专利名称：酪氨酸激酶不可逆抑制剂及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体来说，特别是涉及一酪氨酸激酶不可逆抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途。
背景技术：
正常情况下，细胞从静止状态到增殖状态需要获得生长信号。这些生长信号通过特定的信号分子与细胞膜上的受体结合转入细胞。EGF是其中最重要的生长信号分子之一。EGF受体是广泛分布于人体各组织细胞上的多功能跨膜糖蛋白，属于ErbB家族成员之一，这个家族共有四个成员，分别为 EGFR(HERl/erbB-l)，HER2 (erbB-2/neu)，HER3 (erbB-3)，HER4 (erbB-4)。它们均为单一多肽链，相对分子质量约I. 7 X 105 I. 85 X 105，分别由位于不同染色体上的基因所编码。在多种人类肿瘤细胞中经常出现EGFR和HER2两种受体过表达现象，这种过表达现象与肿瘤的发生、发展过程有着密切关系。
·
肿瘤临床研究中发现，已知70%的恶性肿瘤都会出现一种或几种ErbB受体的过表达现象。在乳腺癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞中发现EGFR的表达量超过正常细胞水平的100倍；在乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等多种肿瘤细胞中发现HER2的扩增或过表达现象。这种过表达的现象通常预示肿瘤患者预后不良，表现为生存期短、肿瘤易复发、易发生远端转移等，并对化疗或激素治疗不敏感。由于ErbB酪氨酸激酶介导的细胞生长信号在肿瘤的发生、发展中起着非常重要的作用，阻断ErbB细胞信号网络可以达到抑制肿瘤的目的。用小分子ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors, TKIs),与ATP竞争性结合于ErbB受体酪氨酸激酶的ATP结合区，抑制激酶的催化活性，从而阻断细胞增殖信号的传导是阻断ErbB受体信号通路、抑制肿瘤生长最有效的途径之一。目前开发上市的酪氨酸激酶小分子抑制剂包括吉非替尼(易瑞沙)，盐酸厄洛替尼(特罗凯)，盐酸埃克替尼(凯美纳)拉帕替尼等，其中吉非替尼，盐酸厄洛替尼，盐酸埃克替尼为EGFR可逆抑制剂，拉帕替尼为EGFR/HER2双重可逆抑制剂。但是国外的临床研究结果发现，仅10%左右肿瘤病人对上述药物有客观反应，其余均无反应或有抗性。在治疗开始时有反应的10%左右肿瘤病人中，大多数也最终对其产生抗性，在延长病人寿命上并无明显改善。究其原因，在于药物抗性的迅速产生。EGFRT790M突变是导致药物抗性的重要原因，突变导致的氨基酸残基骨架的改变使得可逆的EGFR抑制剂如吉非替尼、盐酸厄洛替尼脱离ErbB受体酪氨酸激酶的ATP结合区，从而丧失活性。为了克服药物抗性以及早期可逆抑制剂给药量大的缺点，学者们开始聚焦于不可逆抑制剂的研究。利用EGFR和HER2激酶ATP结合区边缘的Cys773和Cys805氨基酸残基上巯基具有较强的亲核性的特点，在药物分子中引入一个Michael加成受体，使药物分子能够与激酶形成共价键结合，达到不可逆抑制的目的。大量的研究表明，发展靶向性EGFR和HER2酪氨酸激酶的双重抑制剂具有以下优势1.同时抑制EGFR和HER2两种酪氨酸激酶，更易于克服在使用单一酪氨酸激酶抑制剂时EGFR家族其他成员上调引起的细胞生长信号冗余从而产生的抗药性；2.由于EGFR和HER2异源二聚体活性最高，EGFR和HER2酪氨酸激酶的双重抑制剂对更多数的癌症患者有效。3.与单一抑制剂相比，双重抑制剂对肿瘤细胞抑制效果具有叠加效应。体外和体内试验也表明，对EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制的抗癌效果大于对单一受体的抑制。另外与同时使用两个分别作用于单一靶点的药物相比，作用于两个靶点的药物患者使用起来比较方便，还可以避免药物与药物的相互作用。综上所述，开发靶向EGFR和HER2酪氨酸激酶的双重不可逆抑制剂是理性的选择。目前，进入临床研究的不可逆双重酪氨酸激酶抑制剂有BIBW2992，HKI-272和PF299804，临床实验数据表明这类抑制剂具有很好的开发前景。
最近公开的与EGFR和/或HER2酪氨酸激酶抑制剂相关的有以下专利CN101824029公布的酪氨酸激酶不可逆抑制剂、其药物组合物及其用途；W02009012647公 布的喹唑啉类衍生物的制备方法及其在医药上的应用；CN102153544公布了一类新型酪氨酸激酶抑制剂的制备及用途；CN1187129公布的具有选择性抑制HER-2自磷酸化性质的蛋白质酪氨酸激酶芳基和杂芳基喹唑啉化合物；CN1651418公布的人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂；CN101003513公布的喹唑啉类化合物或其可药用盐和其制备方法与药物用途；CN101347433公布的4-苯胺喹唑啉衍生物的制药用途；CN101311166酪氨酸激酶抑制剂、其制法及用途；CN101367793公布的一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类。

发明内容
