专利名称：双官能rho激酶抑制剂化合物、组合物及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及合成的双官能化合物，包括通过生物不稳定键共价连接至第二种药学活性化合物的第一种rho相关激酶(ROCK)抑制化合物。所述第二种活性化合物为毛果芸香碱、前列腺素或其衍生物。本发明还涉及使用这样的双官能化合物治疗眼科疾病的方法，例如其中眼内压提高的疾病，例如原发性开角型青光眼。
背景技术：
小GTP结合蛋白的Rho家族可被几个细胞外刺激源(例如生长因子、激素和机械应力)激活，并通过失活的GDP结合形态和激活的GTP结合形态之间的循环而作为分子信号开关以引发细胞应答。Rho激酶(ROCK)的功能为Rho关键的下游介导子，并且存在两种广泛表达的同工型(R0CK1和R0CK2)。ROCK为调节许多底物的功能的丝氨酸/苏氨酸激酶，所述底物包含细胞骨架蛋白，例如内收蛋白、膜突蛋白、Na+-H+交换蛋白I (NHEl)、LIM激酶和波形蛋白；收缩蛋白类，例如肌球蛋白轻链磷酸酶结合亚基(MYPT-1)、CP1-17、肌球蛋白轻链和I丐结合蛋白(calponin);微管相关蛋白质,例如Tau和MAP-2 ;神经生长锥相关蛋白，例如CRMP-2 ;信号蛋白，例如PTEN ;和转录因子，例如血清应答因子(Loirand等，CircRes 98:322-334(2006))。RhoA诱导的细胞转化也需要ROCK。作为多个信号通路的关键的中间介导子，ROCK调节多种的细胞 现象，包含细胞骨架重排、肌动蛋白应力纤维的形成、增殖、趋化现象、胞质分裂、细胞因子和趋化因子的分泌、内皮或上皮细胞连接的完整性、细胞凋亡、转录激活和平滑肌收缩。作为这些细胞作用的结果，ROCK调节许多生理过程，例如血管收缩、支气管狭窄、组织改造、发炎、水肿、血小板聚集和增生性疾病。平滑肌收缩做为ROCK活性的实例已有很多文献记载。在平滑肌细胞中，ROCK介导钙致敏和平滑肌收缩。结合G蛋白偶联受体的激动剂(去甲肾上腺素、乙酰胆碱、内皮素等)通过增加胞质Ca2+浓度和收缩元件对Ca2+的敏感性而产生收缩。平滑肌收缩剂的Ca2+敏感效应归因于ROCK介导的MYPT-1的磷酸化，肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)的调节亚基抑制MLCP的活性，导致肌球蛋白轻链磷酸化水平提高和平滑肌收缩(WO 2005/003101A2，WO2005/034866A2)。ROCK抑制剂在治疗许多疾病中有用。一个实例为治疗眼科疾病，例如青光眼、过敏性结膜炎、黄斑水肿和退化、和眼睑炎。青光眼为导致不可逆的视觉损伤的眼科疾病。在美国它是引起失明的第四个最普通的原因和引起视觉损失的第二个最普通的原因，以及非裔美国人中引起不可逆视觉损失的最重要的原因。通常说来，该疾病的特征为眼内压增加导致的有害效应部分导致的渐进性视神经病变。在正常个体中，眼内压为12至20mm Hg,平均大约16mmHg。然而,在患原发性开角型青光眼的个体中，眼内压通常高于22至30_ Hg。在闭角型青光眼和急性青光眼中，眼内压可高达70_ Hg，导致几天内失明。典型青光眼治疗包括各种减小眼内压(IOP)的药物方法，但是每个都有一些缺点。3 -阻断剂和碳酸酐酶抑制剂减小房水的产生，然而无血管的透镜和角膜内皮细胞需要房水的滋养。前列腺素影响仅占总流畅系数10%的葡萄膜巩膜的流出通路。目前没有直接作用于小梁网的允许销售的治疗剂，小梁网做为房水引流的位点，在这一位点上对房水流出阻碍的增强是提高的IOP的原因。最常见的过敏性眼病，过敏性结膜炎(AC)可分成急性、季节性和长期类型。所有三种类型由典型的类型I IgE介导的超敏性导致(Abelson, MB等，Surv Ophthalmol ；38 (S) : 115，1993)。过敏性结膜炎为相对良性的年轻成人(平均20岁的发作年龄)的眼科疾病，虽然其不对视力造成威胁，但是其引起严重的痛苦，和卫生资源的使用。估计视觉过敏每年影响百分之二十的人口，并且发生率正在增加(Abelson, MB等，SurvOphthalmol.,38 (S) :115，1993)。AC影响生产力，并且虽然有多个治疗AC的试剂，仍然不能很好地控制许多患者的症状，并且一些患者忍受不期望的副反应。调查显示20%的AC患者不完全满意它们的AC药物，并且几乎50%感到他们未受到他们医生的充分的关注(Mahrd等，AllergyAsthma Proc,28(4) :404-9,2007)。黄斑水肿为当受损的(或新形成的)血管泄露液体到黄斑区，其为视网膜上对视觉敏锐起关键作用的部分，引起其水肿和视觉模糊时发生的疾病。黄斑水肿为视网膜导管损伤引起水肿的糖尿病视网膜病变中的常见问题。当新形成的血管泄露液体到黄斑和/或玻璃体的任一或两者时，水肿还出现于糖尿病视网膜病变的增殖期。