静脉注射质量分数为1％的伊文思兰生理盐水溶液10ml·kg-1，随即每日给质量分数为0.6％的HAc生理盐水0.2ml，15min脱颈椎处死，每只小鼠用6ml生理盐水数次冲洗腹腔并吸出洗涤液，合并后加生理盐水至10ml，离心上清液于722分光光度计(590nm)测其光密度(OD)值，以OD值作组间统计学处理。结果胆木注射液两组对冰醋酸所致的小鼠腹部毛细血管通透性增加有非常显著的抑制作用，P＜0.01；尾静脉给药组作用相对于肌内给药组明显增强P＜0.05(见表1)。表明胆木注射液能够抑制毛细血管的通透性，而且静脉给药疗效更好。
表1胆木注射液对冰醋酸所致的小鼠腹部毛细血管通透性增加的影响

注两组与对照组比较P＜0.01；肌内与静脉给药两组比较P＜0.052.对二甲苯所致的小鼠耳肿胀炎症的影响小鼠分组及给药同1，于术次给药后1h给小鼠右耳滴以二甲苯0.05ml·只-1，左耳做对照，15min后处死动物，用直径6mm的打孔器将双耳同部位等体积切下，在感量为1mg的精密分析天平上称重，计出左右耳片重量之差值和各组肿胀度，求出肿胀抑制率(％)，并与对照组比较组间差异。

结果胆木注射液2.0g·kg-1和1.0g·kg-1组能明显抑制二甲苯所致的小鼠耳肿胀，P＜0.01(见表2)。
表2胆木注射液对二甲苯所致的小鼠耳肿胀的影响(x±s)

注两组与对照组比较P＜0.05；肌内与静脉给药两组比较P＜0.05由表中可以看出，胆木注射液能够明显抑制炎症递质的释放，消除炎症，而且静脉给药疗效明显强于肌内给药。
3解热作用 取家兔24只，分2批实验，室温24℃，实验前2d，每天测肛温4次，选体温在39.0～39.8℃及每天体温波动不超过0.3℃的动物供实验用。实验日晨测动物的基础体温后，随机分成对照组(给予等容积的蒸馏水)，胆木注射液肌内给药组1.5g·kg-1和胆木注射液静脉给药组1.5g·kg-1共3组，每组8只，以伤寒Vi多糖菌苗静注后分别给药1次，然后每隔1h测肛温1次，以不同时间所测肛温与基础肛温之差值为体温变化的指标，并与对照组比较差异的显著性。结果对照组及肌内和静脉给药组的基础体温分别为(39.4±0.3)℃、(39.4±0.4)℃和(39.5±0.3)℃，静注菌苗后体温上升，对照组显示典型的双峰曲线，第1高峰出现在菌苗注射后的1，平均升高1.05℃，第2高峰出现在第3h，平均升高1.02℃，第5h体温开始恢复正常。静脉给药组体温第1、2高峰比对照组下降0.8℃和0.9℃。基本上处在正常体温范围内波动。而肌内给药组则下降0.55℃和0.57℃。胆木注射液两组与对照组比较，具有明显的统计学意义，表明其具有良好的解热降温作用。静脉该药组疗效明显优于肌内给药组，说明胆木改变途径能够增加疗效。
本研究用中药实验方法观察了胆木注射液的解热消炎药理作用，同时比较了静脉给药和肌内给药两种给药途径的疗效差异。结果表明胆木注射液对冰醋酸引起的小鼠腹部毛细血管通透性增加、二甲苯所致的小鼠耳肿胀均具有抑制作用，提示本品对炎症动物可以抑制急性炎症早期的渗出、肿胀，同时对伤寒Vi多糖菌苗引起的家兔体温升高具有明显保护作用，说明胆木注射液有解热作用，同时尾静脉给药临床疗效明显优于肌内给药组，二者比较具有统计学意义。
4毒理学研究急性毒性试验表明，大鼠尾静脉注射胆木注射液未能测出LD50；长期毒性试验大鼠分组，每日尾静脉注射一次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组小鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，胆木注射液是一种较好的抗菌消炎药，对呼吸道感染、泌尿系感染的治疗具有重要的临床意义，且改变原来的肌内给药为静脉给药，能够明显增加其抗炎、消肿、解热等临床疗效，加之无明显的毒性，长期应用安全，因此，值得临床进一步推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1
本发明注射液的制备方法取胆木3000g，切片，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.18～1.19(50～60℃)的清膏，加4倍量的熟石膏粉，混匀，70～80减压干燥，粉碎成50目粉，加乙醇使含醇量达85％，搅拌提取三次，冷藏，静置24小时，取上清液，回收乙醇，加注射用水至相对密度为1.02～1.03(50～60℃)，冷至室温，用10％盐酸溶液调节pH值至2.0～3.0，冷藏，静置24小时，滤过，滤液用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0～7.2，冷藏，静置12小时，滤过，得滤液90g，测定含量，计算。(含胆木提取物以芦丁(C27H30O16)计，应不低于3.6mg/ml)。取胆木提取物溶液(含胆木提取物以芦丁计为3.0g)加普流罗尼F-68及活性炭2g，搅匀，加热煮沸10分钟，滤过，滤液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水至1000ml，搅匀，滤过，灌封，灭菌，即得500支(2ml/支)。
