专利名称：一种包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法
技术领域：
本发明涉及软胶囊的制备方法，尤其是是涉及一种以功能作用物混悬液为内容物的海藻酸盐软胶囊及其制备方法。
背景技术：
软胶囊包装是继片剂、硬胶囊、丸剂、口服液等剂型后发展起来的一种新型的药物剂型。软胶囊能将功能作用物(功能油或油状与粉状功能性物质的混悬液)定量压注并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊，具有优良的隔离光、氧功能和良好的视觉效果。因其具有掩盖不良气味、保持油性物质稳定、使用方便、携带方便等优点而广受消费者欢迎。海藻酸是从褐藻中提取的一种多糖类化合物，是甘露糖醛酸和古罗糖酸两种单糖以不同比例组成形成的共聚物，海藻酸不溶于水，但海藻酸的一价盐如海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵等溶于水，因海藻酸一价盐具有很好的生物相容性，并可与多价金属离子发生不可逆性凝胶反应而广泛应用与食品、医药等领域。海藻酸盐软胶囊(具体是以海藻酸钙凝胶为囊皮主要材料的软胶囊)作为一种替代传统明胶材料的新型软胶囊，因其为非动物材料，具有高湿热稳定性、低成本、肠溶性等原因，一直成为研究热点，其中中国专利CN101564667以及美国专利US20110059166， US20110059165均公开了海藻酸盐软胶囊的制备方法，均采用含钙离子的高油相比例乳化液与海藻酸钠发生成囊反应，然后分别采用滴制和挤出/切割成型的方法，制作出圆形和圆柱形两种海藻酸钙软胶囊。而相对于内容物为混悬液的海藻酸盐软胶囊，以上方法均具有一定缺陷。由于需要配制乳化液，尤其是有效成分为水溶性的粉末(如中药提取物等)，乳化液体系中很难将有效成分含量提高到1:1(固态有效成分与稀释油的质量比)。专利CN101564667中采用乳化/去乳化制备工艺制作的混悬液海藻酸盐软胶囊中水溶性固态有效成分含量不超过1:2 (固态有效成分与稀释油的质量比)，否则，大量吸水性有效成分扩散至水相中，使得水相粘度大增，乳化体系无法稳定。此外，现有流行的明胶软胶囊压丸生产工艺中，也无法大幅度提高固态有效成分含量，因为固含量过高使得内容物缺乏流动性，而且会使得压丸接缝处出现渗油等问题。

发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本申请人提供了一种包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法。该方法制得的软胶囊中固态有效成分与稀释油的质量比可在 (Γ5 1范围内任意调整，产品质量稳定，内容物分散性好，制备简单，成本低。本发明的技术方案如下
一种包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，将水溶性多价金属离子加入功能作用物混悬液，所述混悬液成型后加入海藻酸一价可溶性盐溶液中，或者将功能作用物混悬液成型后表面吸附水溶性多价金属离子，再加入海藻酸一价可溶性盐溶液中；
通过所述多价金属离子与海藻酸一价盐进行热不可逆凝胶固化反应形成软胶囊的囊皮，并将包裹功能作用物混悬液包裹在所述囊皮中作为软胶囊的内容物，形成包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的雏形；经过清洗、干燥步骤后得到软胶囊成品。所述多价金属离子是能与海藻酸一价盐反应而形成不溶性凝胶的金属离子，包括但不限于 Ca2+、Ba2+、Mg2+、Sr2+、Fe2\ Fe3\ Al3+ 中的一种或者多种。所述海藻酸一价盐为水溶性海藻酸盐，包括但不限于海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵的一种或者多种。所述混悬液为固态功能作用物粉末与稀释油的混悬液，两者的质量比在(Γ5:1。包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，对其中所述步骤的进一步限定
(1)功能作用物混悬液的制备及成型将功能作用物粉末与稀释油用搅拌混合的方式制作成混悬液，得到的混悬液可以通过模具或者滴落的方式成型，混悬液中可加入粉末状态的水溶性多价金属离子，或者水溶性多价金属离子可以用粉末或者水溶液的方式吸附在成型后的混悬液表面；
