专利名称：一种抗病毒的组合药物的制作方法
技术领域：
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种干扰素(IFNs)增效药剂与干扰素 (IFNs)的抗病毒组合药物。
背景技术：
干扰素是由细胞分泌的具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节等广泛生物活性的细胞因子，主要有三种类型，I型干扰素(IFNCI s、IFNii等)、II型干扰素(IFNY)和III型干扰素(IFN-λ s)，所有的这三种都是有效的病毒抑制剂，尤其I型干扰素是重要的抗病毒细胞因子，其抗病毒机制主要是感染病毒后的细胞能够分泌的干扰素与周围未感染的细胞上的相关受体作用，促使这些细胞合成抗病毒蛋白防止进一步的感染，从而起到抗病毒的作用。 此外，干扰素(IFNs)还具有对抗病毒感染的第二种作用-免疫调节作用，可以明显增强免疫细胞的活性，促进免疫细胞对病毒的清除作用。与一般抗病毒药物不同的是干扰素是宿主特异的，同一个属的细胞合成的干扰素只能够识别同一属的细胞上的受体。所以，一种动物细胞合成的干扰素只能抑制该种动物免受其它病毒的感染，而不能应用于其它动物抵抗病毒感染。人干扰素主要由白细胞 (IFNci )、成纤维细胞(IFN β )、Τ细胞和NK细胞(IFNy)生成和分泌，早期干扰素的获取是通过诱导的方式，采集人体血液中的白细胞，并通过纯化技术进行提取。由于通过这种方式提取干扰素原料来源十分有限，加之含有很多杂质，具有明显的抗原性，不仅作用有限，而且还会因纯度不足带来很多副作用，从而限制了其临床应用。随着人类对干扰素抗病毒作用的认识和基因重组纯化技术的发展，干扰素逐渐被应用于病毒性肝炎的治疗，1991年，美国FDA批准干扰素α用于治疗丙型肝炎；1992年，干扰素α被FDA批准用于治疗乙型肝炎；2002年，聚乙二醇干扰素α- 被FDA批准用于丙肝的治疗；2005年，FDA正式批准聚乙二醇干扰素α-加用于乙肝的治疗。目前，干扰素尤其是长效干扰素已成为病毒性肝炎HBV/HCV的核心治疗药物。除具有抗病毒、免疫调节的作用外，还具有明显的抗肿瘤作用，因此，目前干扰素已被用于治疗多种癌症及白血病，如聚乙二醇干扰素α -2b干扰素，于2011年获得FDA批准，用于恶性黑色素瘤治疗和淋巴结转移的辅助治疗。JAK-STAT信号途径，是最早被发现也是研究最充分的干扰素激活的信号途径， 在干扰素(IFNs)激活的JAK-STAT途径中，干扰素(IFNs)首先与细胞膜上其对应的的受体(IFNAR1、IFNAR2)结合并激活与其受体相连的JAKl和 Κ2，接下来激活的JAKs调节 STAT蛋白磷酸化并引起STAT同源或异源二聚，然后STAT 二聚体或其与IRF9形成的复合物转移到细胞核内与干扰素刺激基因(ISG)启动子的特异序列ISRE或GAS结合从而激活干扰素调节基因的转录和表达，如双链RNA依赖性蛋白激酶(dsRNA-cbpendent protein kinase，PKR)和 2'，5'-寡聚腺苷酸合成酶 O'，5' oligoadenylate synthetase，2'， 5' -OAS)，其中2' ,5'-寡聚腺苷酸合成酶可以降解病毒mRNA，蛋白激酶PKR可以阻断病毒蛋白翻译。
但由于干扰素必须在局部细胞中达到较高的浓度才能诱导宿主细胞合成抗病毒蛋白，因此干扰素治疗效果取决于能否将一定剂量的干扰素输送或注射到病灶，而干扰素作为蛋白质药物有其固有的缺点不宜口服、药效/药代动力学效果差。而且高剂量的干扰素具有严重的副效应，如白细胞减少、诱发自身免疫性疾病等。因此，寻找具有对干扰素 (IFNs)有增效作用的小分子化合物，成为减少干扰素的副作用，提高疗效的重要途径。虽有报道香菇多糖(高分子葡聚糖)、甘露聚糖肽、乌苯美司(二肽)、聚肌胞、聚腺尿、匹多莫德对干扰素有增效作用，但大都是大分子聚合物，在使用时仍存在亟待解决的难题与障碍如难以穿透细胞膜、强免疫原性、难以有效地穿透实体瘤、安全性低、形态学复杂(存在多晶型、多构象和多尺度)等问题，而不同的晶体结构对于药物生物利用度、活性 (治疗效果)及药物传送系统的实施功能都有着极重要的影响。而黄酮类化合物广泛分布于药用、食用植物中，如金银花、菊花、荆芥、白毛夏枯草、洋蓟、紫苏属、黄芩属等天然药材，以及芽甘蓝、洋白菜、菜花、甜菜、椰菜、胡萝卜、芹菜、甜椒、辣椒、落花生等蔬菜果实中， 具有一定的抗病毒活性且安全无毒。虽然有文献报道，木犀草素(Luteolin)单独或联合 IFN^用于治疗多发性硬化症(Multiple Sclerosis)，但多发性硬化症是一种慢性、炎症性、脱髓鞘的中枢神经系统疾病，并非病毒引起，而本发明所述黄酮类化合物具有显著增效干扰素(IFNs)的抗病毒作用，其与干扰素(IFNs)的组合药物，尚未见报道。

发明内容
本发明针对以上问题提供一种抗病毒组合药物，这种组合药物在治疗相关疾病时具有较好的协同增效作用，能够增加干扰素疗效，提高治疗效果。本发明所述的一种抗病毒组合药物为干扰素(IFNs)与一类黄酮类化合物的抗病
毒组合药物，其中黄酮类化合物具有如下结构通式
权利要求
1.一种抗病毒的组合药物，其特征是含有干扰素和黄酮类化合物。
2.根据权利要求1所述的抗病毒的组合药物，其特征在于所述的黄酮类化合物具有
3.根据权利要求1所述的抗病毒的组合药物，其特征是干扰素和黄酮类化合物的组成比例为每100万IU干扰素与2-200mg黄酮类化合物组合。
4.根据权利要求1所述的抗病毒的组合药物，其特征在于所述的黄酮类化合物为权利要求2中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的抗病毒的组合药物，其特征在于所述的干扰素包括通过生物提取或基因工程生产的各种分子量的干扰素(IFNs)，还包括药物上可以接受的所有亚型及其修饰物。如下结构通式
全文摘要
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种干扰素(IFNs)增效药剂与干扰素(IFNs)的抗病毒组合药物。本发明抗病毒组合药物含有干扰素和黄酮类化合物。具有减少干扰素(IFNs)用量，降低其副作用，提高疗效等优点。
文档编号A61K38/21GK102343083SQ20111031497
公开日2012年2月8日 申请日期2011年10月17日 优先权日2011年10月17日
发明者张国林, 杨莉娟, 王飞, 邰正福 申请人:中国科学院成都生物研究所