实施例2本发明无菌粉末的制备方法取胆木3000g，切片，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.18～1.19(50～60℃)的清膏，加4倍量的熟石膏粉，混匀，70～80减压干燥，粉碎成50目粉，加乙醇使含醇量达85％，搅拌提取三次，冷藏，静置24小时，取上清液，回收乙醇，加注射用水至相对密度为1.02～1.03(50～60℃)，冷至室温，用10％盐酸溶液调节pH值至2.0～3.0，冷藏，静置24小时，滤过，滤液用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0～7.2，冷藏，静置12小时，滤过，得滤液90g，测定含量，计算。(含胆木提取物以芦丁(C27H30O16)计，应不低于3.6mg/ml)。取胆木提取物溶液(含胆木提取物以芦丁计为15.0g)加普流罗尼F-68及活性炭2g，搅匀，加热煮沸10分钟，滤过，滤液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水至规定量，搅匀，滤过，滤液用无菌条件下的喷雾干燥塔进行喷雾，制成无菌粉末，包装，贴签，即得500瓶。(以芦丁计，不得低于30mg/瓶)实施例3本发明冻干粉的制备方法取胆木3000g，切片，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.18～1.19(50～60℃)的清膏，加4倍量的熟石膏粉，混匀，70～80减压干燥，粉碎成50目粉，加乙醇使含醇量达85％，搅拌提取三次，冷藏，静置24小时，取上清液，回收乙醇，加注射用水至相对密度为1.02～1.03(50～60℃)，冷至室温，用10％盐酸溶液调节pH值至2.0～3.0，冷藏，静置24小时，滤过，滤液用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0～7.2，冷藏，静置12小时，滤过，得滤液90g，测定含量，计算。(含胆木提取物以芦丁(C27H30O16)计，应不低于3.6mg/ml)。取胆木提取物溶液(含胆木提取物以芦丁计为15.0g)加普流罗尼F-68及活性炭2g，同时加甘露醇200g搅匀，加热煮沸10分钟，滤过，滤液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水至规定量，搅匀，滤过，滤液加注射用水近全量，滤液灌装于20ml的西林瓶中，每瓶装5ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3～5小时后抽真空。冷凝温度保持不变，24小时后，开箱，制成冻干品，压盖，蜡封，贴签，即得500支。(以芦丁计，不得低于30mg/支)。
实施例4本发明注射用浓溶液的制备方法取胆木3000g，切片，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.18～1.19(50～60℃)的清膏，加4倍量的熟石膏粉，混匀，70～80减压干燥，粉碎成50目粉，加乙醇使含醇量达85％，搅拌提取三次，冷藏，静置24小时，取上清液，回收乙醇，加注射用水至相对密度为1.02～1.03(50～60℃)，冷至室温，用10％盐酸溶液调节pH值至2.0～3.0，冷藏，静置24小时，滤过，滤液用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0～7.2，冷藏，静置12小时，滤过，得滤液90g，测定含量，计算。(含胆木提取物以芦丁(C27H30O16)计，应不低于3.6mg/ml)。取胆木提取物溶液加普流罗尼F-68及活性炭2g，搅匀，加热煮沸10分钟，滤过，滤液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水至1000ml，搅匀，滤过，滤液在无菌条件下减压浓缩至适量，灌封，灭菌，即得。
实施例5本发明5％葡萄糖注射液的制备方法取胆木3000g，切片，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.18～1.19(50～60℃)的清膏，加4倍量的熟石膏粉，混匀，70～80减压干燥，粉碎成50目粉，加乙醇使含醇量达85％，搅拌提取三次，冷藏，静置24小时，取上清液，回收乙醇，加注射用水至相对密度为1.02～1.03(50～60℃)，冷至室温，用10％盐酸溶液调节pH值至2.0～3.0，冷藏，静置24小时，滤过，滤液用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0～7.2，冷藏，静置12小时，滤过，得滤液90g，测定含量，计算。(含胆木提取物以芦丁(C27H30O16)计，应不低于3.6mg/ml)。取胆木提取物溶液加普流罗尼F-68及活性炭2g，葡萄糖适量，搅匀，加热煮沸10分钟，滤过，滤液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水至1000ml，搅匀，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例6本发明0.9％氯化钠注射液的制备方法取胆木3000g，切片，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.18～1.19(50～60℃)的清膏，加4倍量的熟石膏粉，混匀，70～80减压干燥，粉碎成50目粉，加乙醇使含醇量达85％，搅拌提取三次，冷藏，静置24小时，取上清液，回收乙醇，加注射用水至相对密度为1.02～1.03(50～60℃)，冷至室温，用10％盐酸溶液调节pH值至2.0～3.0，冷藏，静置24小时，滤过，滤液用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0～7.2，冷藏，静置12小时，滤过，得滤液90g，测定含量，计算。(含胆木提取物以芦丁(C27H30O16)计，应不低于3.6mg/ml)。取胆木提取物溶液加普流罗尼F-68及活性炭2g，氯化钠适量，搅匀，加热煮沸10分钟，滤过，滤液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水至规定量，搅匀，滤过，灌封，灭菌，即得。
