专利名称：新的吡嗪甲酰胺衍生物,其制备方法及其在药物组合物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡嗪甲酰胺衍生物，其制备方法和在其制备药物组合物方面的应用。
本发明一方面提供了式(I)化合物及其酸加成盐 其中A表示通过氮原子连接于吡嗪甲酰胺系统的下述基团-CmH2m-NR4- -CmH2m-NR4-CpH2p-NR4′--NR4-CmH2m-NR4′ R1表示氢、氟、氯、C1-4-烷基、C3-7环烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲基、苯基、苄基、苯基-低级烷基、苯基-低级链烯基、苯基-低级炔基或苯氧基，其中苯基可含至多3个选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、CF3、F、Cl或CN的取代基；R2表示下式基团 其中R3、R4和R4′可相同或不同，表示氢或C1-4-烷基，或R4或R4′也可表示苯基、苄基或C3-7-环烷基；R5和R6可相同或不同，表示氢、甲基、甲氧基、羟基或卤素；R7表示氢、C1-4-烷基、苄基或苄氧基；R8和R9相同或不同，表示氢、C1-4-烷基、苯基或卤素；R10表示氢或C1-6-烷基，它也可被苯基或甲基-、甲氧基-或卤素-取代的苯基所取代；R11和R12可相同或不同，表示氢、甲基、甲氧基、苯基、苄基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、氨基、NR10R13、1-吡咯烷基、1-吡唑啉基、1-咪唑啉、1-哌啶基、1-哌嗪基或氨基甲酰基，及R11也可表示含有至多3个选自甲基、甲氧基、卤素、CF3和CN的取代基的稠合苯环；R13表示氢、卤素或C1-4-烷基，它也可被苯基、苯氧基或苄氧基取代；及E和G可相同或不同，表示N或CH；m表示2、3、4、5或6，n表示0或1和p表示2、3或4。
在上述定义中的烷基、链烯基、炔基或亚烷基可为直链或支链的。术语“低级”是指具有1-4个，特别是1-3个，更特别是1-2个碳原子。卤素是指氟、氯和溴，而氟和氯是特别优选的。优选的不饱和烃基是指烯丙基和炔丙基。字母m优选表示2、3或4，而p优选表示2或3。
该新化合物可以不同的立体异构体或顺/反-异构体的形式存在，上面的通式表示其纯的形式和其混合物。本发明包括所有的立体异构体或顺/反-异构体形式，不论它是光学纯的或以其混合物形式存在的。
具有下面所示的结构的典型的R2-A-基团是有代表性的 而且，如果A通过氮原子连接到R2基团上，那么基团A通常存在，其中，R2连键从碳原子开始，如式(II′)、(III′)和(IV′)所示。
可通过多种方法制备该新化合物，这些方法构成了本发明的另-方面。这些方法包括本身已知的多种方法。
本发明方法的实例如下a)使下式化合物 与下式胺反应R2-A-H(XVII)其中，R1和R2的定义如上；该反应是在不含水的极性溶剂或其混合物中进行的，特别是指二甲亚砜、二甲基甲酰胺，优选是在碱如三乙胺、N-甲基哌啶、吡啶的存在下在升温的条件下进行。
b)为了制备其中R2是式II、式III或式IV的式(I)化合物，可通过基团R2的另一氮原子连接。例如，其中R2表示式II基团的化合物可通过使通式XVIII的酰胺(其中A′表示通过氮原子连接到R2的A基团，如式II′、III′和IV′)(其中R1的定义如上) 与喹唑啉衍生物反应合成 采用的是步骤(a)所述的步骤c)使下式化合物 其中R表示低级烷基或苄基、和R1、R2和A的定义如上所述与胍反应。
在反应(c)中，反应不仅局限于其中R如上述定义的酯，本领域熟练技术人员应该很万便地采用易于制备的酯，如甲酯或乙酯，或指从酯中得到的醇不影响反应或生成时不产生问题的酯。
反应中优选使用在酯中也含有的醇作为溶剂，例如在其沸点下使式XX的甲基酯在甲醇中反应。这-方法是最适合于制备本发明化合物的。
当式(I)化合物是以立体异构体或其它异构形式出现时，应采用相应的起始原料。或者，可能在制备过程中形成的经分离可得到各个组分的混合物。
未知的起始原料也可通过常规方法得到，例如，用相应的酯代替式XVI或XVII的N-脒基-甲酰胺，得到式XIX起始原料。
式I化合物可用作药物组合物中的活性物质，或用作制备这些活性物质的中间体。这里，新化合物抑制Na+/H+-和Na+/Li+-交换。本发明化合物可用作抗高血压剂、粘液溶解剂、利尿剂和癌症稳定剂(cancerostatics)；它们也可用于治疗与局部缺血有关的疾病(例如心脏、大脑、胃肠道、肺和肾的局部缺血，肝局部缺血，或全身肌肉系统的局部缺血)。相应的疾病包括，例如冠状动脉心脏病、胸绞痛、肺循环中的栓塞、急性或慢性肾衰竭、肾机能不全、脑血栓(例如与t-PA，链激酶、尿激酶等结合的，在血栓打开之后血液通过脑的再循环后出现的血栓)，脑的急性和慢性的血流障碍。为了补偿局部缺血的心脏(例如在心绞痛或心肌梗塞发作之后)，在受到影响的区域出现心肌细胞的不可逆损伤。除此之外，本发明化合物在这些情况下特别用于心脏保护。新化合物的优越性在于其极小的副作用，α1-和/或α2-作用实质不存在是特别值得注意的。
