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一种甲氧基聚乙二醇-蚓激酶偶联物及其制备方法
专利名称:一种甲氧基聚乙二醇-蚓激酶偶联物及其制备方法
技术领域:
本发明涉及一种甲氧基聚乙二醇(mPEG)蚓激酶偶联物及其制备方法。具体而言,本发明涉及利用蚓激酶的氨基与带有活泼功能基团的聚乙二醇衍生物反应制备得到的mPEG-蚓激酶偶联物及其制备方法,属于肽或蛋白质的修饰复合物及其制备的技术领域。
背景技术:
血栓性疾病的高发病率、高死亡率、高致残率严重威胁人类的生存,溶栓性药物是治疗该病的首选用药。蝴激酶(Iumbrokinase)是从新鲜虫丘蝴体内提取的一种蛋白酶,具有直接溶解纤维蛋白的纤维酶活性,又具有类似尿激酶的纤溶酶原激活活性,因此既能溶解旧血栓又能抑制新血栓形成,是一种良好的溶栓药物。
目前国内已有蚓激酶的肠溶口服胶囊制剂上市,用于治疗脑血栓、中风后遗症等疾病。但作为溶栓药物,具有起效快、作用强的特点非常重要,而Fan等人(Fan Q,etal. Some features of intestinal absorption of intact fibrinolytic enzyme III—l.Biochim Biophya Acta, 2001 Jun 15 ;1523(3) :286-292)用免疫组化法研究显示,该蚓激酶的肠溶口服胶囊只有10-15%完整的蚓激酶EFE-III-I以完整形式被肠上皮细胞吸收,证明其口服生物利用度很低。针对此问题,目前国内已有蚓激酶注射剂的研究,主要是通过进一步提取纯化蚓激酶后制备成冻干粉针,但蚓激酶作为分子量2-4万道尔顿的外源性蛋白,其静脉应用必将引起过敏反应,同时,过敏会诱导抗体产生,影响药效,不利于多次给药。因此,对于蚓激酶的新型制剂研究存在迫切需要。本发明人经过研究发现,采用具有活泼功能基团的聚乙二醇衍生物与与蚓激酶反应,可以得到稳定的mPEG-蚓激酶偶联物,从而完成了本发明。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种mPEG-蚓激酶偶联物,其结构式如下mPEG-CH2-W-NH-Lumbrokinase
O其中mPEG是甲氧基聚乙二醇,Lumbrokinase是蝴激酶;W是 ||
一C一 O在本发明的mPEG-蚓激酶偶联物中,mPEG分子量为5000-40000道尔顿,优选10000-20000 道尔顿。本发明的mPEG-蚓激酶是mPEG以共价键方式与蚓激酶连接的偶联物。由于聚合物以具有链长分布的混合物制备,因此,分子量通常是指其平均分子量。比如分子量为5000-40000道尔顿的聚乙二醇是指平均分子量为5000-40000道尔顿的聚乙二醇。本发明的另一个目的是提供本发明所述mPEG-蚓激酶偶联物的制备方法,其包括在缓冲液体系下,使具有活泼功能基团的mPEG-聚乙二醇与蚓激酶分子反应,最后加入甘氨酸终止反应,纯化,冷冻干燥得到mPEG-蚓激酶偶联物。该制备方法的反应原理是利用在缓冲液体系中,蚓激酶的伯氨基与具有活泼功能基团的mPEG-聚乙二醇可进行化学反应。在本发明中,具有活泼功能基团的甲氧基聚乙二醇可以选自甲氧基聚乙二醇玻拍酸酯(mPEG-succinimidyl succinate, mPEG-SS)、甲氧基聚乙二醇丙酸酸酯(mPEG-succinimidyl propionate, mPEG-SPA)、甲氧基聚乙二醇玻拍酸亚胺碳酸酯(mPEG-succinimidyl carbonate, mPEG-SC)、甲氧基聚乙二醇 N-轻基玻拍酸亚胺酯(mPEG-N-hydroxysuccinimide, mPEG-NHS)、甲氧基聚乙二醇琥拍酰亚胺酯(mPEG-succinimidyl ester)、甲氧基聚乙二醇对硝基苯碳酸酯(mPEG-p-nitrophenyl-carbonate)、甲氧基聚乙二醇三氯苯碳酸酯(mPEG-trichlorophenylcarbonate)、甲氧基聚乙二醇苯并三唑碳酸酯(mPEG-benzolriazole carbonate)和甲氧基聚乙二醇氧擬基咪唑(mPEG-oxycarbonyIimi dazoIe)。