黄斑水肿还是与年龄相关的黄斑变性(湿型)中的常见问题，其中新形成的毛细血管(血管生成)泄露液体到黄斑上。年龄相关的黄斑退化(AMD)为影响多达一千万美国人的渐进性眼病。AMD是美国60岁以上成人中首要的视觉损失和法定盲的原因。随着人口老龄化，和“婴儿潮”进入它们的60多岁和70多岁，AMD的实际流行将变得普遍。该疾病影响眼中的黄斑，即最敏锐的中央视力发生的地方。虽然它很少导致完全的失明，其使个体丧失除了最外侧的周围视觉以外的所有视觉，在视觉的中心仅留下模糊的图像或黑洞。眼睑炎也被称为睑缘病(LMD)，是眼睑的非传染性炎症，其表现为在睫毛周围出现鳞片、过量皮脂和油脂性鳞屑的流出、脓性粘液溢、和无光泽的硬痂。在睫毛和睑缘上硬痂的聚集、排出或碎片产生了在眼睑皮肤上容易发现的葡萄球菌细菌的过度生长的理想环境，并增加了感染、过敏反应和眼泪失控(tear break down)的几率。眼睑炎扰乱了泪膜的关键的外部磷脂层的产生，导致全部眼泪蒸发，产生眼睛干涩。减小的眼泪数量不能恰当地稀释细菌和刺激物，也不能从睫毛和盖缘洗净炎性产物，因此它们聚集，并导致进一步的炎症而恶化疾病周期，眼睑炎、睑板腺功能障碍和干眼症彼此维持。由于需要使用多种药物制剂处理眼科疾病，所以存在单一制剂的需要，其以方便的、耐受性良好的形式结合了 ROCK抑制与辅助药物活性。

发明内容
本发明涉及通式III的化合物，包括共价连接到前列腺素或毛果芸香碱上的rho激酶抑制剂，或其衍生物。所述共价连接代谢不稳定，当给药给对象时允许所述化合物分裂成其组成部分，从而提供每个组成部分 的加成效应或协同效应。本发明还涉及包含这样的化合物和药学可接受载体的药物组合物。本发明还涉及在预防和治疗与细胞基质粘连中细胞松弛和/或变化相关的眼科疾病疾病或状况的方法。具体地，本发明提供了减小眼内压，包括治疗例如原发性开角型青光眼的青光眼的方法。该方法包括的步骤有确定需要治疗的对象，及向该对象施用治疗该疾病有效量的通式III的化合物。所述活性化合物通过全身给药或局部给药输送给对象。
具体实施例方式除非另外指出，下面的术语存在时通常，但不限于以下定义卤素取代选自氟、氯、溴和碘。“烷基”是指包含I至12个碳原子、更优选包含I至8个碳原子、最优选包含I至6个碳原子的直链或支链基团。“烯基”是指包含至少一个双键、但可选择地包含不止一个双键的含2至12个碳原子的直链或支链基团。“炔基”是指包含至少一个三键、但可选择地包含不止一个三键，并且另外可选择地包含一个或多个双键部分的含2至12个碳原子的直链或支链基团。“烷氧基”是指烷基-0-，其中，所述烷基按上面定义，可选择地包含也按上面定义的取代的烧基。“烯氧基”是指烯基-0-基，其中，所述烯基按上面定义，可选择地包含也按上面定义的取代的烯基。“炔氧基”是指炔基-0-基，其中，所述炔基按上面定义，可选择地包含也按上面定义的取代的块基。

“芳基”是指具有单环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基或蒽基)的含6至14个碳原子的不饱和的芳香羧基。优选的芳基包含苯基、萘基等。“芳烷基”是指优选具有含I至6个碳原子的烷基部分和含6至10个碳原子的芳基部分的芳基-烷基-基团。这样的芳烷基实例为苯甲基、苯乙基等。“芳烯基”是指优选具有含2至6个碳原子的烯基部分和含6至10个碳原子的芳基部分的芳基-烯基-基团。“芳炔基”是指优选具有含2至6个碳原子的炔基部分和含6至10个碳原子的芳基部分的芳炔基。“环烷基”是指具有可选择地I至3个烷基取代的单环或多稠合环的包含3至12个碳原子的环烷基。这样的环烷基包含，例如，单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等；或多环结构，例如金刚烷基等。“环烯基”是指具有单环或多个稠合环和可选择地被I至3个烷基取代的至少一个环内不饱和点的含4至12个碳原子的环烯基。合适的环烯基的实例包含，例如环丁-2-烯基、环戍_3_稀基、环羊-3-稀基等。“环烷基烷基”是指优选具有含I至6个碳原子的烷基部分和含6至10个碳原子的环烷基部分的环烷基-烷基-基团。这样的环烷基烷基实例包含环丙基甲基、环己基乙基等。“环烷基烯基”是指优选在烯基部分具有2至6个碳原子和在环烷基部分包含6至10个碳原子的环烷基-烯基-基团。这样的环烷基烯基实例包含环己基乙烯基等。“环烷基炔基”是指优选地在炔基部分包含2至6个碳原子和在环烷基部分包含6至10个碳原子的环烷基-炔基-基团。这样的环烷基炔基实例为环己基乙炔基等。
