专利名称：程序控制药物释放薄膜及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种可程序控制缓释生物降解型聚合物纳米粒子薄膜材料及制备方法，属于药物释放制备技术领域。
背景技术：
在现有技术中，尽管聚合物纳米粒子在医药，化工，电子，涂料等领域广泛应用，但是利用生物降解型聚合物来控制药物释放目前还处在试验阶段。其主要的原因是由于降解型聚合物价格比较昂贵，同时控制释放机理比较复杂，此外药物使用目的的不同导致聚合物配方也需要相应调整。日前，通过生物科技的开发，降解型聚合物的价格大大降低。另外通过控制纳米粒子的形状和尺寸，我们可以很好的控制药物释放。

发明内容
本专利的目的在于克服上述存在的不足，而提供一种利用静电自组装的技术来实现含有生物降解型聚合物纳米粒子和其他生物材料，即由生物降解型聚合物纳米粒子组装成异构件的超薄膜的程序控制药物释放薄膜及制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案来完成的一种程序控制药物释放薄膜，它由包容有水溶性小分子药物的生物降解型聚合物纳米粒子和粘接生物高分子基板材料构成，所述的基板材料是硅材料、石英材料、聚合物材料、无机材料中的至少一种，为平板状或其它异型状，其至少一个表面上利用静电自组装或者其他氢键物理吸附技术复合有至少一层纳米粒子层。
所述的纳米粒子层由包容有水溶性小分子药物的生物降解型聚合物纳米粒子组成，该纳米粒子是由降解型高分子和表面稳定剂大分子以及水溶性小分子药物构成，其中降解型高分子为聚乳酸以及其衍生物或者壳聚糖以及其其衍生物；表面稳定剂是由非离子大分子表面活性剂和其它聚电解质混合物。
所述的生物降解型聚合物纳米粒子组成中降解型高分子的重量百分配比为85--95％，表面稳定剂的重量百分配比为5-15％；而水溶性小分子药物密封在所述由降解型高分子和表面稳定剂大分子构成的纳米粒子中，且小分子药物在纳米粒子中的固体含量为1～10％。
所述的降解型高分子至少为聚乳酸以及其衍生物，表面稳定剂大分子至少为聚乙烯醇和壳聚糖的混合物，且聚乳酸以及其衍生物的重量百分配比为90％，聚乙烯醇和壳聚糖的混合物的重量百分配比为10％。
所述的聚乙烯醇和壳聚糖的混合物中，聚乙烯醇的重量百分配比是50-90％，而壳聚糖的重量百分配比是10-50％。
本发明所述的粘接生物高分子基板材料是生物相容材料，含有多官能团即带电基团、羟基或者胺基。
一种制备如上所述程序控制药物释放薄膜的方法，它包括1)纳米粒子的制备降解型大分子和小分子药物按配方混合，形成油包水的结构，经过搅拌一个小时后得到乳状溶液，通过过超声乳化的方法，得到的纳米粒子；该纳米粒子迅速倒入含有表面稳定剂的水中；再通过超声乳化的方法，得到生物降解型聚合物纳米粒子或者胶囊；2)纳米粒子表面修饰，进行接枝或者吸附功能基团；3)利用旋涂方法且按照层层自组装的方法使生物降解型聚合物纳米粒子或者胶囊形成纳米粒子层；粒子的浓度为1010～1016粒子/毫升，组装时间为10分钟；4)利用旋涂方法将粘接生物高分子基板材料修饰在纳米粒子层表面，且粘接生物材料的浓度为2毫摩尔/升，组装时间为10分钟；5)根据需要得到不同的复合状纳米异结构超薄膜材料。
所述的生物降解型聚合物纳米粒子在如低毒性二氯甲苯的溶剂中反应，然后分散到水相制备纳米粒子。