在本发明,缓冲液体系是指pH 7. 0-9. 5的缓冲液,选自磷酸缓冲液、硼酸缓冲液、碳酸缓冲液、柠檬酸缓冲液及其混合溶液,优选地PH范围为pH 7. 2-8. 5。 在本发明的制备方法中,分离纯化后的蚓激酶与具有活泼功能基团的聚乙二醇的物质的量比为I : 3 I : 30。反应的温度为O 25°C,反应时间为l_24h,一般3h即可完成反应,反应时间一到,以甘氨酸终止反应,采用凝胶排阻法和离子交换法分离反应液,即得到mPEG-蚓激酶偶联物。在本发明的制备方法中,由于反应混合物中各组分具有不同的等电点和分子量,因此可以采用各种色谱方法来纯化得到纯的mPEG-蚓激酶偶联物,所述色谱方法如离子交换色谱、分子排阻色谱;此外,可以通过控制反应条件(包括反应温度、时间、活性基团的种类、PEG衍生物与蚓激酶的比例、缓冲液的pH以及摩尔浓度)来获得单修饰的mPEG-蚓激酶偶联物。得到的mPEG-蚓激酶偶联物的鉴定,可以采用高效液相法、SDS-PAGE等方法。本发明的一个目的是提供本发明的mPEG-蚓激酶偶联物在制备治疗心脑血管系统疾病、缺血性脑血管疾病、下肢深部静脉血栓、中风、视网膜静脉阻塞、突发性耳聋等疾病的药物中的用途。所述心脑血管系统疾病包括老年人不稳定型心绞痛、冠心病心绞痛、糖尿病并发冠心病、血液流变性异常、高纤维蛋白原血症等;所述缺血性脑血管疾病包括脑梗塞、急性脑梗塞、脑梗死后遗症、缺血性脑血管病等。在本发明中,如果没有特别地说明,所采用的术语都具有本领域已知的含义,所采用的物质、制备条件、反应条件、仪器、装置等都是本领域已知的,或者是本领域技术人员根据本发明的描述结合公知常识可以获得或得到的。本发明的mPEG-蚓激酶偶联物的制备方法所采用的连接反应工艺简单、易于分离产物且安全有效,制备得到的mPEG-蚓激酶偶联物具有在体内保留时间长,降低了其免疫原性,提高了溶栓药效。
图I为实施例I中,蚓激酶分离纯化前粗品的高效液相图谱,从图中可以看出,蚓激酶的主峰出现在约12. 3min,前面有几个小杂峰,推测是一些冻干保护剂或聚合物等。图2为实施例I中,分离纯化后蚓激酶单体的高效液相图谱,从图中能看出,前面基本不存在小杂峰,蚓激酶主峰出现在约12. 4min。
图3为实施例I中,用凝胶排阻法分离修饰前的蚓激酶粗品的高效液相图谱,主要出现了两个部分大峰,峰A和峰B,后面杂峰为一些冻干保护剂和小分子物质。对分离到的峰A和B进行体外效价测定,结果峰A代表的物质体外活性很小,峰B代表的物质体外活性大,取峰B代表的物质做下一步纯化。图4为用离子交换法对实施例I中的凝胶排阻法所得到蚓激酶峰(峰B)再次进行分离后的色谱图。用离子交换法分离后又出现了分离程度比较好的两个峰峰C和峰D。对两个峰分别进行体外效价测定,结果显示峰D代表的物质具有体外纤溶活性。图5为对实施例I中,用凝胶排阻法和离子交换法分离纯化蚓激酶粗品后得到的四个部分峰(峰A、峰B、峰C、峰D)的体外效价测定结果图。结果表明,峰B和峰D代表的物质具有体外栓溶活性。