“杂芳基”是指包含I至10个碳原子和包含在环内含选自氧、氮和硫的I至4个杂原子的单价芳香杂环基。这样的杂芳基可具有单环(例如吡啶或呋喃基)或多个稠合环(例如，吲嗪基或苯并噻吩基)。 “杂芳烷基”是指优选在烷基部分包含I至6个碳原子并在杂芳基部分包含6至10个原子的杂芳基-烷基。这样的杂芳烷基实例为吡啶基甲基等。“杂芳烯基”是指优选在烯基部分包含2至6个碳原子并在杂芳基部分包含6至10个原子的杂芳基-烯基-基团。“杂芳炔基”是指优选在炔基部分包含2至6个碳原子并在杂芳基部分包含6至10个原子的杂芳基-炔基-基团。“杂环”是指具有 单环或多个稠合环的饱和或不饱和的基团，在所述环内包含I至8个碳原子和I至4个选自氮、硫或氧的杂原子。这样的杂环基团可具有单环(例如，哌啶基或四氢呋喃基)或多个稠合环(例如，二氢吲哚基、二氢苯并呋喃或奎宁环基)。优选地杂环包含哌啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基。“杂环-烷基”是指优选在烷基部分具有I至6碳原子和在杂环部分具有6至10个原子的杂环-烷基-基团。这样的杂环基实例为吗啉基乙基、吡咯烷基甲基等。“杂环-烯基”是指优选在烯基部分具有2至6碳原子和在杂环部分具有6至10个原子的杂环-烯基-基团。“杂环-炔基”是指优选在炔基部分具有2至6碳原子和在杂环部分具有6至10个原子的杂环-炔基-基团。杂环和杂芳的实例包含但不限于呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧唆、哒嗪、吲嗪、异吲哚、喷哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡唆、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、啡咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、二氢吲哚等。除非另外说明，上述基团中被氢占据的位点可进一步被取代基取代，所述取代基例如但不限于羟基、酮基、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代的烷氧基、三氟甲氧基、齒代烧氧基、氣、氣、漠、鹏、齒素、甲基、乙基、丙基、丁基、烧基、稀基、块基、取代的烧基、二氣甲基、齒代烧基、轻基烧基、烧氧基烧基、硫代、烧硫基、酸基、竣基、烧氧基擬基、竣酸胺基、取代的羧酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰氨基、磺酰氨基、取代的磺酰氣基、氰1基、氣基、取代的氣基、烧基氣基、~■烧基氣基、氣基烧基、酸基氣基、脉基、胺I亏基(amidoximo)、氧厢酰基(hydroxamoyl)、苯基、芳基、取代的芳基、芳氧基、芳烧基、芳烯基、芳炔基、吡啶基、咪唑基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、取代的环烷基、环烷氧基、批略烧基、喊唳基、吗琳代、杂环、(杂环)氧基和(杂环)烧基；并且，优选的杂原子为氧、氣和硫。应理解，当这些取代基上存在开放化合价时，它们可以被烷基、环烷基、芳基、杂芳基和/或杂环基进一步取代，当碳上存在这种开放化合价时，它们可以被卤素、被氧、氮或硫键合的取代基进一步取代，当存在多个这种开放化合价时，这些基团可以直接形成键或通过与新的杂原子(优选氧、氮或硫)成键，以连接形成一个环。还应理解，只要用这些取代基取代氢没有在本发明的分子中引入不能接受的不稳定性，且是化学上合理的，就可以进行上述取代。
术语“含杂原子的取代基”是指包含至少一个非卤素杂原子的取代基。这样的取代基的实例包含但不限于羟基、酮基、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代的烷氧基、三氟甲氧基、齒代烧氧基、轻基烧基、烧氧基烧基、硫代、烧硫基、酸基、竣基、烧氧基擬基、擬酸胺基、取代的羰酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰氨基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、氰1基、氣基、取代的氣基、烧基氣基、~■烧基氣基、氣基烧基、酸基氣基、脉基、胺厢基、氧I亏酸基、芳氧基、吡啶基、咪唑基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、环烧氧基、批略烧基、喊唳基、吗琳代、杂环、(杂环)氧基和(杂环)烧基；并且，优选的杂原子为氧、氮和硫。应理解，当这些取代基上存在开放化合价时，它们可以被烷基、环烷基、芳基、杂芳基和/或杂环基进一步取代，当碳上存在这种开放化合价时，它们可以被卤素、被氧、氮或硫键合的取代基进一步取代，当存在多个这种开放化合价时，这些基团可以直接形成键或通过与新的杂原子(优选氧、氮或硫)形成键，以连接形成一个环。还应理解，只要用这些取代基取代氢没有在本发明的分子中引入不能接受的不稳定性，且是化学上合理的，就可以进行上述取代。 “药学上可接受的盐”是保留了母体化合物的所需生物活性并且不会提供不希望的毒物学效应的盐。