所述的纳米异结构超薄膜材料，厚度在200纳米到1毫米之间，药物释放的速度可以控制在1纳克/小时到100微克/小时。
本发明是在室温条件下利用将生物降解型聚合物纳米粒子组装成异构件的超薄膜，这种纳米杂化异结构超薄膜可以通过程序控制有效的进行药物释放。这种超薄纳米结构的厚度可以最低控制在200纳米以下，最高可以达到毫米以上；超薄膜的结构稳定，药物释放可以优化控制，材料可以应用到人体。
本发明通过自组装的方法将降解纳米粒子修饰在基板材料的表面上，通过多次重复吸附，可以精确控制吸附的数量和薄膜的厚度；这种超薄膜材料可以应用在stent和其他医疗栓型材料，它具有制备工艺简单，使用方便，制作成本低，安全、实用，应用领域广等特点，它对于药物释放有着很广泛的应用前景。
具体实施例方式
下面将结合实施例对本发明作详细的介绍实施例11)取降解型高分子的重量百分配比为85--95％、表面稳定剂的重量百分配比为5-15％作为缓释型药物胶囊的包容物；取与上述包容物的配比在1～10％的小分子药物，如Gleevec药物，将水溶性小分子药物密封在所述由降解型高分子和表面稳定剂大分子构成的纳米粒子包容物中。将降解型大分子和小分子药物按配比混合，形成油包水的结构，经过搅拌一个小时后得到乳状溶液，再通过超声乳化的方法，得到纳米粒子；该纳米粒子迅速倒入含有表面稳定剂的水中，该表面稳定剂由重量百分配比50-90％的聚乙烯醇和重量百分配比的10-50％壳聚糖混合组成，再通过超声乳化的方法，得到生物降解型聚合物纳米粒子胶囊；2)纳米粒子表面修饰，进行接枝或者吸附功能基团；3)利用旋涂方法且按照层层自组装的方法使生物降解型聚合物纳米粒子或者胶囊形成纳米粒子层；粒子的浓度为1010～1016粒子/毫升，组装时间为10分钟；4)利用旋涂方法将粘接生物高分子基板材料修饰在纳米粒子层表面，且粘接生物材料的浓度为2毫摩尔/升，组装时间为10分钟；5)根据需要得到不同的复合状纳米异结构超薄膜材料。
本发明所述的生物降解型聚合物纳米粒子在如低毒性二氯甲苯的溶剂中反应，然后分散到水相制备纳米粒子。
本发明所述的纳米异结构超薄膜材料，厚度在200纳米到1毫米之间，药物释放的速度可以控制在1纳克/小时到100微克/小时。
实施例21)取降解型高分子的重量百分配比为85％、表面稳定剂的重量百分配比为15％作为缓释型药物胶囊的包容物；取与上述包容物的配比在1％的小分子药物，如Gleevec药物，将水溶性小分子药物密封在所述由降解型高分子和表面稳定剂大分子构成的纳米粒子包容物中。将降解型大分子和小分子药物按配方混合，形成油包水的结构，经过搅拌一个小时后得到乳状溶液，再通过超声乳化的方法，得到纳米粒子；该纳米粒子迅速倒入含有表面稳定剂的水中，该表面稳定剂由重量百分配比50％聚乙烯醇和重量百分配比50％壳聚糖混合组成，再通过超声乳化的方法，得到生物降解型聚合物纳米粒子胶囊；2)纳米粒子表面修饰，进行接枝或者吸附功能基团；3)利用旋涂方法且按照层层自组装的方法使生物降解型聚合物纳米粒子或者胶囊形成纳米粒子层；粒子的浓度为1010～1016粒子/毫升，组装时间为10分钟；4)利用旋涂方法将粘接生物高分子基板材料修饰在纳米粒子层表面，且粘接生物材料的浓度为2毫摩尔/升，组装时间为10分钟；5)根据需要得到不同的复合状纳米异结构超薄膜材料。
