专利名称：癌症的体内成像方法
癌症的体内成像方法
发明技术领域 本发明涉及体内成像，具体来说是外周苯并二氮杂衣受体(PBR)的体内成像。具体而言，本发明提供可用于诊断和监测癌症的方法。
相关技术描述 外周苯并二氮杂/f1:受体(PBR，亦称作易位蛋白(TSPO))是涉及细胞增殖的线粒体蛋白。已知PBR主要位于周缘组织和神经胶质细胞，但其生理功能有待阐明清楚。已知PBR在亚细胞水平位于线粒体外膜上，这表明其在调节线粒体功能和在免疫系统中的潜在作用。已进一步假定，PBR涉及细胞增殖、类固醇生成、钙流和细胞呼吸。
已观察到PBR表达和癌症病理生理学之间的联系。在神经胶质瘤细胞系中，已表征PBR密度与增强的致瘤性和细胞增殖速率(Veenman等，BiochemPharmacol 2004; 68:689-98)以及癌症的转移潜能两者(Rechichi 等，Biochim Biophys Acta 2008; 1782:118-25)之间的高度相关性。在乳腺肿瘤的动物模型中，在非侵略性肿瘤中PBR的总表达([3H] Ro5-4864的Bmax)增加了 56%,但在侵略性肿瘤中显著更多(128%) (Mukhopadhyay等，Glycoconj J 2006; 23: 199-207)。同样地，Hunakova 等(Neoplasma 2007; 54: 541-8)将乳腺癌以及卵巢癌细胞系中的PBR表达与肿瘤侵略性关联。其显示出与线粒体浓度极少相关，但与恶性肿瘤进展有极强的相关性。高PBR密度还显示是顺钼-敏感性和非敏感性卵巢癌细胞系之间的显著差异标记。在神经胶质瘤细胞中显示了 PBR和肿瘤侵略性之间的直接联系，所述神经胶质瘤细胞与野生型细胞相比，过量表达表现出增强增殖、运动性和迁移能力的受体(Rechichi 等，Biochim Biophys Acta 2008; 1782: 118-25)。Zheng 等(MolPharmaceutics 2011; 8: 823-2)使用免疫组化发现,相当大部分的肿瘤间质PBR表达与F4/80阳性巨噬细胞共定位。在高度侵略性MDA-MB-231乳腺癌细胞系中，通过siRNA敲除PBR的表达导致细胞增殖的减少(Li等，Biochem Pharmacol 2007; 73: 491-503)。这些研究提示肿瘤侵略 性和PBR表达之间的联系是一种直接的而非继发性的或附带的病理生理联系。这进一步提示，可能通过PBR表达的减少来反映成功治疗，所述表达的减少是在乳腺、神经胶质瘤和肝癌细胞系中观察到的研究结果(Pretner等，Anticancer Res 2006;26: 9-22)。
上述体外观察结果已在体内反映，证实了 PBR、肿瘤侵略性和患者存活之间的联系。Maaser等(Clin Cancer Res.2002; 8: 3205-9)在组织学上检查了切除的III期结肠直肠癌。将患者再分为‘高’和‘低’ PBR表达组，作者显示了平均存活期差异30个月，推断出PBR过表达是这种癌症的独立预后因素。Miettnen等(Cancer Res 1995; 55: 2691-5)显示86例星形细胞脑肿瘤的严重性等级与PBR表达的强度之间紧密相关(P〈0.0012)，由此在37例IV级肿瘤(最严重的)中，86%为PBR ‘中等或更高’表达，64%为‘极高’表达。相比之下，在9例I级肿瘤中，66% ‘几乎没有或没有’PBR表达，并且无一具有‘极高’表达。亦在PBR表达和增殖指数(通过K1-67免疫组化来确定)之间观测到明确的相关性。分析‘低或无表达’组与‘中等至极高表达’组的患者存活，将PBR表达与较弱的结果显著关联。同样地，Vlodavsky 和 Soustiel (J Neurooncol 2007; 81: 1-7)将 PBR 表达与存活负相关，而与肿瘤恶性、增殖和凋亡指数正相关。
在乳腺癌中，Galiegue等(ClinCancer Res 2004; 10: 2058-64)显示，PBR在肿瘤细胞中与在正常组织中相比增加，且与增殖标记K1-67紧密相关。通过分析‘高’和‘低’表达组的存活，作者亦提示PBR作为淋巴结阴性患者的预后标记的有用性。
Nagler 等(Biochim Biophys Acta 2010; 1802(5): 454-61)在患有口腔癌的患者的研究中证明，PBR表达增加和存活时间减少之间直接相关。五年存活概率从PBR阴性肿瘤患者中的65%降至高度表达PBR的患者中的7% (P < 0.001)。
