专利名称：缓控释宫内释药器及其制备方法
技术领域：
本发明涉及缓控释宫内释药器，本发明还涉及所述释药装置的制备方法。
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背景技术：
宫内节育器(IUD)是应用较广的避孕器具之一，其中释放孕激素的IUD起始于70年代，由于该类IUD在子宫内起着机械避孕和孕激素避孕的双重作用，且低剂量孕激素能减轻因im)引起的出血和疼痛等症状，故具有较惰性IUD和带铜IUD更低的受孕率和副作用。甲基乙烯基聚硅氧烷(硅橡胶)是一类疏水性非生物降解性聚合物，生物相容 性较好，广泛用于体内植入整形和控释给药体系中。但作为制备释放第三代孕激素如孕二烯酮(gestodene)、诺甲孕酮(Normegestodene)、孕三烯酮(R-2323)、三酮地索高诺酮、地索高诺酮(De80 goestral)、诺孕烯酮(Norgestrienon)、地美孕酮(Demegestone)、普美孕丽(Promegestone)、地屈孕丽(Isopregneone)、曲美孕丽(Trimegestone)、屈螺丽(Drospirenone)等。应其生物活性高，有效剂量非常低，而且这些药物在中硅橡胶通透性较高，就限制了这些药物的应用。本发明是通透性较低的高分子材料制作宫内释药器的外控释管，以达到精确控制微量的释药剂量。通过宫腔内给药的方式，治疗局部的病灶和全身的疾病，已在临床上得到了广泛的应用，目前市场上也有一些制剂产品在使用，如口服避孕药、注射型避孕针、等，但综观这些制剂产品的疗效和使用，就会发现在其疗效和使用上都存在下列缺陷1. 口服药物在肝脏的首过效应，用药剂量大，药物生物利用度低，副反应大，无法使药物的疗效得到充分的发挥。2.难以持续、恒定的有效剂量给药。每天需给药一次以上。给需长期用药的病人带来了困难。已经实验证实的高分子材料制作的宫内释药器的外层控释管有乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚乙烯(PE)和聚酯(PET)等，它改变了已举例的这些特定药物在控释膜中的通透性，满足宫内释药器微量、长期、恒定的释药方式的要求。而且采用热辐照使收缩的控释层紧密贴附于所述的含药层外改变了以往在制剂过程中因为这些高分子材料无法在溶剂中膨胀，也就是说无法与内层的管状含药层精密地贴附在一起，影响了药物释放的精确度、稳定性和外观的形态。所述技术领域很需要采用国内现有的机械设备，用模压、注塑、挤出工艺的方法制作人用的阴道给药装置，从而降低成本并达到精确控制微量的释药剂量、长期、高效、有效、简便的给药目的。
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发明内容
本发明的一个目的是提供制作工艺简单、可供长期给药且精确控制微量的释药剂量的缓控释宫内释药器。
本发明的再一个目的是提供所述缓控释宫内释药器的制备方法。本发明的目的是通过下列构思实现的一种缓控释宫内释药器，它包括支架、含药层和控释层，所述的含药层和控释层依次包覆在所述的支架上，所述的支架的截面形状为“T”型或“r”型，所述的含药层由重量份数比为20 70-80 30的药物与医用硅橡胶的混合物构成，所述的医用硅橡胶选自HTV (高温硫化或热硫化，分子量30 100万)、RTV-2 (双组份室温硫化，分子量O. 74 11万)、RTV-1 (单组份室温硫化，分子量O. 74 11万)或LTV (加热硫化，分子量400 20000)、美国道康宁SiLastic-382医用级硅橡胶，Q7医用级硅橡胶系列、植入级MDX系列、医用级的甲基乙烯基硅氧烷；所述的控释层由高分子记忆材料构成，所述的高分子记忆材料选自交联形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯。在一个实施方案中，所述的含药层为管状，其内径为1-3毫米，厚度为O. 2-2毫米，外径为2_4晕米。 在另一个实施方案中，所述的控释管层为管状，其内径为1-3.5毫米，厚度为
