专利名称：包衣的制作方法
技术领域：
本发明涉及包衣，例如涉及药物片剂/片芯的包衣。
药学活性化合物的口服用药物剂型包括片剂。为了以片剂形式给予药学活性化合物，常常需要掩蔽药学活性化合物的不愉快味道，例如苦味。一种掩蔽味道的可能性是薄膜包衣，所述的薄膜可溶于胃液，通过使用成膜剂得到薄膜包衣片剂。成膜剂通常是聚合物，其在片芯的周围形成连续、有弹性和均匀的覆盖物，譬如如同皮肤，所述片芯至少部分可分离为连续层。然而，在薄膜包衣片剂中这样的薄膜可以为含水液体进入至片芯内的渗透作用设置相当大的障碍，而这种渗透作用是片芯崩解和，例如足够量的，药学活性化合物的释放所必备的先决条件。药学活性化合物的不充分释放可能产生问题，例如就含有头孢呋辛酯作为药学活性化合物的薄膜包衣片所述，已知其必需采用非常薄的薄膜层以确保充分释放。对这样的薄层的检测和控制难以提供专门且复杂，但非特异性的试验方法(例如薄膜爆裂试验)。在同一批次中无法排除不同薄膜包衣片剂的薄膜厚度的差异，并且各个片剂无法保证从含有头孢呋辛酯的不同薄膜包衣片剂头孢呋辛酯的相同释放行为，即使源自于相同的生产批次。
现在我们令人惊奇地发现一种方法，其中含有药学活性化合物的片芯可以无需使用成膜剂进行包衣，同时获得满意的味道掩蔽作用，并且避免薄膜包衣对药学活性化合物的释放的不利影响；并且此方法提供了可以直接给药无需进一步处理的包衣片剂。按照本发明，薄且复杂的包衣并无必要，因为本发明的包衣没有为含水液体进入到片芯内的渗透作用设置相当大的屏障，因而不会影响或阻碍片芯的崩解。
在本发明的一个方面中提供了一种包衣片芯的方法，例如，包括正常片芯和可分散片芯，所述的片芯含有有效量的至少一种药学活性化合物，例如具有不愉快味道如苦味的药学活性化合物，譬如药学活性化合物选自抗生素，例如青霉素类，如阿莫西林；例如阿莫西林单独或与棒酸联合；头孢菌素，例如头孢呋辛酯；大环内酯类，例如红霉素；抗偏头痛药，例如舒马坦；或抗精神药，例如奥氮平；该方法包括将包衣溶液或混悬液喷雾在片芯上，得到包衣片剂，例如其可以就这样给药而无需进一步处理。包衣溶液或混悬液含有糖，例如包括糖，糖醇；或淀粉，例如包括淀粉产物和淀粉水解产物；或糖与淀粉的混合物，条件是混悬液或溶液中不包括成膜剂。
按照本发明，药学活性化合物包括所有种类的药学活性化合物，优选具有不愉快味道，如苦味的化合物，例如选自抗生素的化合物，例如包括-青霉素类，例如包括其盐和/或溶剂化物，如包括阿莫西林，例如以三水合物的形式，例如阿莫西林单独或与棒酸或其盐联合，如钾盐形式的棒酸；青霉素V，例如包括治疗活性衍生物，苯唑西林、氯唑西林、氟氯青霉素、双氯青霉素、氨苄西林；-头孢菌素类，例如包括其盐和/或溶剂化物，如头孢克洛、头孢克肟、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢沙定、头孢地尼、头孢泊肟丙酯、头孢呋辛酯；-大环内酯类，例如包括其盐和/或溶剂化物，例如包括红霉素类，如红霉素A、克拉霉素、阿齐霉素、罗红霉素。抗偏头痛药，例如包括其盐或溶剂化物，例如包括舒马坦；例如以半硫酸盐、琥珀酸盐的形式；或抗精神病药，例如包括其盐和/或溶剂化物，例如包括奥氮平；优选头孢呋辛酯、头孢泊肟丙酯、阿莫西林、舒马坦和奥氮平。