药学上可接受的盐的形式包括源自酸加成或碱加成的不同盐的各种多晶以及无定形形式。酸加成盐可以用无机或有机酸形成。这类酸的说明性但非限制性的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、萘甲酸、草酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、己二酸、乳酸、酒石酸、水杨酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸和乙磺酸。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或有机反离子形成，包括但不限于以下碱金属盐如钠或钾盐；碱土金属盐如镁或钙盐；和铵或四烷基铵盐，即NX4+(其中X是。卜4)。“互变异构体”是能以一种或多种称作互变异构形式存在的化合物，通过该化合物中一个或多个氢原子的迁移并伴随相邻双键的重排，互变异构体可以互变。这些互变异构形式相互之间存在平衡，平衡点取决于化合物物理状态的确切特性。应理解，在可能有互变异构形式的情况下，本发明涉及所有可能的互变异构形式。“溶剂化物”是加成络合物，其中，本发明的化合物与药学上可接受的助溶剂以确定的比例结合。助溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、吡啶、二噁烷和二乙醚。水合物是其中的助溶剂是水的溶剂化物。应理解，对本发明的化合物的定义包括了所有可能的任何比例的具有所述活性的水合物和溶剂化物。“有效量”为通过改善病理状态或减轻疾病的症状而有效地治疗疾病的量。“有效量”为有效地改善至少一个与测量疾病相关的参数的量。双官能rho激酶抑制剂化合物本发明涉及合成的一类双官能化合物，其中，rho激酶(ROCK)抑制剂化合物共价连接到第二种药学活性化合物。所述ROCK抑制剂化合物和该第二种药学活性化合物具有互补的活性和相似的剂量要求。所述共价连接代谢不稳定，当给药给对象时允许所述化合物分裂成所述ROCK抑制剂化合物及所述第二种化合物，从而往往提供每个活性剂的加成效应或协同效应。当两种试剂(rho激酶抑制剂和所述第二种药物)的共传输有利时所述双官能化合物是有用的。由于需要使用多种药物制剂以处理眼科疾病，例如青光眼，所以可以在单一制剂中实现通过多个机理达成的效力的治疗是有利的。单一治疗剂允许更好的患者依从性。对本发明有用的双官能rho激酶抑制剂化合物包含通式I的化合物、互变异构体、药学可接受盐、溶剂化物和/或其水合物。通式I通式I的化合物如下通式I药物2 (FG2)-连接基团-药物(FG1)其中，药物i (FG1)为包含官能团FG1的rho激酶抑制剂化合物；药物2(FG2)为包含官能团FG2的第二种药物。药物2选自前列腺素F2a拮抗剂和毒蕈碱拮抗剂毛果芸香碱的衍生物。FG1和FG2各自为分别在药物I和药物2上的官能团。FG1为能够参于生物不稳定键的官能团，包含羟基、羧酸、伯胺、仲胺、叔胺杂环氮、杂芳氮、和伯磺酰胺(primarysulfonam ide)及仲横酉先胺(secondary sulfonamide)。FG2 为羧酸或酯、-OC (0)-。连接基团为与FG1和FG2形成生物不稳定键的连接单元。连接基团选自下面具体的基团1.连接基团-1 :缺失
O2.连接基团-23.连接基团-3 yDy
OA2 A14 连接基团-4、
\、0 /其中，仏和4各自为氢、低级烷基((卜6烷基)或芳烷基，且可选择地被取代；并且A1和A2可选择地通过直接结合或通过结合到氮、氧或硫形成环；D为烧基、稀基、芳基、芳烧基、芳稀基、杂芳基、杂芳烧基、杂芳稀基、环烧基、环稀基、环烧基烧基、环烧基稀基、杂环、(杂环)烧基或(杂环)稀基，且可选择地被取代。本领域技术人员将认识到一些连接基团I至4与官能团FG1和FG2的具体组合比其它组合在形成生物不稳定键中更有用。一种优选的组合是在FG2为羧酸，FG1为醇，从而形成一个或两个酯键的情况下连接基团-1或连接基团-2的使用。另外优选的组合为FG1和FG2同时为羧酸从而形成两个酯键的情况下，或FG1为叔胺且FG2为羧酸从而形成酯-亚甲基-铵连接的情况下连接基团-3的使用。在FG1为在杂环或杂芳环(例如咪唑、吡唑或四唑)中带有氢的非碱性或弱碱性氮时，或在FG1为具有带有适度的酸性氢的氮的官能团(例如酰基磺酰胺或磺酰苯胺)时，连接基团3也有用。另外优选的组合为FG1为伯胺或仲胺的情况下连接基团-4的使用。可以选择基团VAJPD从而优化合成的通式I的化合物的药学性状。具体地，这些基团可被修饰以改变通式I的化合物的亲脂性、亲水性、结晶度和其它性质。这些改变可用于使所述化合物的溶解度、用于传输的配方或转化成可呼吸的颗粒最优化。此外，这些改变可用于调节这些化合物关于靶生物组织的渗透性。