专利名称：具有神经营养和保护活性的4－芳基－1－苯基烷基－1,2,3,6－四氢吡啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有神经营养和神经保护活性的新的4-位被取代的1-苯基烷基-1，2，3，6-四氢吡啶，其制备方法及其药物组合物。
EP-0458696描述了1-(2-萘乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶在制备治疗脑和神经性疾病方面的用途。
WO 93/11107描述了对由缺氧/局部缺血所致的损伤具有保护活性的吡啶和四氢吡啶。
现在发现某些被苯基或吡啶基取代的苯基烷基-1，2，3，6-四氢吡啶对神经系统表现出与神经生长因子(NGF)作用类似的神经营养作用，因此可恢复受损伤或其生理功能表现异常的细胞的功能。
一方面，本发明涉及式(I)化合物、其盐和溶剂化物及其季铵盐
其中Y是-CH-或-N-；R1是氢，卤素或CF3，(C3-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R2是氢，卤素，羟基或CF3，(C3-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R3和R4各自是氢或(C1-C3)烷基；并且X是(a)(C3-C6)烷基，(C3-C6)烷氧基，(C3-C7)羧基烷基，(C1-C4)烷氧羰基(C3-C6)烷基，(C3-C7)羧基烷氧基或(C1-C4)烷氧羰基(C3-C6)烷氧基；(b)选自下述的基团(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷氧基，(C3-C7)环烷基甲基，(C3-C7)环烷基氨基和环己烯基，所述基团可被卤素、羟基，(C1-C4)烷氧基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、氨基或者一或二(C1-C4)烷基氨基取代；或者(c)选自下述的基团苯基，苯氧基，苯基氨基，N-(C1-C3)烷基苯基氨基，苯甲基，苯乙基，苯基羰基，苯硫基，苯基磺酰基，苯基亚磺酰基和苯乙烯基，所述基团可在苯环上进行单或多取代，取代基是卤素、CF3、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、氨基、一或二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)酰氨基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、氨基羰基、一或二(C1-C4)烷基氨基羰基、氨基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基。
在本说明书中，术语“(C1-C3)烷基”是指甲基、乙基、正丙基和异丙基。
术语“(C1-C4)烷基”是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“(C3-C6)烷基”是指含3-6个碳原子的饱和或不饱和烃基，例如正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等。
术语“烷氧基”是指被烷基、链烯基或炔基取代的羟基。
如果X是苯基，则按照IUPAC的规则命名联苯基，即两个环上的位置如下所示命名
并且包含该结构的基团按如下进行命名
联苯-4-基
联苯-3-基
联苯-2-基其中X是在苯基4位的式(I)化合物，其盐，尤其是可药用盐，其溶剂化物和季铵盐是特别有益的化合物。
其中X是基团(c)的式(I)化合物中的一组优选化合物是其中苯基被下述取代基取代的化合物，所述取代基是1-3个卤素原子、1-3个CF3、1-3个(C1-C4)烷基、1-3个(C1-C4)烷氧基、1-3个氰基、1-3个氨基、1-3个一或二(C1-C4)烷基氨基、1-3个(C1-C4)酰氨基、1-3个羧基、1-3个C1-4烷氧羰基、1-3个氨基羰基、1-3个一或二(C1-C4)烷基氨基羰基、1-3个氨基(C1-C4)烷基、1-3个羟基(C1-C4)烷基或1-3个卤代(C1-C4)烷基。
另一组优选的化合物由其中Y是-CH-并且R1是CF3的式(I)化合物组成。
另一组优选的化合物由其中Y是氮原子并且R1是氯原子的式(I)化合物组成。
下面是本发明的特别有益的化合物1-[2-(4-异丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[(2S)-2-(4-异丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[(2R)-2-(4-异丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(4-异丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(4-异丁基苯基)-2-甲基丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(4-异丙基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(3′-氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(2′-氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(4′-氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(4′-氟联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(3′-三氟甲基联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(4-环己基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(联苯-4-基)-2-乙基]-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(联苯-4-基)-2-甲基丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(4-苯氧基苯基)-2-乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(4-苄基苯基)-2-乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(4-正丁基基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(4-正丁氧基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(4-(3-乙氧羰基丙氧基)苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(联苯-4-基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(2，3′-二氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(3-氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(3′，5′-二氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(2′，4′-二氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(2-氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(3′-氯联苯-4-基)-2-甲基丙基]-4-(3-三氟甲基基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(2-氟联苯-4-基)丙基]-4-(3-三氟甲基基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(4-甲氧基联苯-3-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(4′-甲氧基联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(4′-羟基联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(4′-乙氧羰基丁氧基联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(联苯-3-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡定；1-[2-(2′-三氟甲基联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(3，4-二异丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(3，4-二丙基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(4-环己基苯基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(4-异丁基苯基)丙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶；和它们的盐。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物，其盐或溶剂化物及其季铵盐的制备方法，其特征在于(a)将其中Y和R1是如上述所定义的式(II)的芳基-1，2，3，6-四氢吡啶
与式(III)化合物反应，
( P6-式III)其中，R2、R3、R4和X如上述所定义并且L是离去基团，例如氯、溴或碘原子或者甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基；和(b)将所得的式(I)化合物分离并视具体情况而定将其转化为其盐、溶剂化物或其季铵盐。
该反应在室温至所用溶剂的回流温度范围内在有机溶剂中进行。
使用的有机溶剂优选是含1-6个碳原子的脂族醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或正戊醇，但也可使用其它溶剂例如己烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢噻吩砜、乙腈和吡啶等。
有益地是，该反应在碱性试剂，如碱金属碳酸盐或三乙胺存在下进行，在L是卤原子的情况下尤其如此。
反应温度可在室温(约20℃)和回流温度之间变化，反应时间也随之改变。通常，回流加热6-12小时后反应结束，所得终产物可采用常规技术以其游离碱或盐的形式分离，通过在有机溶剂(如醇，优选乙醇或异丙醇；醚，如1，2-二甲氧基乙烷；乙酸乙酯；丙酮或烃，如己烷)中简单成盐可视具体情况而定地将游离碱转化为它的盐。
另外，其中Y是-CH-的式(I)化合物、其盐、溶剂化物和其季铵盐可采用下面的方法制备，其中(a)将其中R1如上所定义的式(IV)化合物
与式(V)化合物反应，
其中R2、R3、R4和X如上所定义，(b)还原式(VI)化合物的羰基
(c)将中间体式(VII)的哌啶醇脱水，
和(d)分离所得式(I)化合物，并视具体情况而定地将其转化为盐、溶剂化物或季铵盐。