药学活性化合物可以以任何已知的固体变型使用；例如，头孢呋辛酯可以以无定形形式、结晶形式和存在于聚合物中的固体溶液或位于吸附剂上的固体分散体的形式使用，在后两种形式中，其中头孢呋辛酯既不是结晶也不是无定形，例如分别通过除去头孢呋辛酯的溶液或混悬液的溶剂和聚合物，或吸附剂来得到。上述抗生素、抗偏头痛和抗精神药公开在，例如，默克索引，第12版，7220-7229、617、2402、7230-7232、7036、2480、3134、628、1962、1975、2021、2032、1963、1993、1971、1991、2002、3720、8433、2400、946、9172、6959项。
在此所用的片芯涉及未包衣片剂，含有至少一种药学活性化合物。按照本发明有用的片芯可以是任何几何形式和形状，并且可以按照，例如，类似于常规的方法得到。片芯除了药学活性化合物之外可以含有药学可接受赋形剂，例如包括赋形剂，如粘合剂、填充剂、崩解剂、促进剂、流动调节剂、释放剂、润滑剂、湿润剂、防腐剂、着色剂、糖、糖代用品、甜味剂、矫味剂。可以适当获得片芯，例如通过混合药学活性化合物与药学可接受赋形剂得到，诸如包括制粒，如湿法或干法制粒，均质化(筛分)步骤；和压缩所得的混合物。为了片芯的制备，药学活性化合物可以采取任何形式，例如包括未制粒和粒状形式，挤出形式。
片芯包括正常片剂的片芯和可分散片剂的片芯，即快速崩解片剂。可分散片剂可以例如，用来制备饮用溶液或混悬液或本身可以给药。一般来说可分散片剂是由未经包衣的纯片芯组成，例如由于在不允许快速崩解的薄膜包衣的情况中对液体渗透作用的屏障，例如在片芯内进一步含有甜味剂、糖、矫味剂和其他成分，其可以例如，掩蔽有不愉快的味道，如苦味的药学活性化合物的味道。
按照本发明的包衣混合物含有糖，例如包括一种或多种糖；淀粉，例如包括一种或多种淀粉；或糖和淀粉，包括一种或多种糖和一种或多种淀粉。糖包括所有种类的糖和具有衍生自化学糖结构的化学结构的化合物，例如糖醇，如蔗糖、乳糖、甘露糖醇。淀粉包括所有种类的淀粉，和具有衍生自淀粉的化学结构的化合物，例如包括改性淀粉，如土豆淀粉、玉米淀粉、可溶性淀粉、淀粉水解产物，如糊精、麦芽糖糊精、环糊精。按照本发明的包衣混合物优选含有糖，例如一种或多种糖和淀粉，例如一种或多种淀粉。按照本发明的包衣混合物可以另外含有脱模剂，如滑石；颜料，如包括氧化钛；着色剂；甜味剂，如包括天冬甜素；矫味剂，湿润剂，例如包括Texapon；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如包括POLYSORBATE 80；防腐剂和润滑剂，例如二氧化硅，如Aerosil和消泡剂，例如Simethicone(聚二甲硅氧烷与二氧化硅的混合物)USP。成膜剂除外。按照本发明包衣溶液或混悬液可以按照，例如，类似于常规的方法得到，譬如将本发明的包衣混合物与适合喷雾包衣的液体混合，该液体例如包括水、可与水混溶的有机溶剂(混合物)，或水和可与水混溶的有机溶剂(混合物)的混合物。可与水混溶的有机溶剂(混合物)是适合喷雾包衣的溶剂(混合物)，例如并且包括常规的可与水混溶的溶剂(混合物)。
片芯通过喷雾用本发明的包衣混合物的溶液或混悬液包衣，例如适当地，例如按照类似于常规的方法，例如采用常规喷雾设备。将包衣混合物的溶液或混悬液以足够的量喷雾至片芯上，例如均匀地，覆盖在片芯的表面。包衣的厚度并不重要，因为按照本发明的包衣没有为包衣片剂的水渗透作用设置障碍。包衣的重量优选等于和小于该包衣片剂重量的20％，更优选等于和小于10％，例如等于和小于5％，例如0.5-20％，优选1-15％。优选包衣之前的片芯的几何形式或形状与包衣后包衣片的相同。按照本发明的包衣片剂可以具有与片芯在包衣之前非常相似的崩解特性和药学活性化合物释放特性。