此外，可以改变所述化合物结构从而优化其在体内转变成其两个成分(即两个药学活性亚基)的速率。在这些结构改变的一个应用中，可以选择基团ApA2和D来促进包含公式表示的通式I化合物的微胞或小泡的形成以延迟所述组成亚基的释放。可在不改变组成的亚基的基本治疗价值的同时做出上述结构改变。优选的A1和A2各自为氢、甲基和乙基。优选的D包含苯基、吡啶基、(CH2) ^HA3 (CH2)j和(CH2) ^6H4 (CH2)」，其中，i和j各自包含0至4，并且A3为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基或环烷基烷基。具体地，连接基团-2中，最优选的D为CH2或CHCH3。对于连接基团_3，最优选的D 为 CH2XH(CH3)、(CH2) 3、(CH2)4, (CH2)5 和(CH2) 2CHCH3。对于连接基团 _4，最优选的 A1 为氢和最优选的A2为氧和甲基。在本发明优选的实施方式中，通式I的药物JFG1)为如在US2008/0214614A1的通式II公开的rho激酶抑制剂化合物。具体地，在这个实施方式中，药物JFG1)为通式II的化合物通式II
权利要求
1.一种通式III的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 通式III
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2为R2-1或R2-1。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，Ii1= n2 = I,或Ii1 = 2且n2 = I。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，药物2为药物2_1。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，药物2为药物2_2。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，A1和A2各自为氢、甲基或こ基；D为苯基、吡啶基、(CH2)iCHA3 (CHふ或(CH2) AH4 (CHふ，其中，i和j各自为O至4，并且A3为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基或环烷基烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述连接基团为连接基团_2，并且D为CH2或CHCH3。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述连接基团为连接基团_3，并且D为CH2、CH (CH3)、(CH2) 3、(CH2)4, (CH2)5 或(CH2) 2CHCH3。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述连接基团为连接基团_4，A1为氢，并且A2为氢或甲基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，Q为(CR4CR5)n3;并且n3为I至3。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3>R4和R5为H，并且R8为H、烷基、芳烷基、环烧基、环烧基烧基或杂环。
12.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由(Z)-2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)こ基7_((1R，2R，3R，5S)-3，5-ニ羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物I ;(Z)-2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)こ基7_ ((IR, 2R, 3R, 5S) -3, 5- ニ轻基 _2_ ((R, E) -3-轻基-4- (3- ( ニ氣甲基)苯氧基)丁 -1-稀基)环戊基)庚-5_烯酸酯，化合物2;(Z)-2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)こ基7-((11 ，21 ，31 ，55)-3，5-ニ羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基)庚-5_烯酸酯，化合物3 ;(Z)-2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烧-1-基)甲基)-2_甲基苯氧基)こ基7_ ((IR, 