图6为对实施例I中,用凝胶排阻法和离子交换法分离纯化蚓激酶粗品后得到的四个部分峰(峰A、峰B、峰C、峰D)的SDS-PAGE电泳结果图,峰A的分子量很大,接近于·IOOKDa左右,推测是一些聚合物;峰B为蚓激酶峰,主要有三个条带,一个在35KDa处,一个在25KDa处,一个在18KDa处;峰C和峰D为将峰B进行进一步离子交换分离后得到的两个峰,峰C分子量在18KDa左右,但没有体外活性,峰D为蚓激酶的主峰,是两个分别在35KDa和25KDa处的条带。图7为实施例2中,分子量为10000的甲氧基聚乙二醇N-羟基琥珀酰亚胺(mPEG-NHS10000)的高效液相色谱图,mPEG-NHS10000的峰出现在约13. 3min。图8为实施例2中,mPEG-NHS1(l_与蚓激酶反应后得到的IiiPEG-NHSicicicici-蚓激酶偶联物的高效液相色谱图,在12. 3min的峰为没反应完剩余的蚓激酶峰,在13. 2min的峰为没反应完剩余的mPEG-NHS的峰,前面10. Imin和9. 5min左右出现了两个小峰,是mPEG-蚓激酶偶联物的峰。图9为实施例3-5中,用不同分子量甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯(mPEG-SC)修饰蚓激酶的电泳图谱,分别用5KDa、10KDa、20KDa的mPEG-SC修饰蚓激酶单体,从电泳图谱中可以看出,不同分子量的mPEG-SC修饰蚓激酶的程度都有所不同,用mPEG-SC5_修饰后,残留的蚓激酶量最少,说明大部分蚓激酶都接上了 mPEG-SC5_,但可能分子量比较小;用mPEG-SC1(l_修饰后,有一半多的蚓激酶已接上了 IiiPEG-SCicicicici,有一个蚓激酶分子接上一个分子mPEG-SC·。。的,也有接上两个或三个分子mPEG-SC·。。的,出现不同分子量的mPEG-蚓激酶产物;用mPEG-SC2_修饰后,出现了分子量较大的产物,蚓激酶的主峰分子量在35KDa左右,修饰产物主要都在分子量75KDa处出现,说明每个蚓激酶分子平均接上了 2个分子mPEG-SC^·,但将近一半的蚓激酶没有被修饰。结果说明,mPEG-SC5000虽然分子量相对小,但修饰率比较高,而且有的蚓激酶分子能接上2-3个分子的mPEG-SC,使分子量增大很多,能起到一定长效循环作用;mPEG-SC1Q_分子量大小适中,进入体内之后,也具有较好的长循环作用,但修饰率在50-70%左右;mPEG-SC2(l_修饰的蚓激酶分子量最大,进入体内能起到很好的长循环作用,但修饰率相对低,因此,认为分子量为5KDa的mPEG-SC修饰蚓激酶为最佳选择。图10为实施例5中,将分离纯化后的蚓激酶用mPEG-SC2(l_修饰后的电泳图谱,从结果中可以看出,修饰后的主要峰在75KDa处,而蚓激酶主要峰在35KDa处,说明平均有一个分子的蚓激酶连接上了两个分子的mPEG-SC2Q_。
图11为实施例7中,mPEG-蚓激酶偶联物的体外活性测定结果图,用中国食品药品检定研究院的蚓激酶标准品制备标准曲线,测定蚓激酶粗品、实施例I的分离纯化后蚓激酶单体、实施例3的mPEG-SC5_-蚓激酶偶联物、实施例4的IiiPEG-SCicicicici-蚓激酶偶联物、实施例5的HiPEG-SC2cicicicr蚓激酶偶联物的体外活性。结果活性测定结果如下蚓激酶粗品为16000U/mg、分离纯化后蚓激酶单体为19995U/mg、mPEG-SC5_-蚓激酶偶联物为12426U/mg,mPEG-SC10000-蚓激酶偶联物为 11114U/mg、mPEG-SC2(l(l(l(l-蚓激酶偶联物为 9869U/mg。图12为实施例8中,不同投料比mPEG-SC2(l_修饰蚓激酶的结果比较图,其中a图为用银染法染色的结果图,b图为用考马斯亮兰染色的结果图。从结果中可以看出,随着投料比例增加,修饰程度也随着变大,而最佳修饰投料比为I : 25。图13为实施例9中,mPEG-SC2_-蚓激酶合成产物的体内活性测定结果图,从图 中能看出,空白模型组的黑尾程度比较严重;蚓激酶原料药(对照)组的黑尾程度跟模型组相比,具有明显改善;mPEG-SC2_-蚓激酶(药物)组的黑尾程度与蚓激酶原料药组相比,具有一定改善作用。