本发明的第一个目的是提供一种酪氨酸激酶不可逆抑制剂或其药学上可接受的盐，其分子结构通式I如下
权利要求
1.式I所示的酪氨酸激酶不可逆抑制剂或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求I所述的酪氨酸激酶不可逆抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述包含A、B、C的基团选自如下之一
3.根据权利要求I所述的酪氨酸激酶不可逆抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，Y选自如下基团
4.根据权利要求3所述的酪氨酸激酶不可逆抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，Y选自如下基团
5.根据权利要求I所述的酪氨酸激酶不可逆抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ar选自如下基团
6.根据权利要求I所述的酪氨酸激酶不可逆抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物
7.根据权利要求6所述的酪氨酸激酶不可逆抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ar选自如下基团
8.根据权利要求I所述的酪氨酸激酶不可逆抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物之一 N- (3- (4-(1-(3-氟苯基)-IH-吲唑-5胺基)-喹唑啉_6_基)-丙-2-炔)-丙烯酰胺； (E) -N- (3- (4-(1-(3-氟苯基)-1Η-吲唑-5-胺基)-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔)-丁 -2-烯酰胺； (E) -N- (3- (4-(1-(3-氟苯基)-IH-吲唑-5-胺基)-喹唑啉_6_基)-丙-2-炔)~4~吗啡啉丁基_2_烯酰胺； (E) -N- (3- (4-(1-(3-氟苯基)-IH-吲唑-5-胺基)-喹唑啉 _6_ 基)-丙-2-炔)-4- (二甲氨基)_ 丁基-2-烯酰胺； N- (3- (4-(1-(3-氟苯基)-IH-吲唑-5-胺基)-喹唑啉_6_基)-丙-2-炔)-丙炔酰胺； N- (3- (4- (3-氯-4-氟苯胺)喹唑啉-6-基)丙-2-炔基)丙烯酰胺； (E) -N- (3- (4- (3-氯-4-氟苯胺)喹唑啉-6-基)丙-2-炔基)丁 -2-烯酰胺； (E) -N- (3- (4- (3-氯-4-氟苯胺)喹唑啉-6-基)丙-2-炔基)~4~吗啡啉丁基_2_烯酰胺； (E)-N-(3-(4-(3-氯-4-氟苯胺)喹唑啉-6-基)丙_2_炔基)-4-( 二甲氨基)-丁基-2-烯酰胺； N- (3- (4- (3-氯-4-氟苯胺)喹唑啉-6-基)丙-2-炔基)丙炔酰胺； N- (3- (4-(1-(3-氟苯基)-IH-吲唑-5胺基)-嘧啶并噻吩_6_基)-丙-2-炔)-丙烯酰胺； (E) -N-(3-(4-(I-(3-氟苯基)-1Η-吲唑-5-胺基)-嘧啶并噻吩-6-基)-丙-2-炔)-丁 -2-烯酰胺； (E)-N-(3-(4-(I-(3-氟苯基)-1Η-吲唑-5-胺基)-嘧啶并噻吩-6-基)-丙-2-炔)-4-吗啡啉丁基-2-烯酰胺； (E)-N-(3-(4-(I-(3-氟苯基)-1Η-吲唑-5-胺基)-嘧啶并噻吩-6-基)-丙-2-炔)-4- ( 二甲氨基)-丁基-2-烯酰胺； N- (3- (4-(1-(3-氟苯基)-IH-吲唑-5-胺基)-嘧啶并噻吩_6_基)-丙-2-炔)-丙炔酰胺； N- (3- (4- (3-氯-4-氟苯胺)-嘧啶并噻吩-6-基)丙-2-炔基)丙烯酰胺； (E) -N- (3- (4- (3-氯-4-氟苯胺)-嘧啶并噻吩-6-基)丙-2-炔基)丁 -2-烯酰胺；(E) -N- (3- (4- (3-氯-4-氟苯胺)-嘧啶并噻吩-6-基)丙-2-炔基)-4-吗啡啉丁基-2-烯酰胺； (E) -N- (3- (4- (3-氯-4-氟苯胺)-嘧啶并噻吩-6-基)丙-2-炔基)-4- ( 二甲氨基)_ 丁基-2-烯酰胺； N- (3- (4- (3-氯-4-氟苯胺)-嘧啶并噻吩-6-基)丙-2-炔基)丙炔酰胺。
9.权利要求6所述的酪氨酸激酶不可逆抑制剂或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于采用以下路线合成
10.权利要求1-8任一项所述的酪氨酸激酶不可逆抑制剂或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明提供式I所示的酪氨酸激酶不可逆抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途，属于药物化学领域。所述酪氨酸激酶不可逆抑制剂或其药学上可接受的盐具有非常高的抑制肿瘤细胞生长活性，尤其是对EGFR和HER2高表达的肿瘤细胞的生长具有显著的抑制效果。
文档编号A61K31/5377GK102872018SQ20121040858
公开日2013年1月16日 申请日期2012年10月23日 优先权日2012年10月23日
发明者张健存 申请人:张健存