2R, 3R, 5S) _2_ ((E)-3, 3_ ニ氣_4_苯氧丁 -1-烯基)_3，5- ニ羟基环戊基)庚-5-烯酸酷，化合物4 ； (5Z) -2- (5- (((R) -3- (1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)こ基7-((lR，2R，3R，5S)-3，5-ニ羟基-2-((S，E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物5 ;(Z)-3-(2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷_1_基)甲基)-2-甲基苯氧基)こ酰氧基)丙基7-((lR，2R，3R，5S)-3，5-ニ羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5_烯酸酯，化合物6 ; (Z) -3- (2- (3-((⑶-3- (1H-吲唑_5_基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)こ酰氧基)丙基7-((11 ，21 ，31 ，55)-3，5-ニ羟基-2-(00-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酷，化合物7 ;(Z)-l-(N-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯基)こ磺酰胺基)こ基7_((1R，2R，3R，5S)-3，5-ニ羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物8 ;(Z)-1-(N-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)こ基7-((IR，2R，3R，5S)-3，5-ニ羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酷，化合物9 ; (Z)-1-(6-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)こ基7-((lR，2R，3R，5S)-3，5-ニ羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5_烯酸酯，化合物10 ; (Z)-1-(6-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)こ基 7- ((IR，2R，3R，5S) -3，5- ニ羟基-2- ((R) -3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5_烯酸酯，化合物11 ; (Z)-1-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲基氨甲酰氧基)こ基7-((11 ，21 ，31 ，55)-3，5-ニ羟基-2-(00-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物12 ;和(2S，3R)-2-(5-(((R)-3-(,_啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)こ基2-こ基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-(丙酰氧基甲基)丁酸酷，化合物13组成的组中。
13.ー种降低对象眼内压的方法，包含步骤 识别需要所述方法的对象，和 对所述对象给药有效量的权利要求1至12的任一项所述化合物以降低所述对象的眼内压。
14.一种治疗对象的过敏性結膜炎、黄斑水肿、黄斑退化或眼睑炎的方法，包括步骤 识别需要所述方法的对象，和 对所述对象给药有效量的权利要求1至12的任一项所述化合物以降低所述对象的眼内压。
全文摘要
本发明涉及合成的双官能化合物，包括第一种rho相关激酶(ROCK)抑制化合物和具有补充活性的第二种药学活性化合物；所述第一种和第二种化合物通过生物不稳定键共价连接。本发明还涉及制造这种化合物的方法。本发明还涉及在受细胞骨架的完整性变化或重建影响或协助的疾病或状况的预防和治疗中使用这种双官能化合物。具体地，本发明涉及使用所述双官能化合物治疗眼科疾病，例如其中眼内压提高的疾病，例如原发性开角型青光眼的方法。
文档编号A61M36/14GK103052406SQ201180035587
公开日2013年4月17日 申请日期2011年7月15日 优先权日2010年7月19日
发明者约翰·W·兰普, 保罗·S·沃森, 杰森·L·维蒂坦, 沃德·M·彼德森 申请人:印斯拜尔药品股份有限公司