具体实施例方式给出以下实施方式旨在解释本发明的方案,而不意味着以任何方式限制本发明。实施例I.用蛋白纯化仪纯化蚓激酶粗品将20mg蚓激酶用O. IM磷酸钠(pH7. 4)溶解,配制成浓度为10mg/mL,利用superdex75凝胶柱,用Akta Purify 10蛋白纯化仪进行分子筛分离。得到两个部分峰(峰A和峰B),做体外效价测定,把有体外活性的峰(峰B)保留,没有活性或活性极少的峰(峰 A)弃掉,得到的有体外活性的B峰,再用Hi Trap DEAE FF离子交换柱进行分离,分离出来两个部分的峰(峰C和峰D),再做体外效价测定,把有体外溶栓活性的峰(峰C)收集,冷冻干燥,最后得到的有体外活性的D峰认为是我们想要的分离纯化后的蚓激酶单体峰。凝胶排阻法和离子交换色谱法分离出来的四个部分的峰都做电泳分析,查看分子量(见附图1-6),蚓激酶粗品分离纯化后得到的纯化物进行冷冻干燥,备用。实施例2. mPEG-NHS10000-蚓激酶偶联物的制备将20mg用上述实施例I的方法进行分离纯化后得到的蚓激酶,用5mM pH醋酸钠缓冲液(pH 7. O)溶解,配制成浓度为5mg/mL,加入IOOmg的mPEG-NHS1(l_ (摩尔比为蚓激酶mPEG-NHS1Q_ = I 5),在冰浴下(0°C )反应2h,加入甘氨酸搅拌IOmin终止反应,得到mPEG-NHS1(l_-蚓激酶偶联物。将反应前后的溶液用高效液相检测,进行比较。计算得到的修饰率为61. 5% (见附图7-8)。实施例3. mPEG-SC5000-蚓激酶偶联物的制备将5mg用上述实施例I的方法进行分离纯化后得到的蚓激酶,用O. IM磷酸钠(pH7. 4)溶液配制成浓度10mg/ml的溶液;按蚓激酶mPEG摩尔比I : 5加入mPEG_SC5。。。,以氢氧化钠调节pH至8. O,在25°C反应2h,加入O. 5M甘氨酸终止反应,得到mPEG-SC5_-蚓激酶偶联物,将该偶联物的溶液进行SDS-PAGE电泳,查看结果(见附图9)。实施例4. mPEG-SC10000-蚓激酶偶联物的制备将40mg用上述实施例I的方法进行分离纯化后得到的蚓激酶,用O. IM磷酸钠(pH7. 4)溶液配制成浓度为3mg/mL,加入IOOmgmPEG-SClticicici, 4°C反应3h,加入甘氨酸搅拌IOmin终止反应,得到mPEG-SC1(l_-蚓激酶偶联物,将该偶联物的溶液进行SDS-PAGE电泳,查看结果(见附图9)。 实施例5. mPEG-SC20000-蚓激酶偶联物的制备将20mg用上述实施例I的方法进行分离纯化后得到的蚓激酶,用O. IM磷酸钠(pH7. 4)溶液配制成浓度为5mg/mL,加入40mgmPEG-SC2_Q,室温反应5h,加入甘氨酸搅拌IOmin终止反应。得到mPEG-SC2(l_-蚓激酶偶联物,将该偶联物的溶液进行SDS-PAGE电泳,查看结果(见附图9-10)。
