专利名称：：奈拉滨冻干粉针制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗T细胞急性淋巴细胞性白血病和T细胞淋巴瘤的药品奈拉滨(nelarabine)，具体是奈拉滨冻干粉针制剂及其制备方法。
背景技术：
：奈拉滨(nelarabine)是T细胞选择性核苷类似物，为9-P-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤(ara-G)的水溶性貼体药物。奈拉滨水针制剂被美国FDA于2005年批准上市。在研究的过程中我们发现该品种的水针制剂并不稳定，而且对于存储、避光的要求都较为严格。因此，在研究、临床使用、保存及运输该水针制剂时都需要格外注意。
发明内容本发明的目的是提供一种使用、运输方便且性能稳定的T细胞选择性核苷类似物药物制剂，它解决了己有T细胞选择性核苷类似物药物存在使用、保存及运输的不方便等问题，并且性能稳定。本发明的另一目的是提供一种制备上述药物制剂的方法，该方法简便易行，周期短，有利于大规模生产。本发明人为了寻找性能稳定、方便使用且运输储存合适的该药物制剂，做了大量深入的研究探索，发现通过使用赋形剂，调节溶液的pH值，采用冷冻干燥工艺等措施来制备冻干制剂，可有效地解决制剂的稳定性及运输储存等问题，且制剂稳定、药效好。本发明的奈拉滨冻干粉针制剂，由主药奈拉滨和药学上可接受的赋形剂的溶液经冷冻干燥后制得。所述的溶液pH值控制在4.010.0，优选5.07.0。所述的药学上可接受的赋形剂用于填充支架作用，使干燥的药物能保持一定的体积。我们通过实验发现，甘露醇、乳糖、氯化钠、葡萄糖、甘氨酸中的一种或一种以上的物质作为奈拉滨药物的赋形剂比较合适，优选的赋形剂是甘露醇。所述的溶液，可以是以水为溶剂的溶液，可以是以有机溶剂为溶剂的溶液，也可以是以水和有机溶剂为溶剂的溶液。所述的有机溶剂可以是药学上可接受的有机溶剂。所述的溶液可以包括药学上可接受的pH调节剂，以调节所述溶液的pH值。所述pH调节剂可以是至少一种药学上可接受的用于调节pH值的物质，可以是碱性化合物、缓冲系统和酸中的一种或一种以上的物质，如氢氧化钠、盐酸、醋酸、磷酸、磷酸缓冲液、葡萄糖酸钠，优选盐酸和氢氧化钠。本发明的奈拉滨冻干粉针制剂，单位剂量的每支组分中含有主药奈拉滨150mg250mg，赋形剂501500mg;优选含有主药奈拉滨200mg，甘露醇100500mg;更优选为含有主药奈拉滨200mg，甘露醇200mg。本发明提供一种制备奈拉滨冻干粉针制剂的方法，包括1)配置含有奈拉滨和药学上可接受的赋形剂的溶液，所述的溶液控制pH值为4.010.0，优选5.07.0;及2)冷冻干燥第l)步所得溶液。本发明提供一种制备奈拉滨冻干粉针制剂的方法，也可包括1)配置含有奈拉滨和甘露醇的溶液，所述的溶液控制pH值为4.010.0，优选5.07.0;及2)冷冻干燥第1)歩所得溶液。所述的第l)歩骤中，可以将所述奈拉滨和赋形剂分别或一起溶于注射用水或其他溶剂中，或是将所述奈拉滨加入含所述赋形剂的溶液中，或是所述赋形剂加入含所述奈拉滨的溶液中。所述的溶液，可以是以水和/或有机溶剂为溶剂的溶液。所述的有机溶剂可以是药学上可接受的有机溶剂。所述的第1)歩骤中，可以在加入奈拉滨之甜或之后、或者加入赋形剂之前、之中或之后，加入前述药学上可接受的pH调节剂。在所述第2)歩的冷冻干燥歩骤甜，所述含有奈拉滨和赋形剂的溶液可按照常规方法除去杂质、除去热原、脱色、过滤除菌。所述第2)歩的冷冻干燥歩骤可以是常规的或已知的冷冻干燥工艺歩骤。所述的冷冻干燥工艺在无菌条件下进行的，可根据临床制剂的需求和具体的生产设备，按照常规或己知的方法调整冻干周期。本发明冻干制剂易溶于水，有很好的光照稳定性，因此，在使用时溶解迅速充分，使用很方便。本发明制剂只需要密闭保存即可，不需要避光密闭保存，这为制剂的运输和储存提供了便利。与己有同类产品奈拉滨水针制剂相比，易于储存和运输，长时间放置更稳定，使用更方便。并且本发明制备方法简便易行，有利于大规模生产，生产周期短。具体实施方式实施例14取适量奈拉滨、甘露醇、注射用水，将其完全溶解。分别用盐酸、适量NaOH、磷酸一磷酸二氢钠缓冲溶液、葡萄糖酸钠溶液调溶液pH值至5.0、5.5、6.0、6.5左右，得到每毫升含奈拉滨5mg和甘露醇5mg的溶液。