有关局部缺血的应用领域也包括对于移植相关损伤的保护(例如在移植过程中和移植后对移植器官的保护)。
活性物质可以常规剂型施用，常规剂型如普通片剂或涂覆的片剂，胶囊，粒剂，注射液或可能的话，经鼻施用的制剂。每单位剂量的活性物质的含量通常是1-200mg，优选20-100mg。含有与本发明化合物结合的生理上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物构成了本发明的另一方面内容。
这些药物剂型可根据已知的方法制备，并通过下面的非限制性实施例说明。
药物实施例1、片剂(组合物)实施例化合物40.0mg玉米淀粉 144.0mgsec磷酸钙 115.0mg硬脂酸镁 1.0mg300mg2、明胶胶囊胶囊是由50.0mg的本发明化合物和150.0mg的玉淀粉组成的。
下面的合成实施例说明了本发明的一方面内容。
下表列出了从式(Ia)衍生的化合物 *实施例1(方法a)N-[2-(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N′-[5-[2-(N-脒基-氨基甲酰基)-3-氨基-6-氯]吡嗪基]-N，N哌嗪-氢氯化物 使285.5mg(1mmol)的3-氨基-5，6-二氯吡嗪酰基-2-胍-氢氯化物与326.8mg 3-哌嗪基-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)氢氯化物一起在10ml二甲基甲酰胺中，在100mg三乙胺存在下，加热2小时至90-100℃。
冷却到室温后，过滤结晶的产物得到480mg反应产物。将产物悬浮于5ml甲醇中，并加入甲醇盐酸以生成相应的氢氯化物。加入2.5ml水温热(warning up)得到澄清的溶液，冷却后从中得到350mg的标题化合物，熔点260-263℃。
实施例2N-[2-(4-氨基-6，7-二甲氧基)喹唑啉基]-N′-[5-[2-(N-脒基-氨基甲酰基)-3-氨基-6-氯]吡嗪基]-N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷-氢氯化物 *a)使7.2g(30mmol)1-氨基-3-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉，13.2g(150mmol)N，N′-二甲基乙二胺在60ml正戊醇中回流1小时，然后蒸除溶剂并将残留物溶于100ml乙腈溶液中，过滤。通过冷却反应6.05g中间粗产物结晶出来，再将其溶于60ml回流的水中，加80ml后重结晶产物，分离得到3.9g的纯的N-[(4-氨基-6，7-二甲氧基)-2-喹唑啉基]-N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷。b)将5.83(20mmol)的N-[(4-氨基-6，7-二甲氧基)-2-喹唑啉基]-N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷，4.44g(20mmol)的3-氨基-5，6-二氯吡嗪-2-羧酸甲酯和2.75ml(20mmol)的三乙胺溶于30ml二甲亚砜中，并在搅拌下加热2小时至80℃。冷却后，加入60ml水，通过吸滤分离沉淀的反应产物。干燥后，不需进一步纯化使得到的物质(产物9.1g)反应，制备出胍衍生物。c)室温下，使9.07g(95mmol)胍-盐酸盐在95ml(95mmol)1N甲醇化的甲醇钠溶液中搅拌30分钟，通过吸滤除去氯化钠沉淀。使滤液与9.1g(19.1mmol)3-氨基-6-氯-5-[2-[(4-氨基-6，7-二甲氧基)-2-喹唑啉基]-1-(N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙基)]-吡嗪-2-羧酸甲酯在50ml二甲基甲酰胺中混合并在100-110℃加热3小时，蒸除溶剂后得到的残留物在硅胶柱上纯化，洗脱剂乙酸乙酯70/异丙醇30/NH4OH 10.将纯化后的物质溶于乙醇并用醚中的盐酸酸化，通过加入乙醚结晶盐酸盐。产率5.4g，熔点227-230℃。
下表中所列的化合物可根据上述实施例和/或说明书的数据制备得到。
