专利名称：使用脂肪酸/氨基酸皂类提高局部药物组合物的抗菌效力的制作方法
本申请要求1998年10月27日提交的共同未决美国临时申请序列号60/105,855的权益。
近年来，已提出了许多眼用组合物，其含有各种组分，如羧乙烯基聚合物(如Carbopol)、离子交换树脂(如Amberlite)或其他大的聚电解质，这些组分提供了眼科用药的持续释放，并增加了患者的舒适性。这类组合物例如描述于US4,911,920(Jani等人)中。尽管这些组合物是舒适的且具有持续释放特性，但常作为此类组合物的防腐剂加入的阳离子抗菌剂，如氯苄烷铵(BAC)趋于与制剂中存在的阴离子聚电解质结合，导致抗菌效力的丧失。
肌氨酸盐表面活性剂由酰化肌氨酸组成。肌氨酸(CH3-NH-CH2-COOH)是一种常在海星和海胆中发现的氨基酸，与甘氨酸(NH2-CH2-COOH)化学相关，后者为哺乳动物中的碱性氨基酸。用于制造肌氨酸盐表面活性剂的常见脂肪酸及其衍生物是月桂酸、油酸和肉豆蔻酸及其酯和卤化物。由于其性质温和，肌氨酸盐表面活性剂已用于洗发剂、漱口剂、洁肤剂、防晒剂、气雾修面泡沫及其他个人护理产品。迄今为止，这类表面活性剂的主要应用是在化妆品工业中。例如，转让给Procter & Gamble的欧洲专利申请0 194 097(Schmidt等人)提到月桂酰肌氨酸钠用于气雾洁肤剂和增湿摩丝(moisturizer mousse)中作为温和阴离子表面活性剂。
美国专利5,520,920(Castillo等人)公开了使用某些改性肌氨酸盐和乳酸盐(lactylate)来提高眼科组合物的抗菌效力，尤其是在阳离子防腐剂否则会与阴离子聚电解质结合的情况下。改性肌氨酸盐具有下式 其中R1＝C4-C27饱和或不饱和烃；M＝H或可药用盐；和N＝1、2或3。
代表性的改性肌氨酸盐包括以Hamposyl商品名销售的那些，如月桂酰肌氨酸(HamposylL)、油酰肌氨酸(HamposylO)、肉豆蔻酰肌氨酸(HamposylM)、椰子酰基(cocoyl)肌氨酸(HamposylC)、硬脂酰肌氨酸(HamposylS)和壬酰(pelargodoyl)肌氨酸(HamposylP)。代表性乳酸盐包括辛酰乳酸钠(Pationic122A)。
需要对在可局部给药的药物组合物中阳离子防腐剂-阴离子聚电解质结合这一问题的其他解决方案。
脂肪酸/氨基酸皂类是已知的且包括例如以Aminosoap商品名(日本东京的Ajinomoto Co.，Inc.)销售的那些表面活性剂。根据其生产手册，Aminosoap表面活性剂用于头发和身体护理(发用香波、沐浴露和浴泡)、面部护理(面部清洁剂、洗面泡沫、洗面乳(creme)和卸妆液)、以及家用和健康护理。
尽管申请人不希望局限于特定的理论，但据信将脂肪酸/氨基酸皂类加入组合物中导致通过形成松散和可逆的表面活性剂-防腐剂配合物而使结合的阳离子防腐剂从阴离子聚电解质中释放。该表面活性剂-防腐剂配合物具有抗菌效力。另外，该皂类自身可能具有抗菌活性。
不管机理如何，本发明的脂肪酸/氨基酸皂类改进了可局部给药的药物组合物的防腐效力。因此，本发明还涉及含有一种或多种药物活性试剂、阴离子聚电解质、阳离子防腐剂和脂肪酸/氨基酸皂类的可局部给药的药物组合物。发明详述除非另有说明，以百分数表示的所有配方成分量均为重量/重量。
可用于本发明防腐体系中的脂肪酸/氨基酸皂类是这样一些，其中脂肪酸组分衍生于C8-C24脂肪酸且氨基酸组分选自赖氨酸和精氨酸。优选脂肪酸组分选自椰子酰基、亚油酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、硬脂酰基、油酰基和壬酰基(pelargodoyl)脂肪酸残基。此类脂肪酸/氨基酸皂类可市购或可由已知方法制备。例如其中脂肪酸组分为椰子酰基且氨基酸组分衍生于精氨酸的皂可以AMINOSOAP AR-12购自Ajinomoto Co.，Inc.(日本东京)。其中脂肪酸组分为椰子酰基且氨基酸组分衍生于赖氨酸的皂可以AMINOSOAP LYC-12市购。
