专利名称：恩替卡韦分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新型药物制剂，特别是涉及用于治疗乙型肝炎的恩替卡韦分散片及其制备方法。
背景技术：
乙型肝炎病毒((HBV)在全世界引起的发病率和死亡率是肝脏病毒中最为严重的一种。据世界卫生组织统计，全球HBV携带者约3.5亿人，每年导致死亡约100-200万人。目前，用于预防性的有血清疫苗和DNA重组疫苗两种；而治疗性药物常用的是a-干扰素，其不但价格昂贵难以耐受且有效率低(仅有25％-40％的患者起到缓解作用)。
恩替卡韦(entecavir)为环氧羟碳脱氧鸟苷，是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟核苷类似物，具有较强的抗HBV作用。恩替卡韦的化学名称为2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊烷]-6H-嘌呤-6-酮一水合物.分子式为C12H15N5O3.H2O，分子量295.3.结构式如下 多功能病毒聚合酶是肝脏病毒复制过程中的关键酶，成为研制病毒抑制剂的首选靶标。恩替卡韦对肝脏病毒的复制从起始阶段、逆转录期和DNA依赖性DNA合成期的三个阶段起抑制作用。通过对常用的HBV感染土拨鼠动物模型的研究，口服恩替卡韦0.021-0.5mg/kg，13个月能有效抑制土拨鼠肝炎病毒柳HV)。停药后，肝脏的病毒血症会逐渐回升至治疗前水平。另外，对WHV的持续治疗作用的研究结果表明，一旦病毒复制得到有效抑制，只用相当低剂量即可达到维持治疗的目的。
分散片是近年来发展起来的一种药物新剂型，英国药典早在1993年即收载了这一剂型。中国药典直到2000才将其作为一种新的剂型收入其中。相比普通片而言，分散片要求片剂在崩解介质的温度在20℃左右时，崩解时间小于3分钟，且崩解后的颗粒应该能全部过710μm筛网，该制剂具有释药速度快、生物利用度高、不良反应少等优点。临床应用时，既可以象普通片剂服用，又可以放入水中迅速分散后送服，在特殊情形，还可以咀嚼或含服，携带和使用方便，同时兼有固体制剂和液体制剂的优点，特别适用于老人、儿童和吞咽困难的患者使用。
2005年3月30日，美国FDA宣布，批准由Bristol-Myers Squibb公司研究、开发的治疗成人慢性乙肝的药物恩替卡韦(entecavir，商品名Baraclude)的片剂和口服液。目前国内市场上还没有恩替卡韦的剂型上市，但很多药厂、政府部门、科研院所等机构正在进行该药的研究工作。本发明涉及的恩替卡韦分散片，提供一种新的服用方法，方便病人服用。
采用本发明技术将恩替卡韦制备成分散片，不仅拓展了恩替卡韦的剂型应用范围，特别是经过对本发明配方的选择，得到了味觉好，崩解迅速、吸收快、服用方便、能提高药物的生物利用度和血药浓度，提高抗病毒作用的新制剂。
本发明提供一种恩替卡韦分散片，它崩解迅速，起效快，生物利用度高，提高治疗乙型肝炎的疗效，服用方便，而且制备方法简单，适合大规模生产。

发明内容
恩替卡韦水溶性差，普通口服剂型的生物利用度较低，片剂崩解慢，本发明的目的是提供一种崩解快、吸收迅速，能有效提高药物的生物利用度和血药浓度，同时改善口味、服用方便、副作用少的恩替卡韦口服剂型-恩替卡韦分散片及其制备方法。
本发明提供的恩替卡韦分散片，含有恩替卡韦活性成份和适合制成分散片的药物辅料，其中恩替卡韦的重量百分比为0.001-20％，辅料的重量百分比为80-99.999％。所述的恩替卡韦分散片每片优选含有恩替卡韦0.01-5mg.