0.2-3晕米，夕卜径为2-5晕米。所述的支架的材料可以选自聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯、聚丙烯和聚乙烯复合材料或橡胶和塑料的复合材料的医用材料。当所述的支架截面形状为“T”型时，它包括一个纵臂Ia和一个横臂Ib直径为
1.2-1. 7mm,长度为25_45mm所述的纵臂Ia为圆柱形，直径为1. 2_2mm,高度为25_50mm。当所述的支架为“r”型时，它包括一个纵臂Ia和两个前臂Ib和lb’，所述的纵臂Ia为圆柱形，直径为1. 2-1. 7mm，高度为25_50mm，所述的前臂Ib和lb’为圆弧形，直径为2_4mm,长度为 25_50mm。一般来说，交联形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物(醋酸乙烯VA的含量20-45% )、聚乙烯(低密度)或聚酯(纤维强度为5-6克/旦)可通过市售购得；也可通过经过电子加速器等放射源的辐射作用后使线型乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯改变成网状结构，形成所述的交联形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯。在一个实施方案中，所述的交联形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯在80-105°C的热辐射下发生收缩，其径向收缩率为50% -80%。本发明中所使用的药物可以选自孕二烯酮、诺甲孕酮、孕三烯酮、三酮地索高诺酮、地索高诺酮、诺孕烯酮、地美孕酮、普美孕酮、地屈孕酮、曲美孕酮或屈螺酮。本发明另一方面涉及缓控释宫内释药器的制备方法，包括(a)将选自聚丙烯、聚乙烯、不锈钢、硅橡胶、聚氨酯、聚丙烯和聚乙烯复合材料或橡胶和塑料的复合材料的医用材料进行模压或注塑，得到“T”型或“r”型支架；(b)将药物与医用级的甲基乙烯基聚硅氧烷以20 70-80 30的重量比例均匀混合得到混合物，然后放入模具中进行热压、硫化，形成管状含药层；(c)将步骤(b)得到的管状含药层套入步骤(a)得到的支架的纵臂中端；或(c’ )将步骤(b)得到的混合物通过注模方式注入支架的纵臂中端；(d)截取外径2_7mm、内径l_3mm、长10_55mm的包括高分子记忆材料的圆柱形控释管，所述的高分子记忆材料选自交联形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯；(e)将步骤(d)得到的圆柱形控释层套入步骤(C)或(c’ )得到的带有含药层的产品外面，热辐照，使所述的控释层紧密贴附于所述的含药层外。
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图1是“ T ”型支架的截面图。图2a是包覆在支架上的含药层的横截面图。图2b是包覆在支架上的含药层的纵截面图。图3是“r”支架的截面图。图4a是控释层管的横截面图。图4b是控释层管的纵截面图。 图5a是带含药层的“T”型支架示意图。图5b是带含药层的“r”型支架示意图。图6a是带有“r”型支架的缓控释宫内释药器的示意图。图6b是带有“T”型支架的缓控释宫内释药器的示意图。图7是孕二烯酮宫内释药器在两种不同高分子材料控释下的释药曲线。
(5)