另一方面，本发明提供一种包衣片芯的方法，例如，包括正常片芯和可分散片芯；所述的片芯含有有效量的至少一种药学活性化合物；该方法包括将由包衣混合物得到的包衣溶液或混悬液喷雾在片芯上，包衣混合物由下列成分组成糖，例如包括糖、糖醇；或淀粉，例如包括淀粉产物和淀粉水解产物；或糖和淀粉的混合物；和任选的脱模剂，和/或颜料，和/或着色剂，和/或甜味剂，和/或矫味剂，和/或湿润剂，和/或防腐剂和/或润滑剂(助流剂)和/或消泡剂；得到包衣片剂，例如其可以直接给药无需进一步处理。
本发明所得的包衣片剂是新的。
在本发明的另一方面中提供一种包衣片剂，例如包括正常片剂和可分散片剂，例如可以直接给药无需进一步处理，含有有效量的至少一种药学活性化合物，用包衣混合物包衣，所述的包衣混合物由下列成分组成糖，例如包括糖、糖醇；或淀粉，例如包括淀粉产物和淀粉水解产物；或糖和淀粉的混合物；和任选的脱模剂，和/或颜料，和/或着色剂，和/或甜味剂，和/或矫味剂，和/或湿润剂，和/或防腐剂和/或润滑剂和/或消泡剂。
本发明所用的包衣混合物是新的。
在本发明的另一方面中提供一种制备包衣片剂的包衣混合物，所述片剂例如包括正常片剂和可分散片剂；例如可以直接给药无需进一步处理，所述的包衣片剂的片芯含有有效量的至少一种药学活性化合物，其中所述的包衣混合物由下列组成糖，例如包括糖、糖醇；或淀粉，例如包括淀粉产物和淀粉水解产物；或糖和淀粉的混合物；和任选的脱模剂，和/或颜料，和/或着色剂，和/或甜味剂，和/或矫味剂，和/或湿润剂，和/或防腐剂和/或润滑剂(助流剂)和/或消泡剂。
含有包含药学活性化合物的片芯且该片芯被包衣的可分散片剂是新的。我们已经发现，没有包衣的可分散片剂的崩解时间和用本发明的包衣进行包衣的相应片芯(相同)的崩解时间非常相似，例如几乎相同。
在本发明另一方面中提供一种具有片芯的可分散片剂，片芯含有有效量的药学活性化合物，其中该片芯被包衣；例如用本发明的包衣混合物包衣，例如，并且未包衣片剂的崩解时间非常类似于相应的包衣片剂的崩解时间，例如两者含有相同量的相同成分，例如按照标准方法测定崩解时间；例如，按照药典中所述的崩解试验的方法，例如将所要测定其崩解时间的片剂置于中性pH的水中，水温对于可分散片剂是20℃，或者对于非可分散片剂是37℃，目测片剂崩解并且测定崩解时间。
在可分散片剂中包衣片芯可以具有若干优点-按照本发明包衣可以防止已经在患者口腔内的片剂的崩解和活性化合物的释放，由于未包衣片剂在与唾液或其他液体接触时可能崩解和释放活性化合物，其对于患者来说是不愉快的；-包衣可分散片剂比未包衣片剂得到更良好的保护而免受环境影响，其可导致稳定性增高，贮藏期延长和包衣片剂的纯度增高，例如当储藏时；-未包衣可分散片剂可含有粉尘，例如由不可避免的磨耗产生的粉尘，例如在包装和运输过程中，例如所述的粉尘含有药学活性化合物；例如，其可以在给药时使人不愉快；可以用本发明的可分散包衣片剂防止所述的磨耗和粉尘。-本发明的可分散片剂可以用来制备饮用溶液或混悬液，避免了薄膜包衣片剂的不良行为标准薄膜包衣由于其形成连续的皮肤样结构的特征，以连续的薄膜片或碎片的形式留在饮用溶液的液体中。
在本发明的另一方面中提供了本发明的包衣混合物在制备包衣片剂中的应用，例如包括正常片剂和可分散片剂，其在片芯中含有有效量的至少一种药学活性化合物。