(2)成型后的混悬液成囊将(1)步骤形成的混悬液加入搅拌(转速6(Γ400转/分)状态下的海藻酸一价盐水溶液中，进行凝胶化反应2 30分钟，成为包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的雏形，根据使用的海藻酸盐分子量不同，海藻酸一价盐水溶液的质量浓度为0. 2% 10% ；
(3)海藻酸盐雏形软胶囊的干燥将雏形海藻酸盐软胶囊过滤收集，用水洗去表面多余的海藻酸盐，在室温下通风晾干，或者在不高于60°C温度下加热干燥，得到软胶囊成品。在步骤(1)所述混悬液中添加助悬剂及润湿剂；
所述助悬剂为提高混悬液粘度的物质，包括但不限于单硬脂酸甘油酯、蜂蜡，添加质量分数为0 10% ；
所述润湿剂为具有低HLB表面活性的物质，包括但不限于卵磷脂、斯盘系列，添加质量分数为0 3%。步骤(1)所述混悬液中添加粉末状的多价金属离子作为与海藻酸一价盐的交联剂，其添加质量分数为混悬液体系的3 30% ；或者将粉末状、溶液状的多价金属离子吸附到成型后的混悬液表面，吸附方式可以采用喷洒或涂抹的方式。步骤(2)中所述混悬液加入海藻酸一价盐水溶液包括但不限于下述方式形成液滴后滴落至海藻酸一价盐水溶液中，挤出或切割后搓圆放入海藻酸一价盐水溶液中，挤出或切割后直接滴落至海藻酸一价盐水溶液中，在海藻酸一价盐水溶液内挤出或切割，模具压制成型后放入海藻酸一价盐水溶液中。步骤(3)所述的雏形软胶囊过滤收集并水洗后，可以再在质量浓度为109Γ30%的多价金属离子水溶液中进一步固化海藻酸盐软胶囊表面不少于2分钟，提高海藻酸盐凝胶膜的离子交联度。步骤(3 )完成后重复进行步骤(2 )、步骤(3 )操作，加固囊皮。所述的质量分数，指助悬剂或润湿剂与添加助悬剂及润湿剂后的整个混悬液体系的质量百分比。
本发明有益的技术效果在于
1、由于制备方法中对包裹功能作用物混悬液的没有流动性要求，也不需要对包裹功能作用物混悬液的进行乳化处理，因此，固态有效成分含量可大幅度提高，可制得固态有效成分与稀释油质量比范围在(Γ5:1的软胶囊。2、本方法中软胶囊成型是通过混悬液中的多价金属离子与成囊液中的海藻酸一价盐发生离子交联作用而成，反应迅速、均勻且无需加热，因此得到的产品质量及性能稳定，成品率高。3、相对于其他软胶囊制备方法，本方法中不需要复杂设备，操作简便，效率高，成本低。
具体实施例方式本发明的步骤包括混悬液的制备及成型、成型后的混悬液成囊以及雏形海藻酸盐软胶囊的干燥。(1)混悬液的制备及成型将粉末状态的药物或保健物功能作用物与稀释油用机械混合的方式制作成混悬液，得到的混悬液可以通过模具压制、挤出/切割或者滴落的方式成型。混悬液中可以添加助悬剂及润湿剂来提高所制得混悬液的稳定性和方便成型以及调节混悬液粘度。其中助悬剂指能提高混悬液粘度的物质，包括但不限于单硬脂酸甘油酯、 蜂蜡，添加质量分数为(Γ10%。添加的润湿剂为具有高HLB表面活性的物质，包括但不限于卵磷脂、斯盘系列，添加质量分数为(Γ3%。所述的质量分数，指助悬剂或润湿剂与添加助悬剂及润湿剂后的整个混悬液体系的质量百分比。混悬液要成囊必须含有多价金属离子作为交联剂与海藻酸一价盐发生凝胶化反应，将多价金属离子加入混悬液中有两种方法混悬液中可包含粉末状态的多价金属离子， 或者多价金属离子可以用粉末或者水溶液的方式吸附在成型后的混悬液表面。如果在混悬液中添加粉末状的多价金属离子作为与海藻酸一价盐的交联剂，其添加质量分数为混悬液体系总质量的3 30% ；如果是将粉末状、溶液状的多价金属离子吸附到成型后的混悬液表面，吸附方式可以采用喷洒、涂抹的措施，其使用量没有具体要求，只要达到吸附均勻、遍布成型后混悬液整个表面、并且不影响混悬液的稳定性和外形即可。(2)成型后的混悬液成囊将(1)步骤形成的成型后的混悬液加入搅拌(速度 60^400转/分)状态下的海藻酸一价盐水溶液中，进行凝胶化反应2 30分钟，成为雏形海藻酸盐软胶囊。根据使用的海藻酸盐分子量不同，海藻酸一价盐水溶液质量浓度为0. 29TlO%， 例如高分子量海藻酸盐适合采用低浓度而低分子量海藻酸盐采用较高浓度。适当加快搅拌海藻酸一价盐水溶液的速度可防止滴入的高油水比乳液滴在溶液内粘连(搅拌速度6(Γ400 转/分)，但过高转速容易破坏成型后的混悬液。上述海藻酸一价盐包括但不限于海藻酸钠、 海藻酸钾、海藻酸铵等水溶性海藻酸盐。表面吸附或者内含多价金属离子的混悬液加入海藻酸一价盐溶液中，成型的混悬液表面迅速发生海藻酸盐的离子交联反应，形成一层热不可逆的凝胶膜，其为雏形软胶囊的海藻酸盐凝胶包裹层，成型后的混悬液在海藻酸一价盐溶液中反应时间越长，包裹层会越厚，但过厚的囊皮会影响内容物的使用，而且成囊时间过长，多价金属离子会扩散至整个成囊液(即海藻酸一价盐水溶液)中，造成整个成囊液固化，因此，一般控制凝胶化反应时间在2 30分钟即可。混悬液加入海藻酸一价盐水溶液的方式包括但不限于形成液滴后滴落至海藻酸一价盐水溶液中、挤出/切割后搓圆放入海藻酸一价盐水溶液中、挤出/切割后直接滴落至海藻酸一价盐水溶液中、在海藻酸一价盐水溶液内挤出/切割、模具压制成型后放入海藻酸一价盐水溶液中。(3)雏形海藻酸盐软胶囊的干燥将雏形海藻酸盐软胶囊过滤收集，用水洗去表面多余的海藻酸盐，在室温下通风晾干，或者在不高于60°C温度下加热干燥，得到软胶囊成