具体实施例方式下面结合附图，对本发明作进一步详尽的阐述。本发明是将诸如乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚乙烯(PE)或聚酯(PET)等通透性较低的高分子材料经过电子加速器等放射源的辐射作用后，使其通常的线型结构改变成网状结构，形成了所述高分子材料的交联，交联后这些材料就会具备独特的“记忆效应”，扩张、冷却定型的材料在受热后可以重新收缩恢复原来的形状。又称高分子形状记忆材料。本文中使用的术语“记忆效应”，就是指辐射交联聚乙烯等结晶或非结晶聚合材料加热到熔点以上时，晶粒虽然熔化，但并不出现流动状态，而具有橡胶一类的弹性，若此时使聚乙烯扩张，则冷却定型后仍能保持扩张状态，如果将这种扩张聚乙烯重新加热到结晶熔化温度，这种聚合物材料会“记忆”起其未扩张时原来的形态并重新收缩恢复原样，故称高分子形状记忆材料“。收缩材料的径向收缩率可达50% -80%。参见图1，所述的支架截面形状为“T”型，它包括纵臂Ia和横臂lb，其直径为1.2-1. 7mm,长度为25_45mm,所述的纵臂Ia为圆柱形，直径为1. 2_2mm,高度为25_50mm。参见图2a和2b，所述的含药层为管状，它显示了包覆在支架上的含药层，其中含药层长度H为能包覆支架的长度，优选的是10-30毫米，更优选的是15-25毫米。，其内径(A3-B3)为1-3毫米，厚度(C3-D3)为O. 2-2毫米，外径(E3-F3)为2_4毫米。参见图3，当所述的支架为“r”型时，它包括纵臂Ia和两个前臂Ib和lb’，所述的纵臂Ia为圆柱形，直径为1. 2-1. 7mm，高度为25_50mm，所述的前臂Ib和lb’为圆弧形，直径为2_4mm,长度为25_50mm。参见图4a和4b,所述的控释管层为管状，其内径(A2-B2)为1_3. 5毫米，厚度(C2-D2)为O. 2~3晕米，外径(E2-F2)为2-5晕米。所述的控释管可为圆柱形控释层。在一个实施方案中，采用注塑或挤出使交联形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯形成控释圆柱控释管，其外径2-7mm，内径l-3mm,长10-55mm ;所述的交联形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯可市售购得，例如购自长春热塑材料股份有限公司。或者，可从市售购得具有形状记忆效应的交联形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯的圆柱形控释管。下面基于实施例对本发明作进一步的阐述实施例1含孕二烯酮的宫内释药器(I)称取LTV (液态加成形)硅橡胶2g，孕二烯酮2g，钼催化剂和活泼氢交联剂各适量，放入磨具中通过模具压成圆筒状的含药层，外径2. 5mm,内径1. 5mm,长20mm。
(2)取聚乙烯IUD塑性“r”型支架放入无水乙醇中浸泡一小时浙干，备用。(3)将步骤(I)得到的圆筒状含药层套在步骤(2)处理过的聚乙烯IUD塑性支架的纵臂中端。(4)截取外径3. 5mm,内径3mm,长20mm的具有形状记忆效应的聚乙烯圆柱形控释管(购自吴江市沃尔佳塑料制品公司，产品名乙烯-醋酸乙烯共聚物热缩挤出控释管)，套入上述步骤(3)得到的产品的含药层外面，用摄氏80°C的热空气辐射于控释管上，使其恢复形状记忆，紧密地贴附于含药层外，形成复合储库型和速率控释膜的双重控制释药系统。实施例2含诺孕烯酮的宫内释药器(I)将诺孕烯酮与医用级LS-4100加成型硅橡胶1:1在炼胶机上均匀混合后，放入磨具中通过模具压成圆筒状含药层，外径3mm,内径1. 5mm,长20_。(2)取聚乙烯IUD塑性“r”型支架放入无水乙醇中浸泡一小时浙干，备用。(3)将步骤(I)得到的圆筒状含药层套在步骤(2)中处理过的IUD塑性支架的纵