步骤(a)反应可方便地在-10℃-反应混合物的回流温度下在有机溶剂中进行。
适用的式(V)官能衍生物是游离酸(例如视具体情况而定被BOP活化)，酸酐，混合酸酐，活性酯或酰卤，优选酰溴。在活性酯中，对硝基苯基酯是特别优选的，但甲氧苯基、三苯甲游基、二苯甲基和类似的酯也是适用的。
该反应温度可在-10℃-回流温度之间变化，但该反应通常在室温或30-50℃进行。如果是放热反应，例如在使用酰氯作为式(V)官能衍生物的情况下，该反应优选在低温下进行。
使用的反应溶剂优选是卤代溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷或氯仿等；或者醇，例如甲醇或乙醇，但也可使用其它与反应物相容的有机溶剂，例如二恶烷、四氢呋喃或烃，例如己烷。
该反应可方便地在质子接受体，如碱金属碳酸盐或叔胺的存在下进行。
步骤(b)的还原反应可方便地采用常规技术使用适宜的还原试剂(如硼烷配合物，例如硼烷/二甲硫、氢化铝或复合物氢化铝锂)在0℃-反应混合物的回流温度下在惰性有机溶剂中进行。
“惰性有机溶剂”应理解为不干预反应的溶剂。这类溶剂的实例包括醚，如乙醚、四氢呋喃、二恶烷或1，2-二甲氧基乙烷。
在本发明的优选实施方案中，该反应使用相对于起始化合物(VI)过量的硼烷/二甲硫，在回流温度下，可视具体情况而定地在惰性氛围中进行。该还原反应一般在数小时后结束。
步骤(c)的脱水反应很容易进行，例如使用乙酸/硫酸混合物在室温至所用溶剂的回流温度之间进行。
在优选的方法中，步骤(c)的反应在体积比为1/3的乙酸/回流混合物中进行，将反应混合物在约110℃加热1-3小时。
采用常规技术将目的化合物以其游离碱或盐的形式分离。通过在有机溶剂(如醇，优选乙醇或异丙醇；醚，如1，2-二甲氧基乙烷；乙酸乙酯；丙酮或烃，如己烷)中简单成盐可将游离碱转化为它的盐。
所得式(I)化合物可采用常规技术分离并可视具体情况而定将其转化为其酸加成盐，或者如果有酸基存在，则由于化合物的两性特征，可使用酸或碱分离盐。
式(VI)和(VII)化合物，可由式(i)表示
其中R1、R2、R3、R4、X和Y如上述所定义并且W是亚甲基或羰基，所述化合物是合成式(I)化合物的关键中间体，是新化合物，它们构成了本发明的另一个主题。
当制备式(I)化合物的盐以便作为药物施用时，须使用可药用的酸或碱；如果是制备用于其它目的式(I)化合物的盐，例如用于提高产物纯度或便于分析测定，则可使用任何酸或碱。与可药用碱形成的盐的实例是碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐；以及与有机碱，例如胺、碱性氨基酸(赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、氨丁三醇、N-甲基谷氨酰胺等形成的盐。
与可药用酸形成的盐的实例是那些与无机酸形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硼酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐和磷酸氢盐；和与有机酸形成的盐，例如柠檬酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲基硫酸盐、萘-2-磺酸盐、苦味酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、葡萄糖-1-磷酸盐等。
其中Y是-CH-的式(II)所示胺原料是已知化合物，或者可按照类似于制备已知化合物采用的方法进行制备。
其中Y是N的式(II)所示胺原料可通过适宜的式(p)的2-卤代吡啶
与式(q)的1，2，3，6-四氢吡啶反应，
其中P°是保护基，例如苄基，Z是允许吡啶的卤素进行亲和取代反应的取代基。这些取代基的实例是三烷基锡烷，如三丁基锡烷或格林化合物。
然后在适当的条件下通过键裂保护基将1，2，3，6-四氢吡啶脱保护。
下述式(II′)的胺
其中R1′是卤素、CF3、(C3-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，和其盐是新化合物，它们构成了本发明的又一个主题。
式(III)化合物的制备过程包括-将式(V)的酸还原为醇，并使羟基转化为离去基团；-或者，通过将适宜的其中R2和X如上所定义的式(r)所示苯
与式L-CH2-CO-Hal的酰卤化物在路易斯酸存在下，按照熟知的Friedel-Crafts反应，然后通过文献广泛描述的方法还原所得式(s)所示酮制备其中R3＝R4＝H的式(III)化合物。
式(V)的酸是有文献记载的常用化合物。据记载它们中有许多化合物是抗炎物质，实例是己洛芬、替曲洛芬、alclofenac、butiprofen、美索洛芬、异丁芬酸、布洛芬、氟比洛芬、phenoprofen、芬氯酸等。
其中X是视具体情况而定取代的苯基的原料物质(III)和(V)也可按照独特的方法，在含水介质中以新方法进行的Suzuki′s反应制备，该方法构成了本发明的又一个主题。
另一方面，本发明还涉及联苯基衍生物的制备方法，该方法通过在催化剂、强碱和相转移试剂存在下，被离去基团取代的苯基衍生物与苯硼酸之间发生缩合反应来进行。
因此，本发明还涉及制备下述式(t)化合物的方法，
其中苯环可被视具体情况而定地取代并且X′是视具体情况而定单取代或多取代的苯基，取代基选自卤素、CF3、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、氨基、一或二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)酰氨基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、氨基羰基、一或二(C1-C4)烷基氨基羰基、氨基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基，所述方法是将式(w)化合物
其中苯环可以视具体情况而定被取代的并且L′是如前面对L定义的离去基团，与其中X′是如上所定义的式X′-B(OH)2所示苯硼酸在钯盐、强碱和相转移试剂存在下在含水介质中进行反应。
更具体地说，依据本发明的优势，本发明还涉及式(t′)化合物的制备方法，
其中R2、R3、R4和X′如上所定义并且G是羧基或L-CH2-基团，其中L是如上所定义的离去基团，该方法是将式(w′)化合物
其中R2、R3、R4、G和L′如上所定义，与其中X′如上所定义的式X′-B(OH)2的苯硼酸在钯盐、强碱和相转移试剂存在下在含水介质中进行反应。
优选的离去基团L′是溴或三氟甲基磺酰氧基。
乙酸钯是优选的钯盐。
可使用的强碱实例是碱金属氢氧化物或碳酸盐，如氢氧化钠或碳酸钠或者氢氧化钾或碳酸钾。
可使用的相转移试剂是四烷基卤化铵，特别有益的是四丁基溴化铵。
该反应宜通过将混合物加热到30℃至回流温度，尤其是50℃-80℃，优选到约70℃进行。
反应可迅速完成，一般需数小时，这取决于反应温度。
式(t′)产物和式X′-B(OH)2酸是文献中已知的，或可按照制备这些已知化合物的方法的类似方法制备。尽管如此，本说明书的实验部分还是包括了它们的合成实施例。
式(I)化合物对于神经系统的活性在采用EP-0458696中描述的方法进行的体外和体内研究中都得到了证实，并借助使用由解剖大鼠胚胎中隔区分离的神经元进行的体外存活试验评价神经元存活。
更具体地说，在无菌条件下，在解剖显微镜下取出17或18日龄的大鼠胚胎的中隔区，然后放入胰蛋白酶/EDTA介质中。将细胞悬浮液放在有含有5％胎牛血清和5％马血清的DME/Ham′s F12(v∶v)培养基(DulbeccoModified Eagle′s Medium/Ham′s F12 Nutrient Mixture F12-R.G.Ham.Proc.Nat.Sci.，1965，53288)的培养烧瓶中，并在37℃保温90分钟。该处理可去除非神经元细胞。
然后将无血清培养基中的成神经细胞以17×104个细胞/cm2的密度接种到滴定板的孔中，该无血清培养基由含硒(30nM)和转铁蛋白(1.25μM)的DME/Ham′s F12组成。每孔首先用多-L-赖氨酸处理。将该接种平板放置在烤箱中的保温箱中(37℃，5％CO2)。
将试验化合物溶于DMSO并按需要用培养基稀释。
将成神经细胞在含有试验化合物或相应溶剂的平板中放置4天，其间不更换培养基。
4天后，用溶于培养基的四唑盐(0.15mg/ml)代替培养基。然后将细胞在37℃的烤箱中放置4小时。存活细胞中的线粒体琥珀酸脱氢酶将四唑盐还原为甲_蓝，将其溶于DMSO后，在540nm测定旋光密度；所述旋光密度与存活细胞数呈线性关系(Manthorpe等，Dev.Brain Res.，1988，25191-198)。
使用双尾Dunnett t-检验法通过统计学分析评价含试验化合物组与对照组之间的差值。
在所述试验中证明式(I)化合物的活性与EP-0458696中描述的化合物相同或更高，某些式(I)化合物在神经元存活方面的作用是EP-0458696中描述的化合物A的两倍。
由于这种高神经保护活性和它们的与作为药物的用途相适应的低毒性，式(I)化合物、其可药用加成盐、其溶剂化物和其季铵盐可用于制备治疗和/或预防涉及神经退化的所有疾病的药物组合物。更具体地说，本发明的化合物可以自身形式给药、或与其它作用于CNS的活性成分联合给药或结合使用，所述活性成分是例如选择性M1拟胆碱药、NMDA拮抗剂或吡乙酰胺(nootropics)如吡拉西坦，尤其适用于下列适应症记忆病、血管性痴呆、脑炎后遗症、卒中后遗症、由颅创伤引起的创伤后综合症、脑缺氧导致的疾病、阿尔兹海默氏症、老年性痴呆、皮层下痴呆如Huntington舞蹈症和帕金森氏病、由爱滋病引起的痴呆、由交感神经或感觉神经发病或损伤引起的神经病、脑疾病例如脑水肿、脊髓小脑退化和运动神经退化例如肌萎缩性侧索硬化症。
另一方面，本发明涉及治疗上述疾病的方法，该方法在于按需要给患者施用治疗有效量的本发明化合物，或将化合物与常规药物载体混合施用。
本发明化合物可方便地口服、经非胃肠道、舌下或经皮给药。依据本发明方法，治疗脑和神经性疾病所施用的活性成分的量取决于所医治疾病的性质和严重程度及患者的体重。然而优选的单位剂量一般含有0.5-700mg产物，有益的是2-300mg，优选从5-150mg，例如5-50mg，即1、2、5、10、15、20、25、30、40或50mg。这些单位剂量通常可每日给药一次或多次，例如2、3、4或5次，优选每日给药1-3次，对人而言的每日总剂量可在1-1400mg之间变化，有益地是2-900mg，例如3-500mg，更适宜的是每日10-300mg。
本发明的药物组合物可用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、经皮或直肠给药，活性成分可以单位给药形式例如冻干形式或与常用药物载体混合施用于动物或人，用于治疗上述疾病。适宜的单位给药形式包括口服如片剂(可以是可分割的)、胶囊、粉剂、颗粒剂和溶液或口服悬浮液，舌下和颊给药剂型，皮下、肌内或静脉内给药剂型，局部给药和直肠给药剂型。
当制备片剂形式的固体组合物时，将主要活性成分与药物赋形剂例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉或阿拉伯胶等混合。片剂可使用糖或其它适宜的物质进行包衣处理，或者进行处理以使其具有适宜的延缓活性，便于持续释放预定量的活性成分。
胶囊制剂可通过将活性成分与稀释剂混合，然后将所得混合物倒入软或硬胶囊中获得。
糖浆或酏剂可含有与甜味剂(优选是不含卡路里的)、抗菌剂羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、增味剂和适宜的着色剂混合的活性组分。