本发明经过选择，找到了适合恩替卡韦分散片的药物辅料，所述辅料包括崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂，其中填充剂的量在分散片中的重量百分比为20-92％，崩解剂的量在分散片中的重量百分比为5-30％，矫味剂的量在分散片中的重量百分比为1-30％，润滑剂的量在分散片中的重量百分比为0.1-5％。
其配方组成中，如果需要，还可以加入适量的矫味剂，矫味剂选自桔子香精、薄荷香精、葡萄香精、樱桃香精、香蕉香精、菠萝香精、香草香精、柠檬香精、阿司帕坦、糖精钠、甜菊糖甙中的一种或几种的混合物。用量为分散片中的重量百分比的0.5-5％。
崩解剂的种类和用量的选择对于本制剂能否在规定时间内完全崩解至关重要。本发明提供的恩替卡韦分散片，其特征在于所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、磺基丁二酸二辛酯钠、吐温-80中的一种或多种。
填充剂选自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、预胶化淀粉、淀粉的一种或多种。
粘合剂选自乙醇、水、乙醇-水溶液、糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、聚维酮溶液、硅酸铝镁、海藻酸钠中的一种或其中几种的混合物。
润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、十二烷基硫酸镁、PEG4000、PEG6000中的一种或几种的混合物。
本发明提供恩替卡韦的分散片，其特征在于，可以采用湿法制粒压片法制备。主要步骤包括将药物与各种辅料粉碎，过80-100目筛后，混合均匀。用适量粘合剂制软材，用12-24目筛制粒，40-80℃干燥4-5小时，18-24目筛整粒，加入其他辅料混合均匀后压片即可。其中崩解剂可以采用外加、内加或内外混合加入的方法。以上各种操作是本领域技术人员所共知和熟悉的。
本发明提供恩替卡韦的分散片，其特征在于，还可以采用粉末直接压片法制备。主要步骤包括将药物与各种辅料粉碎，过80-100目筛后，混合均匀，调整片重和压力，直接压片。
本发明最优选的配方组成列在实施例中。
具体实施例方式
通过以下实例来对本发明的恩替卡韦分散片做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例1处方恩替卡韦 0.5g甘露醇 25g微晶纤维素 137.5g交联羧甲基淀粉钠 19g交联聚乙烯吡咯烷酮 8g淀粉浆 7g(以淀粉计)硬脂酸镁 3g共制成 1000片制备方法
先将上述各物料分别粉碎过100目筛，将恩替卡韦、甘露醇、微晶纤维素、充分混合均匀后，加入适量的淀粉浆制成软材，16目筛制粒，60℃干燥3-4小时后，16目筛整粒，外加入崩解剂交联羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和润滑剂硬脂酸镁，混匀后，压制成恩替卡韦分散片。
实施例2处方恩替卡韦 0.25g甘露醇36g微晶纤维素45g交联羧甲基淀粉钠 6g阿斯巴甜 3.6g柠檬香精 1.2g滑石粉1.8g淀粉浆6g(以淀粉计)共制成1000片制备方法先将上述各物料分别粉碎过100目筛，将恩替卡韦、甘露醇、微晶纤维素、充分混合均匀后，加入适量的淀粉浆制成软材，16目筛制粒，80℃干燥3小时后，16目筛整粒，外加入崩解剂交联羧甲基淀粉钠，矫味剂阿斯巴甜、柠檬香精，润滑剂滑石粉，混匀后，压制成恩替卡韦分散片。
实施例3处方恩替卡韦 2g木糖醇40g微晶纤维素42g交联聚乙烯吡咯烷酮12gL-HPC 6g聚乙烯吡咯烷酮50％醇溶液 1.8g(以聚乙烯吡咯烷酮计)甜菊糖甙 2.5g樱桃香精 2.5gPEG6000 1.5g共制成1000片制备方法先将上述各物料分别粉碎过100目筛，将恩替卡韦、木糖醇、微晶纤维素充分混合均匀后，加入适量的聚乙烯吡咯烷酮50％乙醇溶液制成软材，24目筛制粒，60℃干燥2-3小时后，20目筛整粒，外加入崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮、L-HPC，矫味剂甜菊糖甙、樱桃香精，润滑剂PEG6000，混匀后，压制成恩替卡韦分散片。
实施例4处方恩替卡韦 2g微晶纤维素 100g交联聚乙烯吡咯烷酮 18g蔗糖 32g甘露醇 28g70％醇溶液 适量葡萄香精 2.5g樱桃香精 2.5g滑石粉 1.5g共制成 1000片制备方法先将上述各物料分别粉碎过100目筛，将恩替卡韦、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素充分混合均匀后，加入适量70％7醇溶液制成软材，24目筛制粒，60℃干燥1-2小时后，20目筛整粒，外加入崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮、矫味剂葡萄香精、樱桃香精，润滑剂滑石粉，混匀后，压制成恩替卡韦分散片。
实施例5处方恩替卡韦 1g乳糖 10.5g预胶化淀粉 42g微晶纤维素 48g低取代羟丙基纤维素 18g微粉硅胶 1.5g
共制成 1000片制备方法先将上述各物料分别粉碎过100目筛，将恩替卡韦、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素充分混合均匀后，调节压力，压制成恩替卡韦分散片。
权利要求
1.一种恩替卡韦分散片，其特征在于，含有活性成份恩替卡韦和适合制成分散片的药物辅料。
2.权利要求1的分散片，其特征在于，其中恩替卡韦的重量百分比为0.001-20％，辅料的重量百分比为80-99.999％。所述的恩替卡韦分散片每片优选含有恩替卡韦0.01-5mg.