臂中端。(4)截取外径3. 5mm,内径3. 2mm,长25mm的具有形状记忆效应的聚乙烯(PE)圆柱形控释管(购自吴江市沃尔佳塑料制品公司，产品名聚乙烯(PE)热缩挤出控释管)，套入上述步骤(3)得到的产品的含药层外面，用摄氏105°C的热空气辐射于控释管上，使其恢复形状记忆，紧密地贴附于含药层外，形成复合储库型和速率控释膜的双重控制释药系统。实施例3含三酮地索高诺酮的宫内释药器(I)将三酮地索高诺酮2克与医用级LS-4100加成型硅橡胶4克在炼胶机上均匀混合后，通过模具压成圆筒状，热压硫化成含药层，其含药层厚O. 6_、内径为1. 5_、外径为2. 7mm,然后修边,截取长1. 7cm重85mg的圆筒状含药层。(2)将步骤(I)得到的园桶状含药层套于IUD “r”型支架纵臂的上。(3)截取内径为3mm、外径为3. 2mm，长2cm的具有形状记忆效应的聚酯(PET)圆柱形控释管(购自吴江市沃尔佳塑料制品公司，产品名聚酯(PU)热缩挤出控释管，套入上述步骤(3)得到的产品的含药层外面，用摄氏100°C的热空气辐射于控释管上，使其恢复形状记忆，紧密地贴附于含药层外，形成复合储库型和速率控释膜的双重控制释药系统。实施例4含孕二烯酮的宫内释药器(I)称取LTV (液态加成形)硅橡胶2g，孕二烯酮2g，钼催化剂和活泼氢交联剂各适量，放入磨具中通过模具压成圆筒状的含药层，外径2. 5mm,内径1. 5mm,长20mm。(2)取聚乙烯IUD塑性“r”型支架放入无水乙醇中浸泡一小时浙干，备用。
(3)将步骤(I)得到的圆筒状含药层套在步骤(2)处理过的聚乙烯IUD塑性支架的纵臂中端。(4)截取外径3. 5mm,内径3mm,长20mm的具有形状记忆效应的聚乙烯圆柱形控释管(购自吴江市沃尔佳塑料制品公司，产品名乙烯-醋酸乙烯共聚物热缩挤出控释管，套入上述步骤(3)得到的产品的含药层外面，用摄氏80°C的热空气辐射于控释管上，使其恢复形状记忆，紧密地贴附于含药层外，形成复合储库型和速率控释膜的双重控制释药系统。对比实施例1含孕二烯酮的宫内释药器(I)称取LTV (液态加成形)硅橡胶2g，孕二烯酮2g，钼催化剂和活泼氢交联剂各适量，放入磨具中通过模具压成圆筒状的含药层，外径2. 5mm,内径1. 5mm,长20mm。(2)取聚乙烯IUD塑性“r”型支架放入无水乙醇中浸泡一小时浙干，备用。 (3)将步骤(I)得到的圆筒状含药层套在步骤(2)处理过的聚乙烯IUD塑性支架的纵臂中端。(4)截取外径3. 5mm,内径3mm，长20mm的硅橡胶控释管(本实验室制作的挤出控释，用石油醚溶胀后套入上述步骤(3)得到的产品的含药层外面，待其挥发后。使其恢复形状记忆，紧密地贴附于含药层外，形成复合储库型和速率控释膜的双重控制释药系统。溶出试验I对实施例4和对比实施例1制备的孕二烯酮的宫内释药器径向体外释放试验。仪器1、HPLC岛津 LC-10AT2、水浴恒温振荡仪方法取尼龙细丝一根将被试验样品(实施例4和对比实施例1的产品)垂吊于125ml的白色大口瓶中，放置20ml蒸馏水为介质，设定温度为37°C，振荡速率60次/分钟，连续振荡24小时后，取出被试验的宫内释药器。 用C-18-250mn分析柱(岛津)，设定HPLC检测条件为波长240nm，灵敏度
O.OlAUFSr1^iI Iml/分钟，进样量25 μ 1，峰值时间6. 78分钟。取标准品O. 22 μ g/ml，进样25 μ I测得AREA :18152左右，编ID表得20ml中孕二
烯酮的含量。每天取试验样50μ 1，测定其每天释放量，绘制得体外释药曲线，见图7。结果显示用本发明方法制得的含药宫内释药器，基本上达到了长期、稳态的体外释药曲线；两种不同材料释放量相差10倍以上，EVA热塑控释管释放行为更稳定。
权利要求
1.一种缓控释宫内释药器，它包括支架、含药层和控释层，所述的含药层和控释层依次包覆在所述的支架上，所述的支架的截面形状为“T”型或“r”型，其特征在于，所述的含药层由重量份数比为20 70-80 30的药物与医用级的甲基乙烯基硅氧烷混合物构成，所述的控释层由高分子记忆材料构成，所述的高分子记忆材料选自交联形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯。