水可分散性颗粒或粉末可含有与分散剂、润湿剂或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮，以及甜味剂或矫味剂混合的活性组分。
可使用与在直肠温度融化的粘合剂，例如可可脂或聚乙二醇一起制成的栓剂直肠给药。
使用水悬浮液、盐溶液或无菌和可注射溶液可有效地经非胃肠道给药，它们含有药理学上相容的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇。
如果适当，还可将活性成分视具体情况而定与一种或多种载体或添加剂配制成微胶囊。
在本发明的药物组合物中，活性成分还包括环糊精或者其醚或酯的包合复合物形式。
下列实施例将更清楚地描述本发明，但并不对其构成限制。制备例12-三氟甲基苯硼酸在氩气氛下，将1.36ml(0.01mmol)2-溴三氟甲基苯和10ml无水乙醚混合。将该混合物冷却到0℃，加入7ml丁基锂(1.6M的己烷溶液)并使该混合物在0℃放置2小时。然后在-78℃和氩气氛下转移到3ml三异丙基硼酸(0.0125mol)和15ml无水THF的溶液中。
使该混合物在-78℃放置3小时，然后在室温放置过夜。将其倾入1N盐酸水溶液中，用乙醚萃取，有机相经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。
残余物用己烷处理并过滤形成的沉淀，得到0.7g标题化合物。M.p.＝140-143℃。制备例23-三氯苯硼酸重复制备例1描述的方法，但不同的是使用3-溴氯苯代替2-溴三氟甲基苯，获得标题化合物。M.p.＝176-178℃。制备例3(2-氯-4-甲氧基苯基)乙酸3i/2-氯-4-甲氧基苯乙酮在0℃将14.3g3-氯苯甲醚(0.11mol)加到9.3ml乙酰氯(0.13mol)和350ml二氯甲烷的混合物中。将该混合物搅拌1小时，然后在温度保持在0℃的同时，加入24g氯化铝(0.18mol)，使该反应在0℃进行2小时。然后加入20ml 1N盐酸溶液和20ml水。分离两相，有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。粗产物经硅胶柱色谱纯化，以8/2环己烷/乙酸乙酯混合物为洗脱液，得到标题化合物。3ii/4-(2-氯-4-甲氧基苄基硫代羰基)吗啉将5.52g前述步骤的产物(0.03mol)、7.1ml吗啉和1.15g硫黄的混合物在130℃加热4小时。然后加入1N盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。分离两相，有机相经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。粗产物用2.5ml乙酸乙酯处理，过滤形成的沉淀，得到标题化合物。M.p.＝100-102℃。3iii/(2-氯-4-甲氧基苯基)乙酸将6.6g前述步骤的产物、35ml乙醇和由3g氢氧化钠在55ml水中形成的溶液的混合物加热回流8小时。用乙醚洗涤，水溶液用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂，获得标题化合物。M.p.＝115-117℃。制备例4(2-氯-4-羟基苯基)乙酸将1.6g按照制备例3制备的(2-氯-4-甲氧基苯基)乙酸(8mmol)在13ml氢溴酸(48％的水溶液)中的溶液加热回流2小时。冷却后，加入氢氧化铵直至pH呈碱性为止，该化合物用二氯甲烷萃取。从水相蒸发水，残余物用乙醇洗涤数次，得到标题化合物。实施例11-[2-(4-异丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐1a/2-(4-异丁基苯基)丙酸乙酯将盐酸气通入50g2-(4-异丁基苯基)丙酸(0.242mol)的700ml无水乙醇溶液中1小时，然后将该混合物回流2小时。蒸除溶剂，残余物加到乙酸乙酯中。该混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤并经硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，获得标题化合物。1b/2-(4-异丁基苯基)丙醇在氮气氛下，将59g前述步骤的化合物(0.25mol)的450ml乙醚溶液加到9.55g氢化铝锂的50ml乙醚悬浮液中，其间使温度保持在20℃。将该反应混合物在室温搅拌2小时，非常小心地加入60ml 95％乙醇溶液，然后加入60ml水，以便去除未反应的氢化物。将形成的盐过滤并减压蒸发滤液，获得标题化合物。1c/2-(4-异丁基苯基)丙基甲磺酸酯将15.5g前述步骤的化合物(0.08mol)、100ml二氯甲烷和24.2g三乙胺(0.1774mol)的混合物冷却到0-5℃，加入12.9g甲磺酰氯(0.1774mol)的10ml二氯甲烷溶液。将该混合物在室温搅拌5小时。然后该溶液用1N盐酸水溶液、水、碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，获得标题化合物。1d/1-[2-(4-异丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐将2.63g4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(0.01mol)、4.2ml三乙胺(0.03mol)和4g(0.01mol)2-(4-异丁基苯基)-1-(甲磺酰氧基)丙烷在40ml异丙醇中的混合物回流过夜。减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化，以8/2环己烷/乙酸乙酯混合物为洗脱液。借助盐酸乙醚溶液制备所得油溶液的盐酸盐。过滤得到的沉淀，然后用丙酮结晶。M.p.＝190-192℃实施例21-[(2S)-2-(4-异丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐2a/1-[(2S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶将2.06g(0.01mol)(2S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸、35ml二氯甲烷、2.09g(0.015mol)三乙胺、2.45g(0.01mol)4-(3-三氟甲基苯基)-4-哌啶醇(piperidinol)和4.42g(0.01mol)BOP混合，该溶液在室温搅拌1.5小时。然后加入乙酸乙酯，该混合物用水、1N盐酸、水、1N氢氧化钠和水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。所得粗品油经硅胶柱色谱纯化，以9/1乙酸乙酯/环己烷混合物为洗脱液。分离得到3.3g标题化合物。M.p.＝123-125℃。[α]D20＝-66.7°(c＝1％，MeOH)。2b/1-[(2S)-2-(4-异丁基苯基)丙基]-4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶盐酸盐将3.0g(0.0069mol)前述步骤的化合物在30ml四氢呋喃中加热回流，加入2.09ml(0.02mol)硼烷/二甲硫的20ml四氢呋喃溶液。将该混合物回流4小时，将该溶液冷却到10-15℃并小心地滴加15ml甲醇。将该混合物在室温搅拌15分钟，然后回流30分钟。减压蒸除溶剂，将残余物溶于稀氨水溶液中。该混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂，获得3.0g粗品油。通过用盐酸饱和的异丙醇溶液处理制备盐酸盐，获得标题化合物。M.p.＝250-252℃。[α]D20＝+35.01°(c＝1％，MeOH)。2c/1-[(2S)-2-(4-异丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐将1.3g(0.0023mol)前述步骤的化合物溶于10ml乙酸，加入3ml 96％硫酸，并将该混合物在110℃加热2小时。将其倾入冰水混合物中，加入浓氢氧化钠溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤并经硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，获得1.25g粗品油。通过用盐酸饱和的异丙醇溶液处理制备盐酸盐，获得标题化合物，该化合物用丙酮结晶。M.p.＝223-225℃。[α]D20＝+46.8°(c＝1％，MeOH)。实施例31-[(2R)-2-(4-异丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐3a/1-[(2R)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶按照实施例2a所述的方法，但不同的是使用(2R)-2-(4-异丁基苯基)丙酸制备标题化合物。M.p.＝122-124℃。[α]D20＝+68.7°(c＝1％，MeOH)。3b/1-[(2R)-2-(4-异丁基苯基)丙基]-4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶盐酸盐使用步骤3a的化合物，按照实施例2b所述的方法获得标题化合物。M.p.＝257-260℃。[α]D20＝-37.2°(c＝1％，MeOH)。3c/1-[(2R)-2-(4-异丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐使用步骤3b的化合物，按照实施例2c所述的方法获得标题化合物。M.p.＝224-226℃。[α]D20＝-45.6°(c＝1％，MeOH)。实施例41-[2-(4-异丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐4a/1-溴-2-(4-异丁基苯基)乙烷将5g(0.0373mol)异丁基苯、67ml二氯甲烷和9.86g(0.0489mol)溴代乙酰溴的混合物冷却到0-5℃，加入5.75g(0.431mol)三氯化铝。将该混合物在0-5℃搅拌1小时，然后在室温下放置过夜。将其倾入冰水混合物中并用二氯甲烷萃取，有机相经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。将所得的4.6g(0.018mol)油与9.7ml(0.123mol)三氟乙酸和12.7ml(0.0792mol)三乙基硅烷混合并将该混合物在80℃加热4小时。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液直至pH呈碱性为止，该混合物用乙醚萃取，有机相经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。所得粗品油用硅胶柱色谱纯化，用环己烷作为洗脱液，获得标题化合物。薄层色谱(洗脱液∶环己烷)∶Rf＝0.5。4b/1-[2-(4-异丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐将2.5g(0.0095mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶、50ml丁醇、3.94g(0.0285mol)无水碳酸钾粉末和2.3g(0.0095mol)前述步骤的产物的混合物回流8小时。减压蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，该混合物用水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。