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ΡΠ O使雏形海藻酸盐软胶囊在干燥脱水过程中除去水分，其目的是硬化软胶囊壁。将雏形海藻酸盐软胶囊过滤收集，用水洗去表面多余的海藻酸盐，然后将所得的软胶囊在室温下通风晾干，或者在不高于60°C温度下加热干燥，形成海藻酸盐软胶囊成品。雏形海藻酸盐软胶囊表面依然存在未与多价金属离子充分交联的海藻酸盐，为此，可以将雏形海藻酸盐软胶囊过滤收集，用水洗去表面多余的海藻酸盐后，加入到高浓度的多价金属离子水溶液中浸泡2分钟 10小时进行再固化处理，高浓度的多价金属离子水溶液的质量浓度为1(Γ30%，其目的是进一步完成凝胶化反应，使囊皮更稳定。处理完毕后滤出，再进行干燥处理得到成品。由于海藻酸盐凝胶是一种网状交联结构的囊皮，干燥后的囊皮存在某些孔隙，若内容物含有扩散性较强的成分，需要使用较厚的囊皮来保持产品的稳定性，可在步骤(3)完成后多次重复步骤(2)、步骤(3)操作，直至得到稳定性高的产品。其原理是步骤(3)完成后(经过再固化处理)表面吸附有过量的多价金属离子，再次进入步骤(2)操作时，吸附的多价金属离子可再次与海藻酸一价盐溶液发生凝胶化反应，进一步增厚囊皮凝胶层，这样可以得到不同囊皮厚度的产品。上述混悬液的制备及成型、成囊、以及再固化、干燥等操作步骤采用常规装置或设备。如无特别提示，操作步骤均为室温条件下进行。步骤(1)或(3)所述多价金属离子包括但不限于Ca2+、Ba2+、Mg2+、Sr2+、Fe2\ Fe3\ Al3+中的一种或者多种，最佳为Ca2+。实施例1
(1)混悬液的制备及成型根据表1所示配制混悬液； 表1
材料状态及功能使用量(克)质量分数黑枣提取物粉末，中药活性成分25050%氯化钙粉末，交联剤15030%单硬脂酸甘油_粉末，助悬剤5010%斯盘80油状物，润湿剤00大豆油油状物，稀释油5010%
上表中质量分数的计算方式是上表中所有成分的质量总和为分母，每种成分的质量为分子，分子除以分母即得。下面表2飞中的质量分数的含义与此相同；
上述成分中，固态有效成分稀释油=5:1 (质量比)。固态有效成分即黑枣提取物，稀释油为大豆油。将上述材料在70°C下，用小型粉末混合机混勻后，冷却至室温，将得到的类固体混悬液挤出成条状，定量切割后用包衣锅搓圆成为球体，直径10毫米，均一性好；
(2)成型后的混悬液成囊配制0.洲质量浓度的海藻酸钠水溶液(2克超高粘度规格的海藻酸钠溶解在998毫升去离子水中)，将(1)步骤得到的球体依次放入搅拌(100转/分) 状态下的成囊液(海藻酸钠水溶液)中，持续搅拌30分钟，搅拌中进行凝胶化反应，形成包裹混悬液球体的雏形海藻酸盐软胶囊；
市售的海藻酸钠是根据其1%水溶液的粘度来进行销售的，根据粘度分为超低、低、中、 高、超高粘度规格，下同；
(3)雏形海藻酸盐软胶囊的干燥过滤收集上述软胶囊，用水洗去软胶囊表面多余的海藻酸钠，再浸泡入质量浓度为30%的氯化钙水溶液中(30克氯化钙溶解在70克水中)进一步固化10小时，得到的软胶囊在室温下晾干M小时，得到圆形的黑枣提取物海藻酸钙软胶囊成品。 实施例2
(1)混悬液的制备及成型根据表2所示配制混悬液； 表权利要求
1.一种包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于将水溶性多价金属离子加入功能作用物混悬液，所述混悬液成型后加入海藻酸一价可溶性盐溶液中，或者将功能作用物混悬液成型后表面吸附水溶性多价金属离子，再加入海藻酸一价可溶性盐溶液中；通过所述多价金属离子与海藻酸一价盐进行热不可逆凝胶固化反应形成软胶囊的囊皮，并将包裹功能作用物混悬液包裹在所述囊皮中作为软胶囊的内容物，形成包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的雏形；经过清洗、干燥步骤后得到软胶囊成品。
2.根据权利要求1所述包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于所述多价金属离子是能与海藻酸一价盐反应而形成不溶性凝胶的金属离子，包括但不限于 Ca2+、Ba2+、Mg2+、Sr2+、Fe2\ Fe3\ Al3+ 中的一种或者多种。