通常而言，脂肪酸/氨基酸皂类在本发明组合物中的存在量为约0.001％-约1％，优选约0.01％-约0.2％，最优选约0.03％-约0.12％。对于局部眼用制剂，脂肪酸/氨基酸皂类的浓度不应高到引起严重不适。
本发明组合物包含阳离子抗菌剂和阴离子聚电解质。阳离子抗菌剂包括季铵化合物，如氯苄烷铵和聚季铵-1(polyquaternium-1)。阴离子聚电解质包括高分子量阴离子拟粘膜(mucomimetic)聚合物(如羧乙烯基聚合物，如Carbopol)、聚苯乙烯磺酸聚合物、阳离子交换树脂(例如Amberlite或Dowex)等。
高分子量阴离子拟粘膜聚合物的分子量约为50,000-6,000,000。这些聚合物的特征在于具有羧酸官能基且每个官能基优选含有2-7个碳原子。合适的高分子量阴离子聚合物是羧乙烯基聚合物，优选称作Carbomer的那些，如Carbopol(B.F.Goodrich Co.，Cleveland，Ohio)。特别优选Carbopol934P、Carbopol974P和Carbopol940。其他合适的高分子量阴离子聚合物包括藻酸盐、角叉菜胶、天然树胶(黄原胶、刺梧桐树胶和黄耆胶)以及羧甲基纤维素。这类聚合物通常以约0.05％-约6％的量使用，取决于所需组合物粘度。可倾注的液体组合物通常包含约0.05％-约2％的该聚合物。
阳离子交换树脂的特征在于强酸性，如具有磺酸或硫酸官能度的那些，或弱酸性，如具有羧酸官能度的那些。这类树脂易于从例如Rohm & Haas(Philadelphia，Pennsylvania)以名称Amberlite和从Dow Chemical Co.(Midland，Michigen)以名称Dowex购得。这些市售树脂的平均粒度为约40-150微米。该树脂的粒度对可局部给药的眼用组合物是至关重要的。因此，对于可局部给药的眼用组合物，市售树脂颗粒通过已知技术如球磨而降至约20微米或更低的粒度，以使平均粒度小于等于10微米，且优选降至约10微米或更低的粒度。离子交换树脂通常以约0.05％-约10％的量使用。
阴离子拟粘膜聚合物和阳离子交换树脂在US4,911,920(1990年3月27日授权)中更详细地讨论，其整个公开内容在此引作参考。
可用于本发明组合物中的聚苯乙烯磺酸聚合物(及其盐)包含下列重复单元其中W＝H或CH3；和x＝使聚苯乙烯磺酸聚合物的分子量为约10,000-1,600,000的整数。
在优选的式I聚苯乙烯磺酸聚合物中，W＝H且分子量为约500,000-约1,000,000，优选约600,000。若存在于本发明组合物中，式I的聚苯乙烯磺酸聚合物占低于约8％，优选低于约5％。
可包含在本发明组合物中的一种或多种组分活性成分包括所有可局部施用的眼用药、皮肤病用药、耳用药或鼻用药。例如，这类眼用药包括(但不限于)抗青光眼药，如β-阻断剂(如倍他洛尔和噻吗洛尔)，毒蝇碱性药(muscarinics)(如匹鲁卡品)，前列腺素，碳酸酐酶抑制剂(如乙酰唑胺、甲醋唑胺和乙氧苯唑胺)，多巴胺能激动剂和拮抗剂，以及α肾上腺素能受体激动剂如对氨基clonidine(也称为阿普尼定)和布莫尼定；抗感染药，如环丙沙星；非甾类和甾类抗炎药，如噻丙吩、酮咯酸、地塞米松、双甲丙酰龙和四氢皮质醇；蛋白质；生长因子，如EGF；以及抗过敏药，如咳乐钠、依美司汀和奥洛帕他汀(olopatadine)。本发明组合物还可包含活性成分的组合。最优选的是可局部给药的眼用组合物。