通过用盐酸饱和的异丙醇溶液处理制备所得油的盐酸盐，得到2.4g标题化合物，该化合物在异丙醇中结晶。M.p.＝242-246℃。薄层色谱(洗脱液∶环己烷/乙酸乙酯＝1/1)∶Rf＝0.6。实施例51-[2-(4-叔丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐5a/1-溴-2-(4-叔丁基苯基)乙烷按照实施例4a所述的方法，但使用叔丁基苯代替异丁基苯制备标题化合物。薄层色谱(洗脱液∶环己烷)∶Rf＝0.6。5b/1-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐使用步骤5a的化合物，按照实施例4b所述的方法获得标题化合物。M.p.＝261-265℃。薄层色谱(洗脱液∶环己烷/乙酸乙酯＝1/1)∶Rf＝0.7。实施例61-[2-(4-异丁基苯基)-2-甲基丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶草酸盐6a/2-(4-异丁基苯基)-2-甲基丙酸将5g(0.0227mol)2-(4-异丁基苯基)丙酸乙酯(实施例1a)溶于50mlDMF，分批加入1.6g(0.025mol)氢化钠。30分钟后，加入3.2ml(0.0375mol)碘甲烷。将其在室温搅拌2小时，倾入冰水混合物中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤并经硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。将5.7g所得油与5.7g氢氧化钾、35ml水和35ml无水乙醇混合，将该混合物回流2小时。减压蒸除乙醇，残余物用乙酸乙酯洗涤，水相用盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥并蒸除溶剂，得到半固态油状的标题化合物。6b/1-[2-(4-异丁基苯基)-2-甲基丙酰基]-4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶将2.86g(0.013mol)前述步骤的酸、45ml二氯甲烷、2.7ml(0.0195mol)三乙胺、3.18g(0.013mol)4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶和5.74g(0.013mol)BOP混合。将该混合物在室温搅拌1.5小时。减压蒸除溶剂，然后将残余物加到乙酸乙酯中，该混合物用水、1N盐酸、水、1N氢氧化钠和水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂得到油。该油在异丙醚中结晶获得1.5g标题化合物。M.p.＝158-160℃。薄层色谱(洗脱液∶环己烷/乙酸乙酯＝7/3)∶Rf＝0.4。6c/1-[2-(4-异丁基苯基)-2-甲基丙基]-4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶盐酸盐将2.78g(0.00622mol)前述步骤的化合物在30ml四氢呋喃中加热回流，加入1.9ml(0.0186mol)硼烷/二甲硫的20ml四氢呋喃溶液。将该混合物回流4小时，将该溶液冷却到10-15℃并加入15ml甲醇。将该混合物在室温搅拌15分钟，然后回流30分钟。减压蒸除溶剂，残余物加到水中(15ml)。加入浓氢氧化铵溶液直至pH呈碱性为止，该混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，有机相经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂，获得3g油。用盐酸饱和的异丙醇溶液处理使其成盐，获得1.4g标题化合物。M.p.＝263-265℃。薄层色谱(洗脱液∶环己烷/乙酸乙酯＝7/3)∶Rf＝0.3(碱)。6d/1-[2-(4-异丁基苯基)-2-甲基丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶草酸盐将1.2g(0.0025mol)前述步骤的化合物、10ml冰醋酸和3ml 96％硫酸回流2小时。将其倾入冰水混合物中，加入20％氢氧化钠溶液直至pH呈碱性为止，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤并经硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，获得油。用草酸的异丙醇溶液处理，获得标题化合物，M.p.＝164-165℃。实施例71-[2-(4-异丙基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐7a/1-溴-2-(4-异丙基苯基)乙烷将4.6g(0.030mol)异丙基苯、50ml二氯甲烷和2.86g(0.033mol)溴代乙酰溴的混合物冷却到0-5℃，加入4g(0.030mol)三氯化铝。将该混合物在0-5℃搅拌1小时，然后在室温搅拌4小时。将其倾入冰水混合物中并用二氯甲烷萃取，有机相经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。将所得的8.5g油与19ml(0.246mol)三氟乙酸和24.6ml(0.154mol)三乙基硅烷混合并将该混合物在80℃加热4小时。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液直至pH呈碱性为止，该混合物用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂，获得10g标题化合物。7b/1-[2-(4-异丙基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐将3.7g(0.014mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶、74ml丁醇、4.8g(0.035mol)无水碳酸钾粉末和4g(0.018mol)前述步骤的产物的混合物回流5小时。减压蒸除溶剂，残余物加到乙酸乙酯中，该混合物用水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。通过用盐酸饱和的异丙醇溶液处理制备所得油的盐酸盐，得到2g标题化合物，该化合物在异丙醇中结晶。M.p.＝262-263℃。薄层色谱(洗脱液∶环己烷/乙酸乙酯＝1/1)∶Rf＝0.7。实施例81-[2-(3′-氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶8a/1-溴-2-(3′-氯联苯-4-基)乙烷将5g(0.026mol)3-氯联苯、50ml二氯甲烷和6.95g(0.034mol)溴代乙酰溴的混合物冷却到0-5℃，加入4g(0.030mol)三氯化铝。将该混合物室温搅拌4小时。将其倾入冰水混合物中并用二氯甲烷萃取，有机相用1N盐酸溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。将所得的7g油与12.1ml(0.156mol)三氟乙酸和15.8ml(0.0986mol)三乙基硅烷混合并将该混合物在80℃加热4小时。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液直至pH呈碱性为止，该混合物用乙醚萃取，有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂，获得标题化合物。8b/1-[2-(3′-氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶将2.63g(0.010mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶、80ml丁醇、3.5g(0.025mol)无水碳酸钾粉末和2.63g前述步骤的产物的混合物回流5小时。过滤出盐，减压蒸除溶剂，将残余物加到乙酸乙酯中，该混合物用水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。该粗产物经硅胶柱色谱纯化，以3/7乙酸乙酯/环己烷混合物为洗脱液。Rf＝0.5。获得2g标题化合物。M.p.＝85-87℃。实施例91-[2-(2′-氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐9a/1-溴-2-(2′-氯联苯-4-基)乙烷使用5g2-氯联苯代替3-氯联苯，按照实施例8a描述的方法获得8g标题化合物。9b/1-[2-(2′-氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐使用步骤9a的化合物，按照实施例8b描述的方法获得1-[2-(2′-氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶粗品。该粗产物经硅胶柱色谱纯化，以2/8乙酸乙酯/环己烷混合液为洗脱液。Rf＝0.5。使用盐酸饱和的异丙醇溶液制备盐酸盐。所得产物用异丙醇结晶，获得5g标题化合物。M.p.＝227-230℃。实施例101-[2-(4′-氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶10a/1-溴-2-(4′-氯联苯-4-基)乙烷使用5g 4-氯联苯代替3-氯联苯，按照实施例8a描述的方法获得标题化合物。10b/1-[2-(4′-氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶使用步骤10a的化合物，按照实施例8b描述的方法获得标题化合物粗品。该粗产物经硅胶柱色谱纯化，以2/8乙酸乙酯/环己烷混合液为洗脱液。Rf＝0.5。获得4g白色固体状的标题化合物，该化合物用乙酸乙酯结晶。M.p.＝146-148℃。实施例111-[2-(4′-氟联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐11a/1-溴-2-(4′-氟联苯-4-基)乙烷使用4-氟联苯代替3-氯联苯，按照实施例8a描述的方法获得标题化合物。11b/1-[2-(4′-氟联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐使用步骤11a的化合物，按照实施例8b描述的方法获得1-[2-(4′-氟联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶粗品。使用盐酸饱和的异丙醇溶液制备盐酸盐。得到标题化合物，该化合物用异丙醇结晶。M.p.＝257-259℃。薄层色谱(环己烷/乙酸乙酯＝1/1)∶Rf＝0.5。实施例121-[2-(3′-三氟甲基联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐使用3-三氟甲基联苯代替3-氯联苯，按照实施例8描述的方法获得标题化合物。M.p.＝229-233℃。实施例131-[2-(4-环己基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐13a/1-溴-2-(4-环己基苯基)乙烷按照实施例8a所述的方法，但使用10g环己基苯代替3-氯联苯获得5.56g标题化合物。