3.根据权利要求1所述包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于所述海藻酸一价盐为水溶性海藻酸盐，包括但不限于海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵的一种或者多种。
4.根据权利要求1所述包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于所述混悬液为固态功能作用物粉末与稀释油的混悬液，两者的质量比在(Γ5:1。
5.根据权利要求1所述包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于对其中所述步骤的进一步限定(1)功能作用物混悬液的制备及成型将功能作用物粉末与稀释油用搅拌混合的方式制作成混悬液，得到的混悬液可以通过模具或者滴落的方式成型，混悬液中可加入粉末状态的水溶性多价金属离子，或者水溶性多价金属离子可以用粉末或者水溶液的方式吸附在成型后的混悬液表面；(2)成型后的混悬液成囊将(1)步骤形成的混悬液加入搅拌(转速6(Γ400转/分)状态下的海藻酸一价盐水溶液中，进行凝胶化反应2 30分钟，成为包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的雏形，根据使用的海藻酸盐分子量不同，海藻酸一价盐水溶液的质量浓度为0. 2% 10% ；(3)海藻酸盐雏形软胶囊的干燥将雏形海藻酸盐软胶囊过滤收集，用水洗去表面多余的海藻酸盐，在室温下通风晾干，或者在不高于60°C温度下加热干燥，得到软胶囊成品。
6.根据权利要求5所述包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于在步骤(1)所述混悬液中添加助悬剂及润湿剂；所述助悬剂为提高混悬液粘度的物质，包括但不限于单硬脂酸甘油酯、蜂蜡，添加质量分数为0 10% ；所述润湿剂为具有低HLB表面活性的物质，包括但不限于卵磷脂、斯盘系列，添加质量分数为0 3%。
7.根据权利要求5所述包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于步骤(1)所述混悬液中添加粉末状的多价金属离子作为与海藻酸一价盐的交联剂， 其添加质量分数为混悬液体系的3 30% ；或者将粉末状、溶液状的多价金属离子吸附到成型后的混悬液表面，吸附方式可以采用喷洒或涂抹的方式。
8.根据权利要求5所述包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述混悬液加入海藻酸一价盐水溶液包括但不限于下述方式形成液滴后滴落至海藻酸一价盐水溶液中，挤出或切割后搓圆放入海藻酸一价盐水溶液中，挤出或切割后直接滴落至海藻酸一价盐水溶液中，在海藻酸一价盐水溶液内挤出或切割，模具压制成型后放入海藻酸一价盐水溶液中。
9.根据权利要求5所述包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的雏形软胶囊过滤收集并水洗后，可以再在质量浓度为109Γ30%的多价金属离子水溶液中进一步固化海藻酸盐软胶囊表面不少于2分钟，提高海藻酸盐凝胶膜的离子交联度。
10.根据权利要求5所述包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于步骤(3 )完成后重复进行步骤(2 )、步骤(3 )操作，加固囊皮。
全文摘要
一种包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，将水溶性多价金属离子加入功能作用物混悬液，所述混悬液成型后加入海藻酸一价可溶性盐溶液中，或者将功能作用物混悬液成型后表面吸附水溶性多价金属离子，再加入海藻酸一价可溶性盐溶液中；通过所述多价金属离子与海藻酸一价盐进行热不可逆凝胶固化反应形成软胶囊的囊皮，并将包裹功能作用物混悬液包裹在所述囊皮中作为软胶囊的内容物，形成包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的雏形；经过清洗、干燥步骤后得到软胶囊成品。该方法制得的软胶囊中固态有效成分与稀释油的质量比可在0~5:1范围内任意调整，产品质量稳定，内容物分散性好，制备简单，成本低。
文档编号A61K47/36GK102379859SQ20111034788
公开日2012年3月21日 申请日期2011年11月7日 优先权日2011年11月7日
发明者张文辉 申请人:无锡福尔顺科技有限公司