表1其中R2-A是式II′基团的式Ia化合物No. mR4R4Mp.[℃]12H H ＞22022CH3H32H CH342CH3CH3227-3052CH3C2H562C2H5CH372C2H5C2H582i-C3H7CH392CH3i-C3H710 2i-C3H7i-C3H711 3H CH312 3CH3H13 3CH3CH314 3C2H5CH315 3CH3C2H516 3C2H5C2H517 3i-C3H7CH318 3CH3i-C3H719 3i-C3H7i-C3H720 6CH3CH3190-221 3n-C4H9n-C4H9
表2其中R2-A是式III′基团的式Ia化合物No. R4′ R4构型Mp.[℃]1H H cis2CH3H cis3H CH3cis4CH3CH3cis5n-C3H7n-C3H7cis6H H trans7CH3H trans8H CH3trans9CH3CH3trans10n-C3H7n-C3H7trans11i-C4H9H cis/trans12H t-C4H9cis/trans注cis为顺式，trans为反式表3其中R2-A是式VI′基团的式Ia化合物No. mnR4Mp.[℃]120H220CH3320C2H5420i-C3H7520C6H5621H721CH3821C2H5921i-C3H71021C6H51130H1230CH31330C2H51430i-C3H71530C6H51631H1731CH31831C2H51931i-C3H72031C6H5
表4其中R2-A是式V′基团，R3是氢和p是2的式Ia化合物No. mR4′ R4Mp.[℃]12H H22CH3CH332C2H5C2H542i-C3H7i-C3H752C6H5CH363H H73CH3CH383C2H5C2H593i-C3H7i-C3H7103C6H5CH3112n-C4H9CH3122C6H5C6H5
表5其中R2-A是式VI′基团的式Ia化合物No. mR4R3Mp.[℃]12H H22CH3CH332C2H5C2H542i-C3H7i-C3H752C6H5CH363H H73CH3CH383C2H5C2H593i-C3H7i-C3H7103C6H5CH3112n-C4H9CH3122C6H5C6H5
表6其中R2-A表示式VII′基团的式Ia化合物 No. R8R9Mp.[℃]1 H H2CH3Cl3Cl Cl4CH3CH3
表7其中R2-A表示式VIII′基团的式Ia化合物 No. R9Mp.[℃]1H2Cl3CH3
表8其中R2-A表示式IX′基团的式Ia化合物(R11/R12的定位是相对于苯基而言的)No. R10R11R12Mp.[℃]1H H H2H 3-Cl H3H 2-F3-F4H 4-NO2H5H 4-CN H6H 3-OCH34-OCH37H CH3H8H 4-F3-C2H59H 4-CH2-C6H5H10H 4-OCH32-CH2-C6H511CH3H H12CH33-Cl H13CH32-F3-F14CH34-NO2H15CH34-CN H16CH33-OCH34-OCH317CH3CH3H18CH34-F3-C2H519CH34-CH2C6H5H20CH34-OCH32-CH2-C6H521C2H5H H22C2H53-Cl H23C2H52-F3-F24C2H54-NO2HNo.R10R11R12Mp.[℃]25 C2H54-CN H26 C2H53-OCH34-OCH327 C2H5CH3H28 C2H54-F3-C2H529 C2H54-CH2C6H5H30 C2H54-OCH32-CH2-C6H531 i-C3H7H H32 n-C6H134-F H33 4-F-C6H44-FH34 CH2-C6H54-FH35 C2H54-FH36 n-C4H92-CH36-CH3
表9其中R2-A表示式X′基团的式Ia化合物 (R3和R9表示H)No.R8R13Mp.[℃]1 H H2 C2H5H3 H CH34 i-C3H7H5 H CH36 H Br7 BrH8 CH3H
表9a其中R2-A表示式X′基团的式Ia化合物 (R3和R9表示H)No.R8R13Mp.[℃]1 H H2 C2H5H3 H CH34 i-C3H7H5 i-C3H7CH36 H Br7 Br H8 CH3H
表10其中R2-A表示式XI′基团的式Ia化合物 No. R11R12Mp.[℃]1 NH2H 275-82 CONH2H3 ClH4 ClCl5 H H 288-906 H CH37 CH3H8 CNH 239-419 CH3CH3