13b/1-[2-(4-环己基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐按照实施例8b的方法，但使用步骤13a的化合物获得1-[2-(4-环己基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶粗品，该粗品经硅胶柱色谱纯化，以9/1环己烷/乙酸乙酯为洗脱液。通过用盐酸饱和的异丙醇溶液处理制备盐酸盐，得到2.55g标题化合物。M.p.＝255-260℃。薄层色谱(洗脱液环己烷/乙酸乙酯＝7/3)∶Rf＝0.5。实施例141-[2-(联苯-4-基)-2-乙基]-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶草酸盐将1g(0.0047mol)4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶、20ml丁醇、1.6g(0.012mol)无水碳酸钾粉末和1.2g 1-溴-2-(联苯-4-基)乙烷的混合物回流5小时。过滤出盐，减压蒸除溶剂，残余物加到乙酸乙酯中，该混合物用水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。通过用草酸的丙酮溶液处理制备所得油的草酸盐。得到标题化合物，该化合物在乙醇中结晶。M.p.＝211-215℃。薄层色谱(洗脱液∶乙酸乙酯/环己烷＝1/1)∶Rf＝0.6。实施例151-[2-(联苯-4-基)-2-甲基丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐15a/联苯-4-基乙酸乙酯将45g联苯-4-基乙酸(0.212mol)溶于650ml无水乙醇。向溶液中通入氯化氢气1小时，然将该溶液回流2小时。蒸除乙醇，残余物加到乙酸乙酯中，该混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂，获得40g标题化合物。15b/α，α-二甲基联苯-4-基乙酸将10.8g(0.0449mol)前述步骤的产物溶于100ml二甲基甲酰胺中。将该混合物冷却到0-5℃并分多次加入5.04g 55％氢化钠。将该混合物在室温搅拌30分钟。使其再冷却到0-5℃，滴加7.9ml碘化钾，然后在室温搅拌该混合物3小时。将其倾入冰水混合物中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，有机层经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。将所得的油溶于12g氢氧化钾的70ml水和70ml 95％乙醇的溶液中。将该反应物回流2小时，减压蒸除乙醇，水相用乙酸乙酯洗涤。用浓盐酸酸化水溶液并过滤形成的沉淀，获得8.2g标题化合物，该化合物用500ml 50％乙醇结晶。M.p.＝152-157℃。15c/1-[2-(联苯-4-基)-2-甲基丙酰基]-4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶将3.6g(0.015mol)前述步骤的产物、60ml二氯甲烷、6.3ml(0.045mol)三乙胺、4.2g(0.015mol)4-(3-三氟甲基苯基)-4-哌啶醇盐酸盐和6.6g(0.015mol)BOP混合并将该混合物在室温搅拌1.5小时。减压蒸除溶剂，然后将残余物加到乙酸乙酯中，该混合物用水、1N盐酸溶液、水和1N氢氧化钠溶液并再用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到油。该油再加到乙酸乙酯中。往该溶液中加入硅胶并将该混合物搅拌15分钟。过滤并减压蒸除溶剂，得到6.3g标题化合物。15d/1-[2-(联苯-4-基)-2-甲基丙基]-4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶将前述步骤的化合物溶于70ml无水四氢呋喃中。将该溶液加热回流，滴加3.7ml(0.039mol)硼烷/二甲硫的45ml无水四氢呋喃溶液。将该混合物回流4小时，将该溶液冷却到10-15℃并小心地加入15ml甲醇。将该混合物在室温搅拌15分钟，然后回流30分钟。减压蒸除溶剂，残余物加到15ml水中。加入氢氧化铵溶液直至pH呈碱性为止，该混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机相，有机相经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂，获得标题化合物，该标题化合物用50ml甲醇结晶。M.p.＝270-272℃。15e/1-[2-(联苯-4-基)-2-甲基丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐将1.7g(0.0035mol)前述步骤的产物、14.6ml冰醋酸和4.4ml 96％硫酸混合。将该混合物回流2小时，倾入冰水混合物中，加入氢氧化钠溶液直至pH呈碱性为止，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。用盐酸饱和的异丙醇溶液制备盐酸盐。M.p.＝238-240℃。实施例161-[2-(4-苯氧基苯基)-2-乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐16a/1-溴-2-(4-苯氧基苯基)乙烷将3.31g(0.038mol)溴代乙酰溴、50ml二氯甲烷和5g(0.029mol)苯醚的混合物冷却到0-5℃并加入4.42ml(0.033mol)三氯化铝。将该混合物室温搅拌4小时。将其倾入冰水混合物中，分离两相，有机相用1N盐酸和水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化，使用7/3环己烷/乙酸乙酯为洗脱液。分离相应于3.2g 2-(4-苯氧基苯基)乙酰溴的馏分。将所得油状物与5.9ml(0.077mol)三氟乙酸和7.7ml(0.048mol)三乙基硅烷混合并将该混合物在80℃加热4小时。然后将残余物加到乙醚/碳酸氢钠混合物中。分离两相，有机相用经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂，获得7g标题化合物。16b/1-[2-(4-苯氧基苯基)-2-乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐将2.63g(0.010mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶、80ml丁醇、3.5g(0.025mol)无水碳酸钾粉末和3.05g(0.011mol)前述步骤的产物的混合物回流5小时。过滤出盐，减压蒸除溶剂，残余物加到乙酸乙酯中，该混合物用水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。该粗产物经硅胶柱色谱纯化，以3/7乙酸乙酯/环己烷混合物为洗脱液。分离Rf≈0.5的产物。用盐酸饱和的异丙醇溶液制备盐酸盐。M.p.＝196-198℃。实施例171-[2-(4-苄基苯基)-2-乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐17a/1-溴-2-(4-苄基苯基)乙烷将2.7g(0.030mol)溴代乙酰溴、54ml二氯甲烷和4g(0.0238mol)二苯基甲烷的混合物冷却到0-5℃并加入3.7ml(0.0274mol)氯化铝。将该混合物室温搅拌4小时。将其倾入冰水混合物中，分离两相。有机相经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。残余物加到异丙醚中，将该混合物搅拌并过滤出形成的沉淀。分离出4.5g 2-(4-苄基苯基)乙酰溴的馏分。将所得产物与8ml三氟乙酸和4.57ml(0.048mol)三乙基硅烷混合并将该混合物在80℃加热4小时。然后将残余物加到乙醚/碳酸氢钠混合物中。分离两相，有机相用硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂，获得6.5g标题化合物，该化合物经硅胶柱色谱纯化，以9/1环己烷/乙酸乙酯为洗脱液。分离出最先洗脱的馏分，它对应于标题化合物。17b/1-[2-(4-苄基苯基)-2-乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐将2.6g(0.0098mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶、80ml丁醇、3.4g(0.0246mol)无水碳酸钾粉末和3g前述步骤的产物的混合物回流5小时。过滤出盐，减压蒸除溶剂，残余物加到乙酸乙酯中，该混合物用水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。该粗产物经硅胶柱色谱纯化，以3/7乙酸乙酯/环己烷为洗脱液。分离得到2g的碱。使用盐酸饱和的异丙醇溶液制备盐酸盐，该盐酸盐用丙酮结晶。M.p.＝169-172℃。实施例181-[2-(4-正丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶草酸盐18a/1-溴-2-(4-正丁基苯基)乙烷按照实施例8a所述的方法，但使用4.7ml(0.030mol)正丁基苯代替3-氯联苯获得2.5g标题化合物、薄层色谱(洗脱液∶环己烷)∶Rf＝0.4。18b/1-[2-(4-正丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶草酸盐按照实施例8b所述的方法，但使用步骤18a的化合物获得1-[2-(4-正丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶粗品。该粗产物经硅胶柱色谱纯化，以1/1乙酸乙酯/环己烷为洗脱液。使用草酸的丙酮溶液制备草酸盐。所得产物在异丙醇中结晶。得到1.18g标题化合物。M.p.＝162-165℃。实施例191-[2-(联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶和其盐酸盐19a/联苯-4-基乙酸乙酯按照实施例1a所述的方法，但使用联苯-4-基乙酸代替2-(4-异丁基苯基)丙酸获得标题化合物。19b/联苯-4-基乙醇按照实施例1b所述的方法，但使用步骤19a的产物获得标题化合物。M.p.＝75-80℃。19c/2-(联苯-4-基)乙基甲磺酸酯按照实施例1c所述的方法，但使用步骤19b的产物获得标题化合物。M.p.＝75-77℃。19d/1-[2-(联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶和其盐酸盐将8.3g(0.03mol)前述步骤的产物、100ml异丙醇、12.8ml(0.0915mol)三乙胺和7.91g(0.03mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶的混合物回流8小时。减压蒸除溶剂并将残余物加到70ml乙酸乙酯中。该混合物用水洗涤两次并经硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，获得1-[2-(联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，该化合物在30ml异丙醇中结晶。M.p.＝114-116℃。