本发明组合物还可包括其他组分，如可药用缓冲剂；补强剂(tonicity agent)；舒适加强剂；加溶助剂；pH调节剂；抗氧剂和稳定剂。组合物还可含有额外的防腐剂(与上述阳离子防腐剂组合)。正如本领域熟练技术人员所能理解的，组合物可以各种适于局部给药的剂型(包括溶液、悬浮液、乳液和凝胶)配制。
下列实施例用于说明本发明的其他各方面，但并不限制本发明的范围。
实施例1成分 浓度(％)盐酸倍他洛尔 0.28Amberlite IRP-69 0.25Carbopol 974P 0.45椰子酰基N-赖氨酸*0.03硼酸 0.4甘露糖醇 4.5乙二胺四乙酸二钠 0.01氯苄烷铵 0.01NaOH和/或HCl 适量至pH6.5纯水 适量至100*Aminosoap LYC-12制备将0.42g盐酸倍他洛尔、0.375gAmberlite IRP69树脂、0.60g硼酸、6.75g甘露糖醇、0.015gEDTA二钠在40ml水中混合并搅拌30分钟。向其中加入1.06g1％BAC储液、33.8g2％Carbopol 974P原浆和0.15g椰子酰基赖氨酸(购自Ajinomoto的Aminosoap LYC-12)的30％溶液。通过加入2.2ml5N氢氧化钠将pH调至6.5并加入水使最终的物料量为150ml。在高压烘箱中于121℃对制剂灭菌60分钟。
实施例2成分浓度(％)盐酸倍他洛尔0.28Amberlite IRP-690.25Carbopol 974P 0.45椰子酰基N-赖氨酸*0.03硼酸0.4甘露糖醇4.5乙二胺四乙酸二钠0.01氯苄烷铵0.01+10％xs氨基丁三醇 适量至pH6.5纯水适量至100*Aminosoap LYC-12制备将0.84g盐酸倍他洛尔和0.75gAmberlite IRP69树脂在约30ml水中混合并搅拌30分钟。向其中(以所示顺序)加入67.5g2％Carbopol974P原浆、13.5g甘露糖醇、0.03gEDTA二钠、1.20g硼酸和2.97g1.11％氯苄烷铵储液。向其中加入25ml10％氨基丁三醇溶液并将混合物搅拌2小时。加入水使制剂达到260g，并通过滴加10％氨基丁三醇溶液将pH调节至6.0。向制剂中加入0.3g椰子酰基赖氨酸(购自Ajinomoto的Aminosoap LYC-12)的30％溶液。通过滴加10％氨基丁三醇溶液将pH调至6.5并加入水使最终的物料量为300g。在高压烘箱中于121℃对制剂蒸汽灭菌60分钟。
发现实施例2的制剂具有下列特性。
％标记(label)氯苄烷铵 110％(制备成含有过量10％)％未结合氯苄烷铵 0.76％％标记倍他洛尔100％％未结合倍他洛尔 28％摩尔渗透压(osmolality)312mOsm/Kg粘度 138cps
实施例3代表性配方成分 浓度(％)盐酸倍他洛尔 0.28Amberlite IRP-69 0.25Carbopol 974P 0.45椰子酰基N-赖氨酸*0.06硼酸 0.4甘露糖醇 4.5乙二胺四乙酸二钠 0.01氯苄烷铵 0.01NaOH和/或HCl 适量至pH7.2纯水 适量至100*Aminosoap LYC-12实施例4成分 浓度(％)盐酸倍他洛尔 0.28Amberlite IRP-69 0.25Carbopol 974P 0.45椰子酰基N-精氨酸*0.03硼酸 0.4甘露糖醇 4.15乙二胺四乙酸二钠 0.01氯苄烷铵 0.01+10％xs氨基丁三醇 适量至pH6.5纯水 适量至100*Aminosoap AR-12