2.根据权利要求1所述的缓控释宫内释药器，其特征在于，所述的含药层为管状，其内径(A3-B3)为1-3毫米，厚度(C3-D3)为O. 2-2毫米，外径(E3-F3)为2_4毫米。
3.根据权利要求1所述的人用的缓控释宫内释药器，其特征在于，所述的支架的材料选自聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯、聚丙烯和聚乙烯复合材料或橡胶和塑料的复合材料的医用材料。
4.根据权利要求1或2所述的缓控释宫内释药器，其特征在于，当所述的支架截面形状为“T”型时,它包括一个纵臂(Ia)和一个横臂(Ib)直径为1. 2-1. 7mm,长度为25_45mm,所述的纵臂(Ia)为圆柱形，直径为1. 2-2_，高度为25-50_ ； 当所述的支架为“r”型时，它包括一个纵臂(Ia)和两个前臂(Ib)和(lb’)，所述的纵臂(Ia)为圆柱形，直径为1. 2-1. 7mm,高度为25_50mm,所述的前臂(Ib)和(lb’ )为圆弧形，直径为2_4mm,长度为25_50mm。
5.根据权利要求1或2所述的缓控释宫内释药器，其特征在于，通过放射源辐射后使线型乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯改变成网状结构，形成所述的交联形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯。
6.根据权利要求1所述的缓控释宫内释药器，其特征在于，所述的交联形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯在80-105°C的热辐射下发生收缩，其径向收缩率为50% -80%。
7.根据权利要求1所述的缓控释宫内释药器，其特征在于，所述的药物选自孕二烯酮、诺甲孕酮、孕三烯酮、三酮地索高诺酮、地索高诺酮、诺孕烯酮、地美孕酮、普美孕酮、地屈孕酮、曲美孕酮或屈螺酮。
8.如权利要求1-7任一所述的缓控释宫内释药器的制备方法，包括 (a)将选自聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯、聚丙烯和聚乙烯复合材料或橡胶和塑料的复合材料的医用材料进行模压或注塑，得到“T”型或“r”型支架； (b)将药物与医用级的甲基乙烯基聚硅氧烷以20 70-80 30的重量比例均匀混合得到混合物，然后放入模具中进行热压、硫化，形成管状含药层； (c)将步骤(b)得到的管状含药层套入步骤(a)得到的支架的纵臂中端；或 (c’ )将步骤(b)得到的混合物通过注模方式注入支架的纵臂中端； (d)截取外径2-7_、内径1-3_、长10-55_的包括高分子记忆材料的圆柱形控释管，所述的高分子记忆材料选自交联形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯； (e)将步骤(d)得到的圆柱形控释层套入步骤(c)或(c’)得到的带有含药层的产品外面，热辐照，使所述的控释层紧密贴附于所述的含药层外。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的热辐照温度是80-105°C。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的热辐照用热空气进行。
全文摘要
本发明涉及缓控释宫内释药器，其特征在于，它包括支架、含药层和控释层。本发明也涉及所述缓控释宫内释药器的制备方法。本发明的缓控释宫内释药器能精确控制微量的释药剂量。
文档编号A61M31/00GK103007427SQ20111028229
公开日2013年4月3日 申请日期2011年9月21日 优先权日2011年9月21日
发明者邵海浩, 李元春, 陈建兴, 陈良康 申请人:上海市计划生育科学研究所, 邵海浩, 李元春, 陈建兴, 陈良康