用盐酸饱和的异丙醇溶液制备盐酸盐，获得标题化合物，该化合物用95％乙醇结晶。M.p.＝262-263℃。实施例201-[2-(4-正丁氧基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐20a/1-[2-(4-羟基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶和其盐酸盐将5.6g(0.0211mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶、7.3g(0.0528mol)碳酸钾、112ml戊醇和3.3g(0.0211mol)4-羟基苯乙基氯的混合物加热回流5小时。滤除可能存在的盐，减压蒸除溶剂，残余物加到乙酸乙酯中，将该混合物用水洗涤，有机相经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。使用盐酸饱和的异丙醇溶液制备盐酸盐，获得3g标题混合物。M.p.＝220-222℃。20b/1-[2-(4-正丁氧基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐将1g(0.0029mol)呈碱形式的前述步骤的化合物、15ml DMSO和150mg(0.0038mol)60％氢化钠的混合物在室温搅拌2小时。往该反应混合物中加入0.4ml(0.0038mol)1-溴丁烷和150mg(0.001mol)碘化钾。室温下将其搅拌2小时。将其倾入冰水混合物中并用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。用盐酸饱和的异丙醇溶液制备盐酸盐，获得500mg标题化合物。M.p.＝212-214℃。实施例211-[2-(4-(3-乙氧羰基丙氧基)苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐使用4-溴丁酸乙酯代替1-溴丁烷，按照实施例20b所述的方法进行制备，获得标题化合物，该化合物在异丙醇中结晶，M.p.＝204-205℃。元素分析％C％H％N计算值62.71 6.272.81实测值62.69 6.342.80实施例221-[2-(联苯-4-基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶22a/(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)三丁基锡烷将15.85g(0.0837mol)1-苄基-4-哌啶酮的140ml无水二甲氧基乙烷溶液和25g(0.0837mol)trisilidrazine的140ml无水二甲氧基乙烷溶液的混合物在室温搅拌3小时。减压蒸除溶剂。残余物加到420ml无水己烷中，加入420ml无水四甲基乙二胺。将该混合物冷却到-78℃并滴加156ml(0.25mol)正丁基锂(1.6M己烷溶液)。约30分钟后，使温度升至0℃并搅拌该混合物15分钟。然后将45ml(0.167mol)三丁基氯化锡加入该反应混合物中。1小时后，谨慎地加入冰水混合物。用乙醚萃取，水洗有机相，用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到70g粗产物。借助硅胶柱色谱提纯，用95/5环己烷/乙酸乙酯混合物洗提，得到油状标题化合物。1HNMR(CDCl3)-d(ppm)0.84(9H；mCH3)；1.19-1.58(18H；mCH2-链)；2.31(2H；m)；2.53(2H；m)；3.56(2H；m苄基亚甲基)；5.76(1H；m*)；7.14-7.18(5H；m芳香)。
*附属谱带3Jcis(1H-117Sn)和3Jcis(1H-119Sn)。22b/1-苄基-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶在氮气氛下。将18.5g(0.04mol)前述步骤的化合物溶于200ml无水二甲基甲酰胺中。往该溶液中加入11.8g(0.08mol)2，6-二氯吡啶、0.64gPd(II)(Ph3P)2Cl2、4.38g(0.04mol)四甲基氯化铵和2.76g(0.02mol)碳酸钾。将该混合物在110℃加热6小时，然后倾入100ml 5％硫酸溶液中。该溶液用乙酸乙酯萃取，往水相中加入氢氧化铵直至pH呈碱性为止，该混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化，以1/1环己烷/乙酸乙酯混合物为洗脱液，获得标题化合物。M.p.＝100-102℃。22c/4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐将7.0g(0.024mol)前述步骤的化合物的110ml二氯乙烷溶液冷却到0-5℃并加入5.8ml(0.054mol)氯甲酸氯乙酯。将该混合物搅拌5分钟，然后回流1.5小时。减压蒸除溶剂，残余物加到100ml甲醇中并回流该混合物1小时。蒸除溶剂并将残余物加到异丙醇中，过滤固体，获得标题化合物，该化合物用90％乙醇结晶。M.p.＝305-307℃。22d/1-[2-(联苯-4-基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶将1.35g(0.0053mol)4-(2-溴乙基)联苯、25ml丁醇、1.72g(0.0125mol)无水碳酸钾粉末和1.16g(0.005mol)前述步骤的产物的混合物回流6小时。减压蒸除溶剂，残余物加到乙酸乙酯中，该混合物用水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。残余物加到30ml异丙醚中，过滤形成的沉淀，获得标题化合物，该化合物用异丙醇重结晶。M.p.＝135-136℃。实施例231-[2-(2，3′-二氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐23a/(3-氯-4-三氟甲基磺酰基苯基)乙酸乙酯在冰冷却下，将氯化氢气通入5g(27mmol)(3-氯-4-羟基苯基)乙酸的60ml乙醇溶液中1小时。然后回流该混合物5小时。蒸除溶剂，残余物加到饱和碳酸氢钠水溶液中，该混合物用乙酸乙酯萃取。过滤，有机相经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。粗产物经硅胶柱色谱纯化，以7/3环己烷/乙酸乙酯混合物为洗脱液，获得3-氯-4-羟基苯乙酸乙酯。
将4g(18.6mmol)该化合物溶于14ml吡啶，在氮气氛下滴加3.36ml(20mmol)triflic anhydride，使该混合物在0℃保持1小时。将该混合物倾入冰中并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并过滤，减压蒸除溶剂。粗产物经硅胶柱色谱纯化，以9/1环己烷/乙酸乙酯混合物为洗脱液，获得标题化合物。23b/(2，3′-二氯联苯-4-基)乙酸乙酯将4.9g(14mmol)前述步骤的产物、2.45g(16mmol)3-氯苯硼酸、63mg(0.28mmol)乙酸钯、4.84g(35mmol)碳酸钾和4.5g(14mmol)四丁基溴化胺在19ml水中的混合物在70℃搅拌1小时。使其冷却并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂。反应粗产物经硅胶柱色谱纯化，以9/1环己烷/乙酸乙酯混合物为洗脱液，获得油状标题化合物。23c/(2，3′-二氯联苯-4-基)乙酸将前述步骤获得的产物和1.57g(28mmol)氢氧化钾在39ml甲醇中的混合物在80℃加热2小时。减压蒸除溶剂，残余物用1N盐酸溶液洗涤，用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂。粗产物用己烷处理，获得白色沉淀。过滤该沉淀并用己烷/乙酸乙酯混合液结晶，获得1.4g标题产物。M.p.＝92-94℃。23d/1-[(2，3′-二氯联苯-4-基)乙酰基]-4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶将1.2g(4.3mmol)前述步骤的产物、1.2g(4.3mmol)4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、17.2ml二氯甲烷、1.54ml(11mmol)三乙胺和1.9g(4.3mmol)BOP的混合物在室温搅拌24小时。将其倾入水中并二氯甲烷萃取，有机相用1N盐酸溶液、水、1N氢氧化钠溶液并再用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂。该粗产物经硅胶柱色谱纯化，以1/1环己烷/乙酸乙酯混合液为洗脱液，获得白色固体状标题混合物。M.P.＝154-155℃。23e/1-[2-(2，3′-二氯联苯-4-基)乙基]-4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶将1.6g(3.15mmol)前述步骤的化合物在17ml四氢呋喃溶液中加热回流，加入0.92ml(9.3mmol)硼烷/二甲硫的12ml四氢呋喃溶液。将该混合物回流4小时，将该溶液冷却到0℃，加入15ml甲醇并回流搅拌30分钟。减压蒸除溶剂，残余物加到15ml水中。加入浓氢氧化铵溶液直至pH呈碱性为止，该混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，有机相经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。该产物经硅胶柱色谱纯化，以1/1环己烷/乙酸乙酯混合液为洗脱液，获得1.2g油状标题化合物。23f/1-[2-(2，3′-二氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐将1.2g(2.43mmol)前述步骤的化合物、12.7ml冰醋酸和3ml 96％硫酸在100℃加热1小时。将该混合物倾入冰水混合物中，加入20％氢氧化钠溶液直至pH呈碱性为止，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤并经硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。该产物经硅胶柱色谱纯化，以7/3环己烷/乙酸乙酯混合液为洗脱液。用盐酸饱和的异丙醇溶液制备盐酸盐。
