专利名称：6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精及其与阿霉素超分子包结配合物的 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种人工合成的化合物及其制备方法和应用，特别是涉及一种对β-环糊精进行修饰而得到的化合物及其与阿霉素形成的超分子包结配合物，本发明还涉及该化合物和该超分子包结配合物的制备方法以及该超分子包结配合物在制备作为抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
阿霉素(英文名adriamycin, ADR)结构如图I所示，是从松链丝菌浅灰色变株 (Str. peucetius-var. caseus)提取的蒽环类化合物,是一种高效的广谱抗肿瘤抗生素,包括对乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，肺癌以及非霍金奇淋巴瘤、霍金奇病和肉瘤都有良好的治疗活性。阿霉素能够嵌入DNA碱基对之间，与DNA紧密结合并阻止DNA依赖性RNA多聚酶的作用，干扰转录作用，抑制RNA的合成，也能阻止DNA的复制。阿霉素作为一种抗癌药物，自从上市以来其研究方兴未艾。剂量依赖性心脏毒性是阿霉素临床应用的主要副作用之一。目前，临床上降低阿霉素毒性的最好方法就是减少阿霉素的用量。环糊精是D-型吡喃葡萄糖以1，4_苷键首尾相连的环状分子，具有疏水的内腔和亲水的外壁。其亲水外壁的羟基可以被选择性修饰，而环糊精的空腔可用来与各种有机和无机药物分子通过疏水、范德华力等非共价键的包结配位作用形成超分子体系。形成的这种超分子体系不仅可以改善药物分子的物理化学性质提高药物分子的生物利用度，而且可以形成对药物分子的‘包裹’。这种包裹可以使药物分子在达到病变位点之前较少地暴露于正常组织，减少药物对正常组织的毒副作用。天然环糊精与阿霉素的包结能力弱，这种超分子复合物在还没有到达病变位点之前就有可能在体液环境中解离。因此用适当的官能团对环糊精的边臂进行修饰，不仅可以拓展环糊精空腔的疏水空腔，提高对阿霉素的键合能力，同时被引入的官能团可以作为靶分子引导环糊精携带阿霉素到达病变组织。

发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是，提供一种化学名称为6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧- β -环糊精的化合物，其结构式如下
权利要求
1.一种化合物，其结构式为
2.—种权利要求I所述的化合物与阿霉素形成的超分子包结配合物。
3.一种制备权利要求I所述化合物的方法，其特征在于包括以下步骤 1)在蒸馏水与浓硫酸存在下，L-色氨酸与乙醛在室温下反应成为I-甲基-1，2，3，4-四氢-β_咔啉-3-羧酸； 2)在甲醇存在下，步骤I所得的产物与二氯亚砜在室温下反应，转化成为I-甲基-1，2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯； 3)在Ν，Ν-二甲基甲酰胺(DMF)存在下，步骤2所得产物与高锰酸钾在室温下反应，成为I-甲基-β -咔啉-3-羧酸甲酯；4)在氢氧化钠溶液中，步骤3所得的产物水解为I-甲基-β-咔啉-3-羧酸； 5)在蒸懼水中,用Ts2O将β-环糊精的单个6位轻基对甲苯磺酰化成为6-0-(ρ-甲苯磺酰基)-β-环糊精； 6)在乙二胺中，6-0-(ρ-甲苯磺酰基)-β-环糊精反应成为乙二胺修饰的β-环糊精； 7)在无水DMF存在下，I-甲基-β-咔啉-3-羧酸与乙二胺修饰的β-环糊精缩合成为6- (I-甲基-β -咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β -环糊精，即得。
4.一种制备权利要求2所述超分子包结配合物的方法，其特征在于包括以下步骤 将权利要求I所述化合物溶于离子水中，称取盐酸阿霉素溶于上述溶液中，室温搅拌3天过夜；滤去不溶物后冻干即可得到骆驼蓬碱修饰环糊精与阿霉素超分子包结配合物。
5.权利要求2所述的超分子包结配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了将骆驼蓬碱通过乙二胺为连接臂连接到环糊精上制备的6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精及其制备方法，公开了6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精与阿霉素形成的超分子包结配合物及其制备方法和应用，进一步公开了在S180小鼠模型上评价本发明超分子包结配合物的抗肿瘤活性及存活率。体内试验结果表明，通过本发明的超分子包结配合降低了阿霉素的毒性，特别是在高剂量下，在保持与阿霉素相当的抗肿瘤活性的前提下提高了小鼠的生存率。本发明为抗癌药物阿霉素的临床应用提供了一种新途径。
文档编号A61K47/48GK102952207SQ20111023705
公开日2013年3月6日 申请日期2011年8月17日 优先权日2011年8月17日
发明者李莉, 赵明, 李文昊, 张朱舸 申请人:首都医科大学