专利名称：用二磷酸盐预防与免疫抑制疗法有关的骨损失的制作方法
发明的概述本发明涉及为预防与免疫抑制疗法有关的骨损失，特别是当该疗法与器官移植结合使用时，二磷酸盐特别是alendronate的应用。
背景技术：
患有需要器官或骨髓移植的各种疾病的患者，为了抑制身体抵抗该器官的趋势需要各种药物。这种情况一般要求患者服用一种或多种免疫抑制剂，如环孢菌素等，经常与肾上腺素皮质类甾醇，如甲泼尼龙等共同使用。不幸的是，潜在症状、不活动或活动减少以及药物治疗的结合，使这些患者产生较高的骨损失。
而且，正在尝试用各种免疫抑制剂作治疗各种疾病的治疗剂，这些疾病不一定包括器官移植而包括如类风湿性关节炎、牛皮癣、肠炎和肾病综合症。这些患者也处在骨损失的高度危险中。
人们希望能够使正在进行器官移植或正在接受与器官移植或其他潜在的医疗症状有关的免疫抑制疗法的患者免除或预防骨损失症。
发明的详细描述按照本发明，人们已经发现当以预防或治疗有效量给药时，二磷酸盐能够预防和治疗与免疫抑制疗法有关的骨损失。特别是，alendronate(4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二磷酸盐)或其药物学上有效的盐，当以预防或治疗有效量给药时，能够预防和治疗与免疫抑制疗法有关的骨损失。
本发明的另一方面是通过将二磷酸盐以有效量给药预防或治疗与免疫抑制疗法有关的骨损失，不管是否该疗法伴随器官移植，其中的二磷酸盐选自于下列组中alendronate，etidronate(1-羟基-亚乙基-二磷酸)，帛米酸盐(3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-二磷酸盐)，risedronate(2-(3-吡啶基)-1-羟基亚乙基-二磷酸)，氯甲双磷酸盐(二氯亚甲基-二磷酸)，tiludronate(氯代-4-苯基硫代亚甲基-二磷酸)，ibandronic acid(1-羟基-3(甲基戊基氨基)-亚丙基-二磷酸)和上述任何一种酸的药物学上可接受的盐，以及这些酸中的任何一种和这些盐中的任何一种的混合物。上述所有化合物在本领域中都是熟知的。
按照本发明，一般进行免疫抑制疗法的患者将接受环孢菌素或相似药物。此外，该患者也可以同时接受强的松或其它皮质类甾醇。
整个说明书和权利要求中，使用了下列定义“预防有效量”--alendronate用来预防或减少与免疫抑制疗法有关的骨损失的严重程度的所需之量，其中不管该免疫疗法是否伴随着器官移植。
“治疗有效量”--alendronate用来治疗与免疫抑制疗法有关的骨损失的所需之量，其中不管该免疫疗法是否伴随着器官移植。
本发明优选方面，患者将接受alendronate。alendronate可以按照美国专利5,019,651、4,992,007和1994年8月4日递交的美国申请流水号08/286,151中所描述的任何一种方法制备，本文将上列各种专利引用为参考文献。alendronate药物学上可接受的盐包括碱金属(如Na，K)碱土金属(如Ca)盐，无机酸盐如盐酸盐，以及有机酸盐如柠檬酸和氨基酸盐。优选钠盐形式，特别是三水合的单钠盐形式。
本发明的许多二磷酸盐化合物都能够以口服剂型给药，这些口服剂型如片剂、胶囊(各包括持续释放剂型或定时释放剂型)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、糊剂、酊剂、悬浮液、糖浆和乳液。同时它们还可以静脉内(分次注射或输注)、腹膜内、皮下或肌内方式给药，所有这些使用方式对制药领域的普通技术人员都是熟知的。有效而无毒性的二磷酸盐化合物之量能够用于预防骨损失。
使用所要求保护的方法的剂量范围是按照各种因素来选择的，这些因素包括类型、年龄、体重、性别和患者的医疗症状；症状的严重程度；给药途径；患者的肾和肝功能；以及所用的具体化合物或其盐。普通技术熟练的大夫或临床人员能够很容易地决定并开出预防和/或治疗骨损失所需有效量的药物。
当alendronate是二磷酸盐时，本发明的口服剂量将在每天每千克体重0.05mg(mg/kg/day)到约1.0mg/kg/day之间变化。人用的优选口服剂量在有效治疗期间每日总剂量约2.5-50mg/kg/day的范围，优选用量是5，10或20mg/天。
alendronate可以单一日剂量或分次剂量给药。希望在没有进食的情况下，优选饭前如早餐前大约30分钟到2小时给药，以使其能够充分吸收。