获得白色固体。M.p.＝204-206℃。实施例241-[2-(3-氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐24a/(2-氯-4-三氟甲基磺酰基苯基)乙酸乙酯按照实施例23a所述的方法，但使用制备例4制备的(2-氯-4-羟基苯基)乙酸代替(3-氯-4-羟基苯基)乙酸获得该标题化合物。24b/(3-氯联苯-4-基)乙酸乙酯按照实施例23b所述的方法，但使用前述步骤的产物代替步骤23a的产物并使用苯硼酸代替3-氯苯硼酸制备标题化合物。24c/(3-氯联苯-4-基)乙酸按照实施例23c所述的方法，但使用前述步骤的酯获得标题化合物。24d/1-[(3-氯联苯-4-基)乙酰基]-4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶按照实施例23d所述的方法，但使用前述步骤的产物代替步骤23c的产物制备标题化合物。24e/1-[2-(3-氯联苯-4-基)乙基]-4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶按照实施例23e所述的方法，但使用前述步骤的产物代替步骤23d的产物制备标题化合物。24f/1-[2-(3-氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐按照实施例23f所述的方法，但使用前述步骤的产物代替步骤23e的产物制备标题化合物。M.p.＝227℃。实施例251-[2-(3′，5′-二氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐25a/2-(3′，5′-二氯联苯-4-基)乙醇按照实施例23b所述的方法，但使用2-(对溴苯基)乙醇代替(3-氯-4-三氟甲基磺酰基苯基)乙酸乙酯并使用3，5-二氯苯硼酸代替3-氯苯硼酸，制备标题化合物。25b/2-(3′，5′-二氯联苯-4-基)乙基甲磺酸酯按照实施例1c所述的方法，但使用前述步骤的产物代替2-(4-异丁基苯基)丙醇制备标题化合物。25c/1-[2-(3′，5′-二氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐按照实施例1d所述的方法，但使用前述步骤的产物代替2-(4-异丁基苯基)丙基甲磺酸酯，制备标题化合物。M.p.＝200-202℃。实施例261-[2-(2′，4′-二氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐按照实施例2 5所述的方法，但使用2，4-二氯苯硼酸代替3，5-二氯苯硼酸制备标题化合物。M.p.＝204-206℃。实施例271-[2-(2-氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐27a/(2-氯联苯-4-基)乙酸按照实施例23b所述的方法，但使用苯硼酸代替3-氯苯硼酸，获得固体形式的标题化合物，该化合物在乙酸乙酯中结晶。M.p.＝103-105℃。27b/1-[(2-氯联苯-4-基)乙酰基]-4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶按照实施例23d所述的方法，但使用前述步骤的产物代替(2，3′-二氯联苯-4-基)乙酸，制备标题化合物。M.p.＝46-49℃。27c/1-[2-(2-氯联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐按照实施例23e和23f所述的方法，但使用前述步骤的产物代替1-[(2，3′-二氯联苯-4-基)乙酰基]-4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶，制备标题化合物。M.p.＝210-212℃。实施例281-[2-(3′-氯联苯-4-基)-2-甲基丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐28a/2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯将7.5g(31mmol)4-溴苯基乙酸乙酯溶于120ml DMF，缓慢地加入2.5g氢化钠(60％的油分散液)。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后冷却到10℃，加入4.1ml(61mmol)碘甲烷，将该混合物在室温搅拌4小时。将其倾入冰水混合物中并用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂。粗产物经硅胶柱色谱纯化，以95/5环己烷/乙酸乙酯混合液为洗脱液，获得标题化合物。28b/2-(3′-氯联苯-4-基)-2-甲基丙酸在氩气氛下，将2.18g(8mmol)前述步骤的产物、1.38g(8.8mmol)3-氯苯硼酸、2.76g(20mmol)碳酸氢钾、2.58g(8mmol)四丁基溴化胺和40mg乙酸钯在11ml水中的混合物在70℃加热3小时。冷却后，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂。
该反应粗产物经硅胶柱色谱纯化，以9/1环己烷/乙酸乙酯混合液为洗脱液，获得1.85g标题酸的乙酯。将该产物与0.7g氢氧化钾的14ml甲醇溶液混合，将所得混合物在80℃加热3小时。蒸除溶剂，残余物倾入水中。该混合物用1N盐酸溶液酸化。用二氯甲烷萃取，有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂。所得固体在己烷/乙酸乙酯混合液中结晶得到1g白色固体状的标题化合物。M.p.＝145-146℃。28c/1-[2-(3′-氯联苯-4-基)-2-甲基丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐按照实施例23d，23e和23f所述的方法，但用前述步骤的化合物代替(2，3′-二氯联苯-4-基)乙酸制备标题化合物。M.p.＝215-217℃。实施例291-[2-(2-氟联苯-4-基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐按照实施例23d，23e和23f所述的方法，但使用氟比洛芬代替(2，3′-二氯联苯-4-基)乙酸制备标题化合物。M.p.＝181-183℃(游离碱)；m.p.＝204-206℃(盐酸盐)。实施例301-[2-(4-甲氧基联苯-3-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐和1-[2-(4′-甲氧基联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶将11.5g(0.0652mol)4-甲氧基联苯、50ml二氯乙烷和5.42g(0.0625mol)溴乙酰基溴混合。将该混合物冷却到-10℃并加入9.3g(0.070mol)三氯化铝。将该混合物在-10℃搅拌2小时，用1N盐酸溶液酸化，分离两相，水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗产物经硅胶柱色谱纯化，以9/1环己烷/乙酸乙酯混合液为洗脱液。分离Rf≈0.3的馏分，其组成为75∶25的3-溴乙酰基-4-甲氧基联苯与4′-溴乙酰基-4-甲氧基联苯异构体的混合物。将5.8g(0.019mol)上述异构体混合物在11.6ml三氟乙酸溶液与5.8ml三乙基硅烷中回流3小时。将该混合物倾入冰中。加入1N氢氧化钠溶液直至pH呈碱性为止，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并滤液蒸除溶剂。残余物加到160ml丁醇中，加入5.1g(0.019mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶和5.9g(0.0427mol)碳酸钾。回流加热6小时，过滤形成的盐，减压蒸除容剂。残余物加到乙酸乙酯中，该混合物用水洗涤，有机相经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化，以7/3环己烷/乙酸乙酯混合液为洗脱液。分离Rf≈0.5的馏分(薄层色谱；洗脱液∶环己烷/乙酸乙酯＝1/1)。具有稍高Rf值的产物是1-[2-(4-甲氧基联苯-3-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，使用盐酸饱和的乙醚溶液制备其盐酸盐。获得0.9g标题化合物。M.p.＝185-187℃。
具有稍低Rf值的产物是1-[2-(4′-甲氧基联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，将其以固体形式从异丙醚中分离。M.p.＝120-123℃。实施例311-[2-(4′-羟基联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐将0.5g(1.14mmol)实施例30制备的1-[2-(4′-甲氧基联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶溶于3.5ml 33％氢溴酸的乙酸溶液中并将该溶液回流3.5小时。将其倾入冰中，加入浓氢氧化铵溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，干燥并减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化，使用7/3环己烷/乙酸乙酯混合液为洗脱液。用盐酸饱和的乙醚溶液制备其盐酸盐，获得0.43g标题产物，该产物在95％乙醇中结晶。M.p.＝248-254℃。实施例321-[2-(4′-乙氧羰基丁氧基联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶将400mg(0.9mmol)实施例31的产物(游离碱)、5ml DMSO和49mg 60％氢化钠的混合物在室温搅拌2小时。加入46mg碘化钾和0.17ml(1mmol)1-溴丁酸乙酯。将该混合物在室温搅拌2小时，倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相经水洗涤，硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化，以8/2环己烷/乙酸乙酯混合液为洗脱液.用盐酸饱和的乙醚/异丙醇混合液制备盐酸盐，获得标题化合物。M.p.＝242-247℃。实施例331-[2-(联苯-3-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶33a/2-(联苯-3-基)乙醇按照实施例23b所述的方法，但使用3-溴苯乙醇代替(3-氯-4-三氟甲基磺酰基苯基)乙酸乙酯并使用苯硼酸代替3-氯苯硼酸，制备标题化合物。M.p.＝58-60℃。33b/2-(联苯-3-基)乙基对甲苯磺酸酯将0.7g(3.5mmol)前述步骤的产物和1g(5.2mmol)对甲苯磺酰氯在5ml吡啶中在室温搅拌过夜。将该混合物倾入1N盐酸溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相用3M氢氧化钠溶液洗涤。经硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物经硅胶柱色谱纯化，使用9/1然后是8/2的环己烷/乙酸乙酯混合液为洗脱液，得到油状标题化合物。33c/1-[2-(联苯-3-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐按照实施例1d所述的方法，但使用前述步骤的产物代替2-(4-异丁基苯基)丙基甲磺酸酯。M.p.＝191-192℃。实施例341-[2-(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐34a/2-(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)乙醇按照实施例23b所述的方法，但使用2-(对溴苯基)乙醇代替(3-氯-4-三氟甲基磺酰基苯基)乙酸乙酯并使用3-氯-4-氟苯硼酸代替3-氯苯硼酸，制备标题化合物。34b/2-(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)乙基甲磺酸酯按照实施例1c所述的方法，但使用前述步骤的产物代替2-(4-异丁基苯基)丙醇制备标题化合物。34c/1-[2-(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐按照实施例1d所述的方法，但使用前述步骤的产物代替2-(4-异丁基苯基)丙基甲磺酸酯，制备标题化合物。M.p.＝218-220℃。