实施例5代表性配方成分 浓度(％)盐酸倍他洛尔 0.28Brinzolamide 1Amberlite IRP-69 0.25Carbopol 974P 0.45硼酸 0.4甘露糖醇 4.5椰子酰基N-赖氨酸*0.06乙二胺四乙酸二钠 0.01氯苄烷铵 0.01NaOH和/或HCl 适量至pH6.5纯水 适量至100*Aminosoap LYC-12对比例1成分 浓度(％)盐酸倍他洛尔 0.28Amberlite IRP-69 0.25Carbopol 974P 0.45硼酸 0.4甘露糖醇 4.5乙二胺四乙酸二钠 0.01氯苄烷铵 0.01NaOH和/或HCl 适量至pH6.5纯水 适量至100对比例2成分 浓度(％)盐酸倍他洛尔 0.28氯苄烷铵 0.01Carbopol 974P 0.45Amberlite IRP-69 0.25三乙醇胺椰子酰基谷氨酸盐*0.03
硼酸 0.4甘露糖醇 4.5乙二胺四乙酸二钠 0.01NaOH和/或HCl 适量至pH6.5纯水 适量至100*Amisoft CT-12对比例3成分 浓度(％)盐酸倍他洛尔 0.28氯苄烷铵 0.01+10％xs月桂酰基谷氨酸钠*0.03Carbopol 974P 0.45Amberlite IRP-69 0.25硼酸 0.4甘露糖醇 4.15乙二胺四乙酸二钠 0.01氨基丁三醇 适量至pH6.5纯水 适量至100*Amisoft LS-11对比例4成分 浓度(％)盐酸倍他洛尔 0.28氯苄烷铵 0.01+10％xs肉豆蔻酰基谷氨酸钠*0.03Carbopol 974P 0.45Amberlite IRP-69 0.25硼酸 0.4甘露糖醇 4.15乙二胺四乙酸二钠 0.01氨基丁三醇 适量至6.5纯水 适量至100*Amisoft MS-11
对比例5成分 浓度(％)盐酸倍他洛尔 0.28氯苄烷铵 0.01+10％xs硬脂酰基谷氨酸钠*0.03Carbopol 974P 0.45Amberlite IRP-69 0.25硼酸 0.4甘露糖醇 4.15乙二胺四乙酸二钠 0.01氨基丁三醇 适量至pH6.5纯水 适量至100*Amisoft HS-11对比例6成分 浓度(％)盐酸倍他洛尔 0.28氯苄烷铵 0.01+10％xsCarbopol 974P 0.45三乙醇胺椰子酰基谷氨酸盐*0.03Amberlite IRP-69 0.25硼酸 0.4甘露糖醇 4.5乙二胺四乙酸二钠 0.01氨基丁三醇 适量至pH6.5纯水 适量至100*Amisoft CT-12对比例7成分 浓度(％)氯苄烷铵 0.01甘露糖醇 5纯水 适量至100
对比例8成分浓度(％)氯苄烷铵0.01硼酸0.4甘露糖醇4.9氨基丁三醇 0.726乙二胺四乙酸二钠0.01纯水适量至100实施例6根据美国药典(USP)和欧洲药典(Ph.Eur.)中所述的方法使用有机体侵染试验测定抗菌防腐效力。用已知水平的一种或多种下列有机体接种样品革兰氏阳性(金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC6538)和革兰氏阴性(Pseudomonas aeruginosa ATCC9027和大肠杆菌(Escherichia coli)ATCC8739)营养(vegetative)细菌、酵母(白假丝酵母(Candida albicans)ATCC10231)和霉菌(黑曲霉(Aspergillun niger)ATCC16404)。然后以特定间隔培养(pull)样品以确定抗菌防腐体系是否能够杀灭或抑制有意引入配方中的有机体的增殖。按USP和/或Ph.Eur.防腐剂效力标准测定眼用制剂的抗菌活性水平。
眼用制剂的简要防腐剂标准如下对于细菌
对于真菌
NR＝未回收到有机体NI＝在该培养时或该培养后无增加-＝在该培养时未要求微生物侵染试验的结果示于下表1和2中。