在本发明的方法中，活性成分一般是与适当药物稀释剂、赋型剂或载体(这里统称“载体物质”)混合给药，这些物质适当的挑选则视给药形式而定，即口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等，还要与常规药物学实践相容。例如，对以片剂或胶囊形式口服来说，该活性成分能够与一种口服的、无毒性的药物学上可接受的惰性载体，如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇、交联羧甲纤维素钠等结合；对以液体形式口服来说，该口服药物组分可与任何口服的、无毒性药物学上可接受的惰性载体如乙醇、丙三醇、水等结合。而且，当需要或必要时，也能把适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到活性成分和惰性载体物质的混合物中。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，如葡萄糖、无水乳糖、自由流动的乳糖、β乳糖和玉米甜味剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、黄蓍胶、或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。在美国专利5,358,941中描述了特别优选的alendronate片剂，本文把该专利引用为参考文献。
本发明方法中所用的化合物也可以与可溶性聚合物偶合，作为标靶药物载体。这类聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基-甲基丙烯酰胺等。
经受免疫抑制疗法的患者，可以是任何年龄的男性或女性。妇女可以是绝经前或绝经后。
下列非限定性的实施例是用来更好地说明本发明的。实施例1alendronate对环孢菌素诱发的骨损失的预防和治疗在临床研究中选择了220名男子和妇女来评价alendronate对预防和治疗与免疫抑制疗法有关的骨损失的效果。所有患者正在接受器官移植；多数是接受心脏、肺或肝脏移植。把患者随机分为5组，在移植后一周内开始让他们或者服用安慰剂，或者服用2.5，5，10或20mg/天的alendronate服用一年。除了标准用量的环孢菌素和甾体类，如强的松外，所有患者也每天服用1000mg钙和每天250IU的维生素D。
监控脊柱和髋部的骨质密度并记录所有骨折发生率。
一年以后，服用alendronate(以任何剂量)的患者比服用安慰剂的患者其脊柱和髋部的BMD值有统计学意义显著性增高，而且骨折也减少。从下面两层意义上可观察到该结果可以看到开始有低BMD值的患者BMD增加。也观察到开始BMD不低的患者保留了BMD。所以，alendronate能够预防和治疗与免疫抑制疗法有关的骨损失。
权利要求
1.一种预防和治疗与免疫抑制疗法有关的骨损失的方法，该方法包括给经受过免疫抑制疗法的患者服用有效量的一种二磷酸盐，该二磷酸盐选自于下列组中alendronate，etidronate(1-羟基-亚乙基-二磷酸)，帛米酸盐(3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-二磷酸盐)，risedronate(2-(3-吡啶基)-1-羟基亚乙基-二磷酸)，氯甲双磷酸盐(二氯亚甲基-二磷酸)，tiludronate(氯代-4-苯基硫代亚甲基-二磷酸)，ibandronic acid(1-羟基-3(甲基戊基氨基)-亚丙基-二磷酸)，上述任何一种酸的药物学上可接受的盐及其混合物。
2.根据权利要求1的方法，其中患者正在接受与器官移植有关的免疫抑制疗法。
3.根据权利要求2的方法，它包括施用alendronate或其药物可接受的盐。
4.根据权利要求3的方法，其中alendronate是三水合单钠盐形式。
5.根据权利要求4的方法，其中alendronate是以预防有效量给药。
6.根据权利要求5的方法，其中alendronate是口服的。
7.根据权利要求5的方法，其中alendronate可以每天2.5到50mg的剂量给药。
8.根据权利要求7的方法，其中alendronate可以每天5mg，10mg或20mg的剂量给药。
9.一种治疗与免疫抑制疗法有关的骨损失的方法，它包括给经受过免疫抑制疗法的患者服用治疗有效量的alendronate或其药物学上可接受的盐。
10.根据权利要求9的方法，其中alendronate是三水合单钠盐形式。
11.根据权利要求10的方法，其中alendronate可以口服。
12.根据权利要求10的方法，其中alendronate可以每天2.5到50mg的剂量给药。
13.根据权利要求12的方法，其中alendronate可以每天5mg，10mg或20mg的剂量给药。
14.根据权利要求9的方法，其中该免疫抑制疗法与器官移植有关。
全文摘要
二磷酸盐特别是alendronate能够预防和治疗与免疫抑制疗法有关的骨损失,无论该免疫抑制疗法与器官移植有关与否。
文档编号A61K31/66GK1187130SQ96194562
公开日1998年7月8日 申请日期1996年6月3日 优先权日1996年6月3日
发明者A·G·戴弗蒂斯, A·J·雅特斯 申请人:麦克公司