实施例351-[2-(2′-三氟甲基联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐35a/2-(4-溴苯基)-2，2-二甲氧基乙烷将2g(0.01mol)4-溴苯乙酮、5.6ml三甲基原甲酸酯、5.6ml甲醇和0.67g Amberlite_IR 120的混合物回流3小时。冷却后，过滤硅藻土，将滤液蒸发获得2.4g油状标题化合物。35b/2，2-二甲氧基-2-(2′-三氟甲基联苯-4-基)乙烷按照实施例23b所述的方法，但使用前述步骤的产物代替(2，3′-二氯联苯-4-基)乙酸乙酯并使用2-三氟甲基苯基苯硼酸代替3-氯苯硼酸，制备标题化合物。35c/4-(2-三氟甲基苯基)苯乙酮在0℃下，将4ml三氟乙酸和4ml水的溶液加到4.6g(0.0105mol)前述步骤的产物的4ml二氯甲烷溶液中。该混合物在室温搅拌2小时，倾入水中并用二氯甲烷萃取。干燥有机相，过滤并减压蒸除溶剂。粗产物经硅胶柱色谱纯化，使用9/1环己烷/乙酸乙酯混合液为洗脱液，获得1.97g标题产物。35d/α-溴-4-(2-三氟甲基苯基)苯乙酮在0℃下，将0.38ml(7.5mmol)溴滴加到1.97g(7.5mmol)的前述步骤的产物的5.4ml甲醇溶液中。将该混合物在室温搅拌3小时。蒸发溶剂，将残余物加到水中并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到2.3g标题产物。35e/1-溴-2-(2′-三氟甲基联苯-4-基)乙烷将1.2g(3.5mmol)前述步骤的产物、4.4ml三氟乙酸和2.3ml三乙基硅烷混合并将该混合物回流3小时。然后倾入由浓氢氧化钠溶液和冰组成的混合物中，用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂，得到标题化合物。35f/1-[2-(2′-三氟甲基联苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐按照实施例1d所述的方法，但使用前述步骤的产物代替2-(4-异丁基苯基)丙基甲磺酸酯制备标题化合物。M.p.＝176-178℃。实施例361-[2-(3，4-二异丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶草酸盐36a/1，2-二异丁基苯在氮气氛下，将9.4g(0.07mol)1，2-邻苯二醛的30ml THF溶液滴加到2M异丙基氯化镁的THF溶液中。然后将该混合物在室温搅拌2小时并倾入饱和氯化铵溶液中。减压蒸除THF，残余物用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化，以7/3环己烷/乙酸乙酯混合物为洗脱液。所得的二醇溶于110ml无水乙醇中，并加入5ml 96％硫酸和0.67g 10％Pd/C。将该混合物在室温和大气压下进行氢化。消耗理论量的氢(约7小时)后，过滤除去催化剂，蒸发溶剂，残余物加到乙酸乙酯中，该混合物用碳酸氢盐水溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥有机相并减压蒸除溶剂，得到3.9g油状标题化合物。36b/1-溴-2-(3，4-二异丁基苯基)乙烷按照实施例4a所述的方法，但使用前述步骤的产物代替异丁基苯制备标题化合物。36c/1-[2-(3，4-二异丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶草酸盐按照实施例4b所述的方法，但使用前述步骤的产物代替，1-溴-2-(4-异丁基苯基)乙烷并用草酸代替盐酸处理得到的碱制备标题化合物。M.p.＝175-178℃。实施例371-[2-(3，4-二丙基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶草酸盐37a/1，2-二丙基苯按照实施例36a所述的方法，但使用1，2-二羧基醛代替1，2-邻苯二醛获得标题化合物。37b/1-溴-2-(3，4-二丙基苯基)乙烷按照实施例36b所述的方法，但使用前述步骤的产物代替1，2-二异丁基苯制备标题化合物。37c/1-[2-(3，4-二丙基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶草酸盐按照实施例36c所述的方法，但使用前述步骤的产物代替1-溴-2-(3，4-二异丙基苯基)乙烷制备标题化合物。M.p.＝180-182℃。实施例381-[2-(4-环己基苯基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶按照实施例22d所述的方法，但使用1-溴-2-(4-环己基苯基)乙烷(按照实施例19a制备)代替4-(2-溴乙基)联苯制得标题化合物。实施例391-[2-(4-异丁基苯基)丙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐按照实施例1d所述的方法，但使用4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶(按照实施例22c制备)代替4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶制备标题化合物。M.p.＝185-190℃。
权利要求
1.式(I)的化合物、其盐、溶剂化物及其季铵盐
其中Y是-CH-或-N-；R1是氢，卤素或CF3，(C3-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R2是氢，卤素，羟基或CF3，(C3-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R3和R4各自是氢或(C1-C3)烷基；并且X是(a)(C3-C6)烷基，(C3-C6)烷氧基，(C3-C7)羧基烷基，(C1-C4)烷氧羰基(C3-C6)烷基，(C3-C7)羧基烷氧基或(C1-C4)烷氧羰基(C3-C6)烷氧基；(b)选自下述的基团(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷氧基。(C3-C7)环烷基甲基，(C3-C7)环烷基氨基和环己烯基，所述基团可被卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、氨基或者一或二(C1-C4)烷基氨基；或者(c)选自下述的基团苯基，苯氧基，苯基氨基，N-(C1-C3)烷基苯基氨基，苯甲基、苯乙基、苯基羰基、苯硫基，苯基磺酰基，苯基亚磺酰基和苯乙烯基，所述基团可在苯环上进行单或多取代，取代基是卤素、CF3、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、氨基、一或二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)酰氨基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、氨基羰基、一或二(C1-C4)烷基氨基羰基、氨基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中X是在苯环的4位。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中X是基团(c)，其中苯基被下述取代基取代1-3个卤素原子、1-3个CF3、1-3个(C1-C4)烷基、1-3个(C1-C4)烷氧基、1-3个氰基、1-3个氨基、1-3个一或二(C1-C4)烷基氨基、1-3个(C1-C4)酰氨基、1-3个羧基、1-3个C1-4烷氧羰基、1-3个氨基羰基、1-3个一或二(C1-C4)烷基氨基羰基、1-3个氨基(C1-C4)烷基、1-3个羟基(C1-C4)烷基或1-3个卤代(C1-C4)烷基。
4.一种制备式(I)化合物、其盐或溶剂化物及其季铵盐的方法，其中(a)将其中Y和R1如权利要求1中式(I)所定义的式(II)所示芳基-1，2，3，6-四氢吡啶
与式(III)化合物反应，
其中R2、R3、R4和X如权利要求1中式(I)所定义并且L是离去基团；和(b)将所得的式(I)化合物分离并可视具体情况而定地将其转化为其盐、溶剂化物或其季铵盐。
5.一种制备其中Y是-CH-的式(I)化合物、其盐或溶剂化物和其季铵盐的方法，其中(a)将其中R1如权利要求1中式(I)所定义的式(IV)化合物
与式(V)所示酸的官能衍生物反应，
其中R2、R3、R4和X如权利要求1中式(I)所定义，(b)还原式(VI)化合物的羰基
(c)将式(VII)的中间体哌啶醇脱水，
和(d)分离所得式(I)化合物，并视具体情况而定地将其转化为盐、溶剂化物或季铵盐。
6.式(II′)所示化合物及其盐，
其中R1′是卤素、CF3、(C3-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
其中R1、R2、R3、R4、X和Y如权利要求1中式(I)所定义，W代表亚甲基或羰基。
8.一种制备式(t)化合物的方法，
其中苯环可被视具体情况而定地被单取代并且X′是视具体情况而定单取代或多取代的苯基，取代基选自卤素、CF3、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、氨基、一或二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)酰氨基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、氨基羰基、一或二(C1-C4)烷基氨基羰基、氨基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基，所述方法在于将式(w)化合物
其中苯环可以视具体情况而定被取代并且L′是离去基团，与其中X′是如上所定义的式X′-B(OH)2在钯盐、强碱和相转移试剂存在下在含水介质中进行反应。
9.式(t′)化合物的制备方法，
其中R2是氢、卤素、羟基或CF3，(C3-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、R3和R4各自是氢或(C1-C3)烷基，X′如权利要求8的式(t)中所定义并且G是羧基或L-CH2-基团，其中L是离去基团，该方法在于将式(w′)化合物
其中R2、R3、R4和G如上所定义并且L′如权利要求8的式(w)甲所定义，与其中X′如上述所定义的式X′-B(OH)2的苯硼酸，在钯盐、强碱和相转移试剂存在下在含水介质中进行反应。
10.根据权利要求8或9的方法，其中离去基团L′是溴或三氟甲基磺酰氧基。
11.根据权利要求8-10中任一项的方法，其中使用的钯盐是乙酸钯。
12.根据权利要求8-11中任一项的方法，其中使用的强碱选自碱金属氢氧化物或碳酸盐。
13.根据权利要求8-12中任一项的方法，其中相转移试剂是四烷基卤化铵。
14.根据权利要求8-13中任一项的方法，其中反应在30℃至回流温度下进行。
15.一种药物组合物，其中含有作为活性组分的权利要求1-3中任一项的化合物。
16.根据权利要求15的药物组合物，其特征在于它呈单位剂量形式，其中活性组分与至少一种可药用赋形剂混合。
17.根据权利要求16的药物组合物，其特征在于它含有0.5-700mg活性组分。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物:其中Y是－CH－或－N－;R
文档编号A61K31/00GK1189154SQ96195090
公开日1998年7月29日 申请日期1996年6月26日 优先权日1995年6月28日
发明者D·巴多尼, M·巴罗尼, R·卡达莫尼, J·富尼尔, U·谷泽, A·依尔米尼 申请人:萨诺费公司