实施例31)取降解型高分子的重量百分配比为95％、表面稳定剂的重量百分配比为5％作为缓释型药物胶囊的包容物；取与上述包容物的配比在10％的小分子药物，如Gleevec药物，将水溶性小分子药物密封在所述由降解型高分子和表面稳定剂大分子构成的纳米粒子包容物中，将降解型大分子和小分子药物按配方混合，形成油包水的结构，经过搅拌一个小时后得到乳状溶液，再通过超声乳化的方法，得到纳米粒子；该纳米粒子迅速倒入含有表面稳定剂的水中，该表面稳定剂由重量百分配比90％聚乙烯醇和重量百分配比10％壳聚糖混合组成，再通过超声乳化的方法，得到生物降解型聚合物纳米粒子胶囊；2)纳米粒子表面修饰，进行接枝或者吸附功能基团；3)利用旋涂方法且按照层层自组装的方法使生物降解型聚合物纳米粒子或者胶囊形成纳米粒子层；粒子的浓度为1010～1016粒子/毫升，组装时间为10分钟；4)利用旋涂方法将粘接生物高分子基板材料修饰在纳米粒子层表面，且粘接生物材料的浓度为2毫摩尔/升，组装时间为10分钟；5)根据需要得到不同的复合状纳米异结构超薄膜材料。
实施例4将含有Gleevec 30mg的水2克的溶液和溶解聚乳酸500毫克于二氯甲烷10毫升混合均匀后，用超声乳化的方法超声2到10分钟，就会得到白色的纳米粒子分散在有机溶剂中。将该溶液倒入含有聚乙烯醇300毫克以及壳聚糖300毫克的水30克中，持续搅拌1个小时后用超声乳化的方法超声2到10分钟，就会得到白色的水溶性纳米粒子。
该纳米粒子表面由于有壳聚糖的存在呈现正电荷。
取表面功能化的基板，利用层层吸附的方法将纳米粒子和粘接型生物高分子通过静电自组装的方法修饰在基板上。纳米粒子或者粘接型生物高分子(Nafion或者壳聚糖等)的浓度对吸附的效果影响不是很重要，但是需要粘接型生物高分子可以很有效的将纳米粒子吸附在表面。通过控制组装的层数，纳米粒子膜的厚度可以调控到300纳米到1300纳米之间。通过检测这种包含小分子药物的纳米薄膜的药物释放速率可以控制到1纳克/小时。程序控制可以通过不同的pH值来调节，在酸性很强(pH＝3)的时候释放速率可以控制到1000纳克/小时。
本发明所述的其它实施例中也可采用如下的组份配比组份配比1聚乳酸500毫克；二氯甲烷10毫升；聚乙烯醇300毫克；壳聚糖300毫克；水30克。
组份配比2Glevec 30mg；聚乳酸500毫克；二氯甲烷20毫升；聚乙烯醇1200毫克；壳聚糖300毫克；水30克。
组份配比3纳米粒子(组份配比2)；超薄膜3个双层(纳米粒子/nafion)；厚度120纳米；时间释放速率1纳克/小时组份配比4纳米粒子(组份配比配方2)；超薄膜10个双层(纳米粒子/改性壳聚糖)；厚度300纳米；单位时间释放速率100纳克/小时。
权利要求
1.一种程序控制药物释放薄膜，它由包容有水溶性小分子药物的生物降解型聚合物纳米粒子和粘接生物高分子基板材料构成，所述的基板材料是硅材料、石英材料、聚合物材料、无机材料中的至少一种，为平板状或其它异型状，其至少一个表面上利用静电自组装或者其他氢键物理吸附技术复合有至少一层纳米粒子层。
2.根据权利要求1所述的程序控制药物释放薄膜，其特征在于纳米粒子层由包容有水溶性小分子药物的生物降解型聚合物纳米粒子组成，该纳米粒子是由降解型高分子和表面稳定剂大分子以及水溶性小分子药物构成，其中降解型高分子为聚乳酸以及其衍生物或者壳聚糖以及其其衍生物；表面稳定剂是由非离子大分子表面活性剂和其它聚电解质混合物。