表1
*基于S.aureus、P.aeruginosa和A.niger数据的计算结果表2
在其更宽的方面，本发明并不限于上面所示和所述的具体细节。在不背离本发明原理且不牺牲其优点的情况下可以对所附书的范围进行改变。
权利要求
1.一种改进或提高可局部给药的药物组合物的抗菌效力的方法，该药物组合物包含阳离子抗菌剂、阴离子聚电解质和活性成分，其中该方法包括向该组合物中加入提高抗菌量的脂肪酸/氨基酸皂类，所述皂类具有衍生于C8-C24脂肪酸的脂肪酸组分和选自赖氨酸和精氨酸的氨基酸组分。
2.权利要求1的方法，其中脂肪酸组分选自椰子酰基、亚油酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、硬脂酰基、油酰基和壬酰基脂肪酸残基。
3.权利要求2的方法，其中脂肪酸组分为椰子酰基。
4.权利要求1的方法，其中脂肪酸/氨基酸皂类的提高抗菌量为约0.001％-约1％。
5.权利要求4的方法，其中脂肪酸/氨基酸皂类的提高抗菌量为约0.01％-约0.2％。
6.权利要求5的方法，其中脂肪酸/氨基酸皂类的提高抗菌量为约0.03％-约0.12％。
7.权利要求1的方法，其中阴离子聚电解质选自羧乙烯基聚合物；黄原胶；聚苯乙烯磺酸聚合物；和阳离子交换树脂。
8.权利要求1的方法，其中可局部给药的药物组合物进一步包含一种或多种选自眼用药；皮肤病用药；耳用药和鼻用药的活性成分。
9.权利要求8的方法，其中可局部给药的药物组合物包含选自抗青光眼药；抗感染药；非甾类和甾类抗炎药；蛋白质；生长因子；和抗过敏药的眼用药。
10.权利要求8的方法，其中可局部给药的药物组合物进一步包含一种或多种选自可药用缓冲剂；补强剂；舒适加强剂；加溶助剂；pH调节剂；抗氧剂和稳定剂的成分。
11.一种包含阳离子抗菌剂、阴离子聚电解质、活性成分和提高抗菌量的脂肪酸/氨基酸皂类的可局部给药的药物组合物，所述皂类具有衍生于C8-C24脂肪酸的脂肪酸组分和选自赖氨酸和精氨酸的氨基酸组分。
12.权利要求11的组合物，其中脂肪酸组分选自椰子酰基、亚油酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、硬脂酰基、油酰基和壬酰基脂肪酸残基。
13.权利要求12的组合物，其中脂肪酸组分为椰子酰基。
14.权利要求11的方法，其中脂肪酸/氨基酸皂类的提高抗菌量为约0.001％-约1％。
15.权利要求14的方法，其中脂肪酸/氨基酸皂类的提高抗菌量为约0.01％-约0.2％。
16.权利要求15的方法，其中脂肪酸/氨基酸皂类的提高抗菌量为约0.03％-约0.12％。
17.权利要求11的方法，其中阴离子聚电解质选自羧乙烯基聚合物；黄原胶；聚苯乙烯磺酸聚合物；和阳离子交换树脂。
18.权利要求11的方法，其中可局部给药的药物组合物包含选自抗青光眼药；抗感染药；非甾类和甾类抗炎药；蛋白质；生长因子；和抗过敏药的眼用药。
19.权利要求11的方法，其中可局部给药的药物组合物进一步包含一种或多种选自可药用缓冲剂；补强剂；舒适加强剂；加溶助剂；pH调节剂；抗氧剂和稳定剂的成分。
全文摘要
使用脂肪酸/氨基酸皂类提高可局部给药的药物组合物的抗菌效力,该组合物含有至少一种活性成分、一种阳离子防腐剂和一种阴离子聚电解质如羧乙烯基聚合物、黄原胶、聚苯乙烯磺酸聚合物和阳离子交换树脂。
文档编号A61K31/14GK1374874SQ00813117
公开日2002年10月16日 申请日期2000年9月11日 优先权日1999年9月21日
发明者E·J·卡斯特罗, S·H·格尔森, W·W·汉 申请人:爱尔康实验室公司