Fafalios 等(Clin Cancer Res 2009; 15(19): 6177-84)显示，与正常前列腺组织及良性前列腺增生症比较，在前列腺上皮内瘤、原发性前列腺癌和转移灶中PBR表达增力口。亦见到恶性疾病进展与观察到的随Gleason分数增加而增加的PBR水平相关。此外，前列腺癌转移灶在所有检测的组织中显示出最高的PBR表达水平。
亦已报道PBR表达和纤维肉瘤肿瘤之间的联系(Yamasaki等，J Radiat Res2010; 51: 57-65 和 Nucl Med Biol 2009; 36(7): 801-9)。
本领域已知许多靶向PBR的体内成像剂。一直认为[nC]PK11195是针对PBR的金标准PET配体，并且已将其用于很多临床和临床前研究。然而，[nC]PK11195遭受高的和可变的血浆蛋白结合和高亲脂性，导致相对低的和可变的脑摄取和相对高水平的非特异性结合，这可导致不一致的成像结果(Lockhart 等，Nucl Med Biol 2003; 30 (2): 199-206)。
最近在针对[11C]PKl1195的临床前和临床情境中研究了 DPA、DAA和其它系列的11C和18F衍生物，并已做出主张:这些化合物具有较高的特异性摄取。选择的这些成像剂图示如下:
权利要求
1.用于在受试者中鉴定和/或监测癌症的方法，其中所述癌症特征为外周苯并二氮杂受体(PBR)的异常表达，其中所述方法包括以下步骤: (a)将式I的体内成像剂给予所述受试者:
2.权利要求1定义的方法，其中所述癌症选自神经胶质瘤、星形细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、纤维肉瘤、口腔癌和结肠直肠癌。
3.权利要求1或权利要求2任一项定义的方法，其中所述体内成像剂作为包含所述体内成像剂连同药理学上可接受的载体的放射性药物组合物来给予。
4.权利要求1-3中任一项定义的方法，其中所述适于体内成像的放射性同位素选自nC、18F 和 123I。
5.权利要求1-4中任一项定义的方法，其中式I的R1为甲基或C2_3氟烷基。
6.权利要求1-5中任一项定义的方法,其中式I的R2为氢、齒素、C1-烧氧基或C1-氟烧氧基。
7.权利要求1-6中任一项定义的方法，其中式I的R3和R4独立为甲基、乙基或苄基。
8.权利要求1-6中任一项定义的方法，其中式I的R3和R4与其所连接的氮一起形成含氮的C5_6脂肪族环。
9.权利要求1-8中任一项定义的方法，其中式I的Y1为CH2。
10.权利要求1-9中任一项定义的方法，其中式I的Y2为CH2-CH2。
11.权利要求1定义的方法，其中所述体内成像剂具有式Ia:
12.权利要求11定义的方法，其中对于式Ia: R3a和R4a 二者均为乙基；或R3a为甲基，R4a为苄基；或与其所连接的氮一起形成氮杂环庚烧基环； R2a为氢、甲氧基或氟；Y2a 为 CH2-CH2 或 CH(CH3) -CH2 ;和η为2。
13.权利要求12定义的方法，其中所述体内成像剂具有以下化学结构:
14.权利要求13定义的方法，其中所述体内成像剂为具有以下化学结构的经纯化的对映异构体:
15.权利要求1-14中任一项定义的方法，在用于所述受试者的治疗方案的进程期间反复实施所述方法，所述方案包括给予药物以抵抗癌症，其中所述癌症如权利要求1或权利要求2任一项所定义。
16.用于权利要求1-15中任一项定义的方法的权利要求1或3-14的任一项方法中所定义的体内成像剂。
17.权利要求1或3-14的任一项的方法中所定义的体内成像剂在制备用于权利要求1-15中 任一项定义的方法的如权利要求3的方法中所定义的放射性药物组合物中的用途。
全文摘要
本发明提供可用于诊断和监测其中有异常PBR表达的癌症的方法。本发明方法特别可用于评估癌症的严重性，例如，PBR表达与细胞增殖速率、转移潜能、肿瘤侵略性、恶性肿瘤进展相关。因此，本发明的方法可应用于确定可能的疾病进展和做出相关的预后。此外，本发明的方法可应用于确定某些治疗方法的可能的成功或应用于评估某些提出的新疗法的功效。
文档编号A61K51/04GK103179991SQ201180047309
公开日2013年6月26日 申请日期2011年9月29日 优先权日2010年9月30日
发明者P.A.琼斯 申请人:通用电气健康护理有限公司