专利名称：作为 gsk-3 抑制剂的螺环状氨基喹诺酮的制作方法
技术领域：
本发明提供了治疗GSK-3介导的疾病的化合物、组合物和方法。本发明提供的化合物为作为GSK-3抑制剂的螺环状氨基喹诺酮。糖原合成酶激酶(GSK-幻是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，具有由不同基因编码的 α 和 β 异构体[Coghlan 等人，Chemistry & Biology, 7，793-803 (2000)以及 Kim 和 Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev. , 10, 508-514 (2000) ] GSK-3 已经与各种疾病相关联，包括糖尿病、阿耳茨海默氏病、CNS紊乱如躁狂抑郁性紊乱和神经退行性疾病以及心肌肥厚[参见，例如，WO 99/65897 ；WO 00/38675 ；和Haq等人，J. Cell Biol. (2000) 151,117] 这些疾病可源于或者可导致GSK-3参与的特定细胞信号转导途径的异常运行。已发现GSK-3可磷酸化一系列调节蛋白并调整这些调节蛋白的活性。这包括糖原合成酶(其为碳源合成所需的速率限制性酶)、微管相关蛋白Tau、基因转录因子β-连珠蛋白、翻译起始因子elF-2B以及ATP柠檬酸裂解酶、洋虫胶、热休克因子-l、C-Jim、C-myC、 c-myb、CREB和CEPB α。这些多样化的靶标使GSK-3与细胞代谢、增殖、分化和发育的许多方面相关联。GSK-3的小分子抑制剂已有报道[W0 99/65897 (Chiron)和WO 00/38675 (SmithKline Beecham)]，然而，仍然需要寻找更有效治疗GSK-3介导的疾病的治疗剂。发明概述第一方面，本发明提供了一种化合物，所述化合物可具有式(I)
权利要求
1.式⑴的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中Rta和R5b为氢。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2为氢。
4.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中X1为0。
5.如权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中Y1为键。
6.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中R3为CN。
7.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中R3为C(0)R3a。
8.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中R3为C(NH)NH0H。
9.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中R3为5-四唑基。
10.如权利要求7所述的化合物，其中沪为0H。
11.如权利要求2所述的化合物，其中X1为0而R2为氢。
12.如权利要求1-11任意一项所述的化合物，其中Ra为氢。
13.如权利要求1-12任意一项所述的化合物，其中X3为取代或未取代的C1-C3亚烃基， 其中该取代基当存在时选自1至4个Q2基团，其中Q2为烷基或卤代烷基。
14.如权利要求1-13任意一项所述的化合物，其中A为取代或未取代的C1-C2亚烃基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中A被1至4个Q2基团所取代，其中Q2为烷基或卤代烷基；且P为0。
16.如权利要求1-15任意一项所述的化合物，其中X2为CH2。
17.如权利要求1-15任意一项所述的化合物，其中X2为0。
18.如权利要求16所述的化合物，其中A为CH2;p为0而q为2。
19.如权利要求16所述的化合物，其中X1为0。
20.如权利要求1-19任意一项所述的化合物，其中R6为F。
21.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)
22.如权利要求21所述的化合物，其中R5a和R5b为氢。
23.如权利要求21或22所述的化合物，其中R3为CN。
24.如权利要求21或22所述的化合物，其中R3为C(0)R3a。
25.如权利要求21或22所述的化合物，其中R3为C(NH)NH0H。
26.如权利要求21或22所述的化合物，其中R3为5-四唑基。
27.如权利要求M所述的化合物，其中R3a为0H。
28.如权利要求21-27任意一项所述的化合物，其中Ra为氢。
29.一种化合物，其选自
30.
31.包含如权利要求1-30任意一项所述化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。
32.用于治疗、预防或改善GSK-3介导的疾病的方法，其包括施用如权利要求1-30任意一项所述的化合物。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述GSK-3介导的疾病为糖尿病、与糖尿病相关的病症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏症、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森症-失智复合症、皮克氏病、皮层基底节变性、额颞痴呆、亨丁顿氏舞蹈症、AIDS相关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、神经外伤性疾病、抑郁症、双相情感性精神障碍、类风湿性关节炎、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、败血病、胰癌、卵巢癌或骨质疏松症。
34.如权利要求1-30任意一项所述的化合物，其用于治疗、预防或改善GSK-3介导的疾病。
35.如权利要求1-30任意一项所述的化合物在制备用于治疗、预防或改善GSK-3介导的疾病的药物中的用途。
36.一种制造物品，其包含包装材料，包含在该包装材料中的可用于治疗、预防或改善GSK-3介导的疾病的权利要求1-30任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及说明该化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物被用于治疗、 预防或改善GSK-3介导的疾病的标签。
全文摘要
本发明提供了具有式I的螺环状氨基喹诺酮及包含该化合物的组合物。本发明提供的所述化合物和组合物可用于预防、改善或治疗GSK-3介导的疾病。在式(I)中X1为O或NR8；A为键或取代或未取代的C1-C2亚烃基，其中所述取代基当存在时选自1至4个Q2基团；其中Q2为烷基或卤代烷基；p为0或1；而q为0至2的整数。
文档编号A61P25/18GK102344457SQ20111020692
公开日2012年2月8日 申请日期2008年9月12日 优先权日2007年9月12日
发明者中村凌子, 冈田恭子, 安娜·凯特琳·扎德宁斯, 李蓓, 欧娜·科茨欧瓦, 汤本和宏, 河野靖, 濑户茂树, 福田恭通, 野村正宽 申请人:杏林制药株式会社