在本发明的另一方面中提供了含有具有苦味的活性成分的片剂，其特征在于片剂用下列包衣糖、糖衍生物、糖醇及其衍生物(例如蔗糖、乳糖或甘露糖醇)、所有淀粉、淀粉产物、淀粉衍生物(例如土豆淀粉、可溶性淀粉)和淀粉水解产物(如糊精、麦芽糖糊精、环糊精)，它们可以单独使用或彼此任意联合。
在下列实施例中所有温度为摄氏度。通用步骤-喷雾包衣将含有包衣混合物的均质化混悬液喷雾在片芯上直至片芯被包衣均匀覆盖。得到了具有与包衣之前片芯相同的几何形状的包衣片剂。包衣的重量小于该包衣片剂的重量的20％，例如小于10％。
将甘露糖醇和可溶性淀粉溶于水。其余的组分悬浮于所得的均质化溶液。得到适合喷雾包衣的均质化混悬液，进行包衣，在上述通用步骤下得到结果。2)甘露糖醇(32％)，可溶性淀粉(20％)，滑石(28％)，二氧化钛(18％)，天冬甜素(2.0％)。
将甘露糖醇和可溶性淀粉溶于水。使滑石、二氧化钛和天冬甜素分散在水中。合并两种得到的混合物并且均质化。得到适合喷雾包衣的均质化混悬液并且进行包衣，按照上述通用步骤得到结果。
将甘露糖醇和天冬甜素溶于水。将在水中预溶胀的淀粉搅拌加入所得的溶液。所得的混合物与其余组分混合且均质化该混合物。得到适合喷雾包衣的均质化混悬液并且进行包衣，按照上述通用步骤得到结果。
将每片608mg的无定形的头孢呋辛酯(相当于500mg头孢呋辛)、110mg的微晶纤维素、80mg羧甲基纤维素钠(Ac-di-Sol)和4mg的硬脂酸镁混合，并且压缩所得的混合物。打碎压缩物并且用筛子筛分均匀。过筛得到的物质每片重量与60mg的交联聚乙烯吡咯烷酮聚合物(Crospovidone)、6mg的二氧化硅(Aerosil 200)、4mg的硬脂酸镁和9mg的十二烷基硫酸钠(Texapon)混合，并且将所得的混合物压缩得到片芯。B)包衣按照所述实施例3A)得到的片芯用下列包衣混合物包衣(含量％(w/w)以包衣混合物的总重量计)1.甘露糖醇(33.2％)，淀粉(10.0％)，乳糖(19.9％)，滑石(21.2％)，二氧化钛(14.1％)，天冬甜素(1.4％)，十二烷基硫酸钠(Texapon)(0.2％)。
将甘露糖醇、乳糖和天冬甜素溶于水，并且将在水中预溶胀的淀粉搅拌加入到所得的溶液内。所得的混合物与其余的组分混合且均质化该混合物。得到适合喷雾包衣的均质化混悬液并且进行包衣，按照上述通用步骤得到结果。2.甘露糖醇(26.7％)，可溶性淀粉(16.7％)，玉米淀粉(16.7％)，滑石(22.5％)，二氧化钛(15％)，天冬甜素(2.0％)，simethicone USP(0.8％)。
玉米淀粉在水中预溶胀。令滑石、二氧化钛、天冬甜素和simethiconUSP分散在所得的混合物中。将甘露糖醇和可溶性淀粉溶于水。合并两种得到的混合物并且均质化。得到适合喷雾包衣的均质化混悬液并且进行包衣，按照上述通用步骤得到结果。
将甘露糖醇和可溶性淀粉溶于水。所得的混合物与其余组分混合且均质化该混合物。得到适合喷雾包衣的均质化混悬液并且进行包衣，按照上述通用步骤得到结果。
所得的片芯在20℃水中的崩解时间为1.3分钟。B)包衣包衣混合物(含量％(w/w)以包衣混合物的总重量计)甘露糖醇(17.9％)，可溶性淀粉(17.9％)，麦芽糖糊精(17.9％)，滑石(26.7％)，二氧化钛(17.9％)，天冬甜素(1.7％)。