实施例6. mPEG-NHS30000-蚓激酶偶联物的制备将20mg用上述实施例I的方法进行分离纯化后得到的蚓激酶,用O. IM硼酸缓冲液(pH8. O)溶液配制成浓度为5mg/mL,加入mPEG-SC3_Q100mg,于4 反应2h后,加入甘氨酸搅拌IOmin终止反应,得到mPEG-NHS3(l_-蚓激酶偶联物。实施例7. mPEG-蚓激酶合成产物的体外活性测定用蚓激酶标准品(购自中国食品药品检定研究院(140650-200502))配制不同活性单位标准品(2500U/mg、5000U/mg、10000U/mg、15000U/mg、20000U/mg),用纤维蛋白纸板法进行体外活性测定,得到标准曲线。将蚓激酶粗品(上海国源生物技术有限公司购买)、实施例I的蚓激酶分离纯化后单体以及上述实施例3-5的产物,分别测定体外活性,代入到标准曲线,得出活性。其活性值分别为蚓激酶粗品(16000U/mg)、蚓激酶单体(19995U/mg)、mPEG-SC5_-蚓激酶偶联物(12426U/mg)、mPEG-SC10000-蚓激酶偶联物(11114U/mg)、mPEG-SC20000-蚓激酶偶联物(9869U/mg)。结果见附图11。实施例8.不同投料比的mPEG修饰蚓激酶的结果比较将80mg用上述实施例I的方法进行分离纯化后得到的蚓激酶,用O. IM磷酸钠(pH7. 4)溶液配制成浓度为5mg/mL,平均分为8份,IOmg/份,分别加入mPEG-SC2_Q,mPEG-SC2_ 与蚓激酶的投料比例分别为 I : 3、1 4、1 5、1 IOU 15、1 20、1 25、
I 30,在冰浴下((TC)反应2. 5h,最后加入甘氨酸终止反应,反应液进行SDS-PAGE电泳,分别用考马斯亮兰染色法和银染法进行比较。结果见附图12。实施例9. mPEG-SC2_-蚓激酶偶联物的体内活性测定将500mg用上述实施例I的方法进行分离纯化后得到的蚓激酶,用O. IM磷酸钠(pH7. 4)溶液配制成浓度为5mg/mL,加入2. 5gmPEG-SC20000,室温反应3h,加入甘氨酸搅拌IOmin终止反应,得到mPEG-SC2(l_-蝴激酶偶联物。配制一份5mg/mL蝴激酶原料药,备用。将18只体重为30g左右、4周龄的雄性小鼠随机分为3组正常对照组、蚓激酶原料药对照组、蚓激酶-PEG药物组,每组6只。小鼠腹腔注射角叉菜胶20mg/kg复制血栓模型,并于注射角叉菜胶前24h、lh,注射角叉菜胶后24h、48h,分别腹腔注射生理盐水、上述蚓激酶原料药、上述IiiPEG-SC2cicicici-蚓激酶偶联物各一次,剂量为25mg/kg。在注射角叉菜胶后72h,观察小鼠尾动脉血栓发生率及血栓长度,并进行比较。结果见表I、附图13。如表I所示,蚓激酶原料药对照组和mPEG-SC2Q_-蚓激酶偶联物药物组与空白组相比,血栓率和血栓长度均有显著性差异,说明造模成功,蚓激酶-PEG药物组与对照组相比,血栓率与血栓长度有一定改善情况,说明蚓激酶-PEG在体内发挥其长循环作用,延长体内循环时间,提高了生物利用度。表lmPEG-SC2Q_-蚓激酶对小鼠血栓发生率和血栓形成长度影响结果表(η = 5)
权利要求
1.一种mPEG-蚓激酶偶联物,其结构式如下 mPEG-CH2-W-NH-Lumbrokinase,O 其中,mPEG是甲氧基聚乙二醇,Lumbrokinase是蝴激酶;W是
2.根据权利要求I所述的mPEG-蚓激酶偶联物,其中mPEG的分子量为5000-40000道尔顿,优选10000-20000道尔顿。
3.根据权利要求I或2所述的mPEG-蚓激酶偶联物的制备方法,其特征是在缓冲液体系中,使具有活泼功能基团的mPEG与蚓激酶分子反应、纯化、冷冻干燥得到mPEG-蚓激酶偶联物。