分别加入适量活性炭(按照0.02、0.5、1、3Xg/ml的用量)，分别在25、30、35、55。C下搅拌30、25、20、IO分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22微米微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内按照实施例io的方法冷冻干燥分别约22、25、28、30小时后，无菌密封，即得本发明的奈拉滨冻干粉针制剂A、B、C、D。实施例5取适量奈拉滨、葡萄糖及乳糖，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解，加入氢氧化钠溶液调溶液pH值至7.0，得到每毫升含奈拉滨8mg、葡萄糖6mg、乳糖10mg的溶液。按照l%g/ml的用量加入活性炭，在3(TC下搅拌30分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22微米微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内冷冻干燥约25小时后，无菌密封，即得本发明的奈拉滨冻干粉针制剂E。实施例6取适量奈拉滨及甘露醇，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解，加入适量氢氧化钠溶液调溶液pH值至7.5，得到每毫升含奈拉滨10mg和甘露醇12mg的溶液。按照2Xg/ml的用量加入活性炭，在25'C下搅拌25分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22微米微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内冷冻干燥约28小时后，无菌密封，即得本发明的奈拉滨冻干粉针制剂F。实施例7取适量奈拉滨、乳糖，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解，加入氢氧化钠溶液调溶液pH值至8.0，得到每毫升含奈拉滨8rag和乳糖12mg的溶液。按照l%g/ml的用量加入活性炭，在25。C下搅拌30分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22微米微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内冷冻干燥约30小时后，无菌密封，即得本发明的奈拉滨冻干粉针制剂G。实施例8取适量奈拉滨及甘氨酸，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解，加入适量盐酸溶液调溶液pH值至5.5，得到每毫升含奈拉滨8rag、甘氨酸15mg的溶液。按照1.2Xg/ml的用量加入活性炭，在25。C下搅拌20分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22微米微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内冷冻干燥约30小时后，无菌密封，即得本发明的奈拉滨冻干粉针制剂H。实施例9取适量奈拉滨及氯化钠，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解，加入NaH2P04溶液调节溶液pH值至6.5左右，得到每毫升含奈拉滨10mg和氯化钠20mg的溶液。按照3Xg/ml的用量加入活性炭，在25'C下搅拌30分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22微米微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内冷冻干燥约28小时后，无菌密封，即得本发明的奈拉滨冻干粉针制剂I。实施例10将实施例1至4所得溶液按照以下方法冷冻干燥，制备本发明的奈拉滨冻干粉针制剂-预冻预先分别将冻干箱内的温度降至一20。C、一25。C、一30。C、一40。C左右，把分装好的待冻干溶液放入冻干箱内隔板上进行预冻。升华干燥将冻干箱内真空度升至13.33Pa(0.lmraHg)以下，关闭冷冻机。