权利要求
1.一种新的胆木注射剂，其特征在于由胆木提取物为原料加工制备而成。
2.权利要求1的给药途径，指胆木注射剂用于静脉滴注、静脉推注等多种静脉给药。
3.权利要求2的制剂类型，包括小容量注射剂(注射用浓溶液)、大容量注射剂(5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液)及特殊类型注射剂(冻干粉、无菌粉末)等剂型。
4.权利要求3所述制剂中可以含有赋形剂，赋形剂选自甘露醇、右旋糖苷、氯化钠、甘氨酸、乳糖等。
5.权利要求4所述的制剂类型，在制备过程中，必要时可加入适量的增溶剂，增溶剂选自poloxamer 188(F-68)、吐温-80、EL(聚氧乙烯蓖麻油)。优选poloxamer 188。
6.权利要求1-5任何一项注射剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤a提取物的制备取胆木，切片，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.18～1.19(50～60℃)的清膏，加4倍量的熟石膏粉，混匀，70～80减压干燥，粉碎成50目粉，加乙醇使含醇量达85％，搅拌提取三次，冷藏，静置24小时，取上清液，回收乙醇，加注射用水至相对密度为1.02～1.03(50～60℃)，冷至室温，用10％盐酸溶液调节pH值至2.0～3.0，冷藏，静置24小时，滤过，滤液用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0～7.2，冷藏，静置12小时，滤过，得滤液90g，测定含量，计算。(含胆木提取物以芦丁(C27H30O16)计，应不低于3.6mg/ml)。b用以上步骤得到的提取物作为注射剂用的活性原料，经过制剂学常规技术制得注射剂。
7权利要求6的制备方法，其特征在于，其中(1)注射液的制备步骤如下取胆木提取物溶液加普流罗尼F-68及活性炭2g，搅匀，加热煮沸10分钟，滤过，滤液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水至规定量，搅匀，滤过，灌封，灭菌，即得。(2)无菌粉末的制备步骤如下取胆木提取物溶液加普流罗尼F-68及活性炭2g，搅匀，加热煮沸10分钟，滤过，滤液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水至规定量，搅匀，滤过，滤液用无菌条件下的喷雾干燥塔进行喷雾，制成无菌粉末，包装，贴签，即得。(3)冻干粉的制备步骤如下取胆木提取物溶液加普流罗尼F-68及活性炭2g，搅匀，加热煮沸10分钟，滤过，滤液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水至规定量，搅匀，滤过，滤液加注射用水近全量，滤液灌装于20ml的西林瓶中，每瓶装5ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3～5小时后抽真空。冷凝温度保持不变，24小时后，开箱，制成冻干品，压盖，蜡封，贴签，即得(4)注射用浓溶液的制备步骤如下取胆木提取物溶液加普流罗尼F-68及活性炭2g，搅匀，加热煮沸10分钟，滤过，滤液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水至规定量，搅匀，滤过，滤液在无菌条件下减压浓缩至适量，灌封，灭菌，即得。(5)5％葡萄糖注射液的制备步骤如下取胆木提取物溶液加普流罗尼F-68及活性炭2g，葡萄糖适量，搅匀，加热煮沸10分钟，滤过，滤液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水至规定量，搅匀，滤过，灌封，灭菌，即得。(6)0.9％氯化钠注射液的制备步骤如下取胆木提取物溶液加普流罗尼F～68及活性炭2g，氯化钠适量，搅匀，加热煮沸10分钟，滤过，滤液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水至规定量，搅匀，滤过，灌封，灭菌，即得。
全文摘要
本发明涉及一种治疗急性扁桃腺炎、急性咽喉炎、急性结膜炎上呼吸道感染等疾病的中药注射剂新的给药途径及其制备工艺。该注射剂以胆木提取物为原料；本发明注射用浓溶液、冻干粉、无菌粉末、5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液，是将胆木提取物溶液加普流罗尼F－68及活性炭(同时可根据制剂需要加入药物可接受的赋型剂)搅拌，滤过，滤液调pH值至7.5～8.0，加注射用水至规定量，用微孔滤膜(0.22μm)滤至澄明，按照制剂学的常规技术制成；新的给药途径供静脉注射用。
文档编号A61K9/19GK1742849SQ20051008773
公开日2006年3月8日 申请日期2005年8月8日 优先权日2005年8月8日
发明者刘露 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司