3.根据权利要求2所述的程序控制药物释放薄膜，其特征在于生物降解型聚合物纳米粒子组成中降解型高分子的重量百分配比为85--95％，表面稳定剂的重量百分配比为5-15％；而水溶性小分子药物密封在所述由降解型高分子和表面稳定剂大分子构成的纳米粒子中，且小分子药物在纳米粒子中的固体含量为1～10％。
4.根据权利要求2或3所述的程序控制药物释放薄膜，其特征在于所述的降解型高分子至少为聚乳酸以及其衍生物，表面稳定剂大分子至少为聚乙烯醇和壳聚糖的混合物，且聚乳酸以及其衍生物的重量百分配比为90％，聚乙烯醇和壳聚糖的混合物的重量百分配比为10％。
5.根据权利要求4所述的程序控制药物释放薄膜，其特征在于所述的聚乙烯醇和壳聚糖的混合物中，聚乙烯醇的重量百分配比是50-90％，而壳聚糖的重量百分配比是10-50％。
6.根据权利要求1所述的程序控制药物释放薄膜，其特征在于所述的粘接生物高分子基板材料是生物相容材料，含有多官能团即带电基团、羟基或者胺基。
7.一种制备如权利要求1、2、3、4、5、6所述程序控制药物释放薄膜的方法，其特征在于1)纳米粒子的制备降解型大分子和小分子药物按配方混合，形成油包水的结构，经过搅拌一个小时后得到乳状溶液，通过过超声乳化的方法，得到的纳米粒子；该纳米粒子迅速倒入含有表面稳定剂的水中；再通过超声乳化的方法，得到生物降解型聚合物纳米粒子或者胶囊；2)纳米粒子表面修饰，进行接枝或者吸附功能基团；3)利用旋涂方法且按照层层自组装的方法使生物降解型聚合物纳米粒子或者胶囊形成纳米粒子层；粒子的浓度为1010～1016粒子/毫升，组装时间为10分钟；4)利用旋涂方法将粘接生物高分子基板材料修饰在纳米粒子层表面，且粘接生物材料的浓度为2毫摩尔/升，组装时间为10分钟；5)根据需要得到不同的复合状纳米异结构超薄膜材料。
8.根据权利要求7所述的制备程序控制药物释放薄膜的方法，其特征在于生物降解型聚合物纳米粒子在如低毒性二氯甲苯的溶剂中反应，然后分散到水相制备纳米粒子。
9.根据权利要求7所述的制备程序控制药物释放薄膜的方法，其特征在于纳米异结构超薄膜材料，厚度在200纳米到1毫米之间，药物释放的速度可以控制在1纳克/小时到100微克/小时。
全文摘要
一种程序控制药物释放薄膜及制备方法，它由包容有水溶性小分子药物的生物降解型聚合物纳米粒子和粘接生物高分子基板材料构成，所述的基板材料是硅材料、石英材料、聚合物材料、无机材料中的至少一种，为平板状或其它异型状，其至少一个表面上利用静电自组装或者其他氢键物理吸附技术复合有至少一层纳米粒子层；其制备过程包括1)纳米粒子的制备；2)纳米粒子表面修饰；3)利用旋涂方法且按照层层自组装的方法使生物降解型聚合物纳米粒子或者胶囊形成纳米粒子层；4)利用旋涂方法将粘接生物高分子基板材料修饰在纳米粒子层表面；5)根据需要得到不同的复合状纳米异结构超薄膜材料；它具有制备工艺简单，使用方便，制作成本低，安全、实用，应用领域广等特点。
文档编号A61K47/30GK1732907SQ20051006057
公开日2006年2月15日 申请日期2005年8月29日 优先权日2005年8月29日
发明者江征平 申请人:江征平