表11其中R2-A表示式XII′或XIII′基团的式Ia化合物 其中R14和R15分别表示基团R3和R4，但也可共同表示-CH2-CH2-CH2-CH2-No. R14R15FormMp.[℃]1 HCH32 CH3H3 CH3CH3顺4 CH3CH3反5 C2H5CH3顺/反6 C2H5C2H5顺7 C2H5C2H5反8 H H x2HCl 295-310(D)9 H i-C3H710 -CH2-CH2-CH2-CH2- 顺11 -CH2-CH2-CH2-CH2- 反表12其中R2-A表示式XIV′基团的式Ia化合物，R5和R6的定位是相对于喹唑啉酮环系而言的No.R7R5R6Mp.[℃]1 HH H 260-32 H 6-OCH37-OCH33 H 8-OCH3H4 H 6-OH 7-OH5 H 7-OHH6 H 8-OHH7 H 6-ClH8 H 6-CH37-CH39CH3H H10CH36-OCH37-OCH311CH38-OCH3H12CH36-OH 7-OH13CH37-OHH14CH38-OHH15CH36-ClH16CH36-CH37-CH3
表13其中R2-A表示式XV′基团的式Ia化合物No. m R3Mp.[C]12 H 260-26222 CH332 H42 CH352n-C4H962 H73 H83 CH393 H103 CH3113n-C4H9123 H
表14R2表示多种基团和A表示下式基团的式Ia化合物
表15R2为式III′基团和A的定义如下的式Ia化合物
权利要求
1.式(I)化合物及其酸加成盐，以及其单一的立体异构体或顺/反-异构体和/或这些异构体的混合物 其中A表示通过氮原子连接于吡嗪甲酰胺系统的下述基团-CmH2m-NR4-，-CmH2m-NR4-CpH2p-NR4′-， -NR4-CmH2m-NR4′- R1表示氢、氟、氯、C1-4-烷基、C3-7环烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲基、苯基、苄基、苯基-低级烷基、苯基-低级链烯基、苯基-低级炔基或苯氧基，其中苯基可含至多3个选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、CF3、F、Cl或CN的取代基；R2表示下式基团 其中R3、R4和R4′可相同或不同，表示氢或C1-4-烷基，或R4或R4′也可表示苯基、苄基或C3-7-环烷基；R5和R6可相同或不同，表示氢、甲基、甲氧基、羟基或卤素；R7示氢、C1-4-烷基、苄基或苄氧基；R8和R9相同或不同，表示氢、C1-4-烷基、苯基或卤素；R10表示氢或C1-6-烷基，它也可被苯基或甲基-、甲氧基-或卤素-取代的苯基所取代；R11和R12可相同或不同，表示氢、甲基、甲氧基、苯基、苄基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、氨基、NR10R13、1-吡咯烷基、1-吡唑啉基、1-咪唑啉、1-哌啶基、1-哌嗪基或氨基甲酰基，及R11也可表示含有至多3个选自甲基、甲氧基、卤素、CF3和CN的取代基的稠合苯环；R13表示氢、卤素或C1-4-烷基，它也可被苯基、苯氧基或苄氧基取代；及E和G可相同或不同，表示N或CH；m表示2、3、4、5或6，n表示0或1和p表示2、3或4。
2.权利要求1所述的式(I)化合物，其中R2-A表示式II′至式XV′基团和R3、R4和R4′可相同或不同，表示氢或C1-C3烷基。
3.权利要求1所述的式(I)化合物，其中R2表示式XI基团和G或E表示N。
4.式(Ia)化合物 其中R2和A的定义如权利要求1。
5.含有权利要求1-4任一所述化合物和生理上可接受的稀释剂、赋形剂和/或载体的药物组合物。
6.权利要求1-4任一所述的化合物在制备药物组合物中的应用。
7.权利要求1-4任一所述的化合物作为抗高血压剂、粘液溶解剂、利尿剂和cancerostatic剂，在治疗与局部缺血有关的疾病，脑血栓，急性和慢性脑循环疾病，在心脏保护和在防止移植损害方面的应用。
8.制备权利要求1定义的式(I)化合物的方法，该方法包括(a)使式(XVI)化合物 其中R1的定义如权利要求1与式(XVII)胺反应R2-A-H (XVII)其中A和R2的定义如权利要求1；或(b)为了制备权利要求1定义的其中R2是式II，式III或式IV的式(I)化合物，使通式(XVIII)胺 其中A′表示通过氮原子连接到R2碳原子上的A基团，和R1的定义如权利要求1所述，与式(XIX)化合物反应 或者(c)使式(XX)化合物 其中R表示低级烷基或苄基，与胍反应，随后，必要和/或需要时，分离产物得到其不同的立体形式和/或将任意的式(I)的碱转化成其酸加成盐，或将得到的盐转化为游离碱。
全文摘要
本发明提供了如说明书所述的新的式(I)化合物，它可通过多种方法制备。这些化合物可用于药物组合物。
文档编号A61P11/10GK1134151SQ94194016
公开日1996年10月23日 申请日期1994年10月31日 优先权日1993年11月4日
发明者奥托·鲁斯, 乔格·斯佩克, 沃尔特·洛赛尔, 迪特里希·阿恩特斯, 沃尔-迪特里希·贝龙特尔 申请人:贝林格尔·英格海姆公司