通过隔板下的加热系统缓缓加热，将隔板适当加热至l(TC左右，以供给升华所需热量，冷凝器温度下降至一3(TC以下，进行升华干燥15、11、13、12小时。再干燥将干燥温度分别控制在15°C、2(TC、30。C、l(TC，板温控制在30'C以下，直至制品温度与板温重合，即达干燥的重点。冷凝器温度下降至一33°C，再干燥11、10、13、15小时。实施例1]6对实施例1一9制得的本发明制剂的溶解性能进行考察。本发明制剂A、B、C、D、E、F、G、H、I在加入注射用水后，均能很好地溶解，所得溶液的澄清度合格。实施例12对实施例1制得的本发明制剂的稳定性能进行考察。(1)稳定性实验将本发明制剂A置于4000勒克司照度，92.5%RH,60。C的条件下，分别于5、10天取样，考察外观、pH值，干燥失重、溶液澄清度与颜色、有关物质和含量的变化，试验结果见下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表可见，本发明制剂在上述条件下稳定。(2)湿热加速实验将本发明制剂A置于含饱和氯化钠水溶液的干燥器内，干燥器置于40±1'C的恒温箱中，分别于0、1、2、3、6个月取样，观察外观、pH值、干燥失重、溶液澄清度与颜色、测定有关物质及含量，结果见表2.表2:湿热加速试验项目时间(月)01236外观白色冻干白色冻干白色冻干A色冻干白色冻干块状物块状物块状物块状物块状物A色冻干白色冻干A色冻干A色冻干白色冻干块状物块状物块状物块状物块状物A色冻干A色冻干白色冻千A色冻干白色冻干块状物块状物块状物块状物块状物pH值5,005.055.025.065.04溶液澄淸度澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色与颜色澄淸无色澄清无色澄淸无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄洁无色澄洁无色澄清无色干燥失重1.731.771,821.751.79(%)冇关物质含0.200,220,210.230.22呈(％)奈拉滨含M99.299.899.599.599.6(%)结果标明，本发明制剂在4(TC、相对湿度75%的条件下，经过6个月，制剂的外观、pH值、干燥失重、有关物质和含量测定结果与实验甜同批样品的分析结果基本一致。说明本发明制剂稳定。权利要求1.一种奈拉滨冻干粉针制剂，由奈拉滨和药学上可接受的赋形剂的溶液经冷冻干燥后制得，其特征在于所述的药学上可接受的赋形剂是选自甘露醇、乳糖、氯化钠、葡萄糖、甘氨酸中的一种或一种以上的物质；所述溶液的pH值为4.0～10.0。2.如权利要求1所述的奈拉滨冻干粉针制剂，其特征在于所述溶液的pH值为5.07.0。3.如权利要求1或2所述的奈拉滨冻干粉针制剂，其特征在于所述奈拉滨冻干粉针制剂每支组分中含有主药奈拉滨150mg250mg，赋形剂501500mg。4.如权利要求3所述的奈拉滨冻干粉针制剂，其特征在于所述奈拉滨冻干粉针制剂每支组分中含有主药奈拉滨200mg，甘露醇501500mg。5.如权利要求4所述的奈拉滨冻干粉针制剂，其特征在于所述奈拉滨冻干粉针制剂每支组分中含有主药奈拉滨200mg，甘露醇200mg。6.—种制备奈拉滨冻干粉针制剂的方法，包括[1)按制剂处方配料，取处方量的奈拉滨、药学上可接受的赋形剂的溶液，除去杂质、除去热源、脱色，过滤除菌；及[2)冷冻干燥第l)歩所得溶液。7.如权利要求6所述的制备奈拉滨冻干粉针制剂的方法，其特征在于所述溶液的pH值为5.07.0;所述奈拉滨冻干粉针制剂每支组分中含有主药奈拉滨200mg，甘露醇501500mg;所述除去热原是通过在第1)歩骤所得物中加入0.05%5%的活性炭，在25。C6CTC下，搅拌1030分钟，过滤脱碳来完成。全文摘要本发明公开了一种治疗T细胞急性淋巴细胞性白血病和T细胞淋巴瘤的药品奈拉滨的冻干粉针制剂及其制备方法。奈拉滨冻干粉针制剂由主药和药学上可接受的赋形剂的溶液经冷冻干燥后制得。本发明通过制剂的优选及制备方法的改进，克服了原有水针不稳定，存储、避光等要求高且不方便的问题。文档编号A61K9/19GK101664391SQ200910102210公开日2010年3月10日申请日期2009年9月8日优先权日2009年9月8日发明者华樊申请人:杭州咸达医药科技有限公司