3.权利要求2的分散片，其特征在于，其中所述辅料选自崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂，其中填充剂的重量百分比为20-92％，崩解剂的重量百分比为5-30％，粘合剂的重量百分比为1-30％、润滑剂的重量百分比为0.1-5％。
4.权利要求4的分散片，其特征在于，其中的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、磺基丁二酸二辛酯钠、吐温-80中的一种或多种；其中的填充剂选自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、预胶化淀粉、淀粉的一种或多种；其中的粘合剂选自乙醇、水、乙醇-水溶液、糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、聚维酮溶液、硅酸铝镁、海藻酸钠中的一种或其中几种的混合物；其中的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、十二烷基硫酸镁、PEG4000、PEG6000中的一种或几种的混合物。
5.权利要求4的分散片，其特征在于，还含有矫味剂，矫味剂选自桔子香精、薄荷香精、葡萄香精、樱桃香精、香蕉香精、菠萝香精、香草香精、柠檬香精、阿司帕坦、糖精钠、甜菊糖甙中的一种或几种的混合物；用量为0.5-5％。
6.权利要求4的分散片，其特征在于，其配方组成为(1000片)恩替卡韦 0.5g甘露醇25g微晶纤维素137.5g交联羧甲基淀粉钠 19g交联聚乙烯吡咯烷酮8g淀粉浆7g(以淀粉计)硬脂酸镁 3g
7.权利要求4的分散片，其特征在于，其配方组成为(1000片)恩替卡韦 0.25g甘露醇36g微晶纤维素45g交联羧甲基淀粉钠6g阿斯巴甜3.6g柠檬香精1.2g滑石粉 1.8g淀粉浆 6g(以淀粉计)
8.权利要求4的分散片，其特征在于，其配方组成为(1000片)恩替卡韦 1g乳糖 10.5g预胶化淀粉 42g微晶纤维素 48g低取代羟丙基纤维素 18g微粉硅胶 1.5g共制成 1000片
9.权利要求4的分散片，其特征在于，其配方组成为(1000片)恩替卡韦 2g木糖醇40g微晶纤维素42g交联聚乙烯吡咯烷酮12gL-HPC 6g聚乙烯吡咯烷酮50％醇溶液 1.8g(以聚乙烯吡咯烷酮计)甜菊糖甙 2.5g樱桃香精 2.5gPEG6000 1.5g共制成1000片
10.权利要求4的分散片的制备方法，其特征在于，可以采用湿法制粒压片；将药物与各种辅料粉碎，过80-100目筛后，混合均匀；用适量粘合剂制软材，用12-24目筛制粒，40-80℃干燥4-5小时，18-20目筛整粒，加入其他辅料混合均匀后压片即可；其中崩解剂可以采用外加、内加或内外混合加入的方法。也可以采用粉末直接压片法，将药物与各种辅料粉碎，过80-100目筛后，混合均匀，调节压力，制剂压片。
全文摘要
本发明涉及一种治疗乙型肝炎的恩替卡韦分散片及其制备方法。本发明的目的在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种崩解迅速、吸收快、服用方便、能提高药物的生物利用度和血药浓度，提高抗病毒作用的新制剂――恩替卡韦分散片。以恩替卡韦为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照制剂学的常规技术压制成片剂。
文档编号A61P31/20GK1732944SQ20051009796
公开日2006年2月15日 申请日期2005年9月2日 优先权日2005年9月2日
发明者严轶东 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司