将甘露糖醇、麦芽糖糊精和可溶性淀粉溶于水。所得的混合物与其余组分混合且均质化所得的混合物。将均质化的混悬液喷雾在步骤A)得到的片芯上。得到均匀的包衣片剂，其具有与未包衣片芯相同的几何形状。每片的片芯重量小于该片剂重量的10％。所得的包衣片剂在20℃水中的崩解时间为1.2分钟。该崩解时间是按照上述标准方法测定的。
表
得到均匀的包衣片剂，包衣重量占包衣片剂总重量约4％。
将甘露糖醇和可溶性淀粉溶于水。将滑石、二氧化钛、天冬甜素和simethicon USP分散在水中。合并两种制得的混合物并且均质化。得到适合喷雾包衣的均质化混悬液并且进行包衣，按照上述通用步骤得到结果。
权利要求
1.一种包衣片芯的方法，该片芯含有有效量的至少一种药学活性化合物，该方法包括将包衣溶液或混悬液喷雾在片剂或片芯上，得到包衣片剂，所述的包衣溶液或混悬液含有糖，或淀粉，或糖和淀粉的混合物，条件是该包衣溶液或混悬液中不含有成膜剂。
2.一种包衣片芯的方法，该片芯含有有效量的至少一种药学活性化合物，该方法包括将包衣溶液或混悬液喷雾在片剂或片芯上，得到包衣片剂，所述的包衣溶液或混悬液得自于由下列成分组成的包衣混合物糖，或淀粉，或糖和淀粉的混合物，和任选的脱模剂，和/或颜料，和/或着色剂，和/或甜味剂，和/或矫味剂，和/或湿润剂，和/或防腐剂和/或润滑剂(助流剂)和/或消泡剂。
3.一种包衣片剂，含有有效量的至少一种药学活性化合物，其用由下列成分组成的包衣混合物包衣糖，或淀粉，或糖和淀粉的混合物，和任选的脱模剂，和/或颜料，和/或着色剂，和/或甜味剂，和/或矫味剂，和/或湿润剂，和/或防腐剂和/或润滑剂(助流剂)和/或消泡剂。
4.一种用于制备包衣片剂的包衣混合物，该包衣片剂的片芯含有有效量的至少一种药学活性化合物，其中所述的包衣混合物由下列成分组成糖，或淀粉，或糖和淀粉的混合物，和任选的脱模剂，和/或颜料，和/或着色剂，和/或甜味剂，和/或矫味剂，和/或湿润剂，和/或防腐剂和/或润滑剂(助流剂)和/或消泡剂。
5.按照权利要求4的包衣混合物在制备包衣片剂中的应用，所述包衣片剂在片芯中含有有效量的至少一种药学活性化合物。
6.一种具有片芯的可分散片剂，所述的片芯含有有效量的至少一种药学活性化合物，其中所述的片芯被包衣。
7.按照任一前述权利要求的方法、包衣片剂、包衣混合物、应用或可分散片剂，其中所述的药学活性化合物具有不愉快的味道。
8.按照权利要求7的方法、包衣片剂、包衣混合物、应用或可分散片剂，其中所述的药学活性化合物选自头孢呋辛酯、头孢泊肟丙酯、阿莫西林、舒马坦和奥氮平。
9.按照权利要求1-2、4-5和7-8任一项的方法、包衣混合物或应用，其中所述的片芯是可分散片芯。
10.含有具有苦味的活性成分的片剂，其特征在于它们被下列成分包衣糖，糖衍生物；糖醇及其衍生物，例如蔗糖、乳糖或甘露糖醇；所有淀粉；淀粉产物；淀粉衍生物，例如土豆淀粉、可溶性淀粉；和淀粉水解产物，例如糊精、麦芽糖糊精、环糊精，它们可以单独使用或彼此任意联合。
全文摘要
本发明涉及一种包衣片芯的方法，该片芯含有有效量的至少一种药学活性化合物，该方法包括将含有糖，或淀粉，或糖与淀粉的混合物的包衣溶液或混悬液喷雾在片剂或片芯上，得到包衣片剂，条件是该包衣溶液或混悬液中不含有成膜剂；本发明还涉及所述的包衣片剂和相应的包衣混合物。
文档编号A61K47/36GK1391465SQ00816065
公开日2003年1月15日 申请日期2000年11月21日 优先权日1999年11月23日
发明者R·安特纳, H·詹尼温 申请人:生物化学有限公司