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其中所述具有活泼功能基团的甲氧基聚乙二醇指甲氧基聚乙二醇玻拍酸酯(mPEG-succinimidyl succinate, mPEG-SS)、甲氧基聚乙二醇丙酸酸酯(mPEG-succinimidyl propionate, mPEG-SPA)、甲氧基聚乙二醇玻拍酸亚胺碳酸酯(mPEG-succinimidyl carbonate, mPEG-SC)、甲氧基聚乙二醇 N-轻基玻拍酸亚胺酯(mPEG-N-hydroxysuccinimide, mPEG-NHS)、甲氧基聚乙二醇琥拍酰亚胺酯(mPEG-succinimidyl ester)、甲氧基聚乙二醇对硝基苯碳酸酯(mPEG-p-nitrophenyl-carbonate)、甲氧基聚乙二醇三氯苯碳酸酯(mPEG-trichlorophenylcarbonate)、甲氧基聚乙二醇苯并三唑碳酸酯(mPEG-benzolriazole carbonate)和甲氧基聚乙二醇氧擬基咪唑(mPEG-oxycarbonyIimi dazoIe)。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法,其中所述的缓冲液指pH7.0-9. 5的缓冲液,选自磷酸缓冲液、硼酸缓冲液、碳酸缓冲液、柠檬酸缓冲液及其混合溶液。
6.根据权利要求3或4所述的制备方法,其中所述的具有活泼功能基团的mPEG-聚乙二醇与分离纯化后蚓激酶的物质的量的比例为I : 3 I : 30。
7.根据权利要求1-2中任一项所述的mPEG-蚓激酶偶联物或根据权利要求3-8中任一项所述的制备方法制备得到的mPEG-蚓激酶偶联物在制备治疗心脑血管系统疾病、缺血性脑血管疾病、下肢深部静脉血栓、中风、视网膜静脉阻塞、突发性耳聋疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种具有生理活性的甲氧基聚乙二醇(mPEG)-蚓激酶偶联物,具有如下结构,其中,mPEG是甲氧基聚乙二醇,Lumbrokinase是蚓激酶,mPEG的分子量为5000-40000道尔顿。本发明的mPEG-蚓激酶偶联物,在体内保留时间长,降低了其免疫原性,提高了溶栓药效。mPEG——CH2-W——NH-Lumbrokinase。
文档编号A61P9/10GK102787109SQ20111012722
公开日2012年11月21日 申请日期2011年5月17日 优先权日2011年5月17日
发明者金明姬, 陈卫, 高钟镐 申请人:中国医学科学院药物研究所
产品知识
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- 专利名称:药用气雾剂的制作方法技术领域:本发明涉及用于给药,特别是用吸入法使用一种氯地米松酯的新型气雾剂。氯地米松双丙酸酯是9α-氯-16β-甲基-1,4-孕甾二烯-11β,17α,21-三醇-3,20-二酮17α,21-二丙酸酯,并可用式
- 家用折叠式消毒杀菌毛巾架的制作方法【专利摘要】本实用新型涉及家用折叠式消毒杀菌毛巾架。包括固定在墙体上的毛巾架,所述毛巾架包括两根横杆与墙体平行,所述毛巾架外罩有可翻折封闭式紫外线灯灯罩,所述可翻折封闭式紫外线灯灯罩由若干挡板通过转轴串联而
- 一种颈椎用手动升降式治疗康复仪的制作方法【专利摘要】本实用新型公开了一种颈椎用手动升降式治疗康复仪,包括座椅,座椅两侧均固接有立柱,立柱底端与底板相固接,上端依次穿过坐板和扶手;坐板与底板侧端边缘固接有安装板,安装板外侧铰接有带摇杆的卷绕器
- 专利名称:一种治疗寒饮夹热型小儿支气管哮喘的中药制剂的制作方法技术领域:本发明涉及一种治疗哮喘的药物组合物,特别是一种以中草药原料制成的治疗寒饮夹热型小儿支气管哮喘的中药制剂。背景技术:小儿支气管哮喘是幼儿时期常见的一种呼吸道变态反应性疾病
- 一种洗脸美容装置制造方法【专利摘要】本实用新型公开了一种洗脸美容装置,属于个人护理用具领域,包括壳体,在所述壳体内设置有电机,在所述壳体前端设置有刷头,所述壳体内部设置有电源,在所述壳体的内部还设置有吹风装置,所述吹风装置与所述电源通过电线