专利名称：高效米非司酮制剂、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新颖的、生物利用度高的米非司酮制剂，该制剂的制备方法及其用途。
米非司酮(Ru 486)的化学名为11β-(4-二甲氨基-苯基)-17β-羟基-17α-丙炔基-4,9-双烯-3-酮基-雌甾烷，是一种生物活性很强的孕酮受体拮抗剂，目前在临床上被广泛用作抗早孕的药物。但因其水溶性差，故生物利用度仅为50％左右；另外，米非司酮在动物试验中显示出除有较强的抗孕素作用外，尚有一定的抗糖皮质激素活性的副作用。这些问题都给米非司酮的使用造成了一定的困难。因此，长期以来，该技术领域的人员一直希望能出现生物利用度增高的新颖的米非司酮制剂，这样能提高人体对米非司酮制剂中活性成分的吸收，从而可降低临床上米非司酮的用药剂量，减少不良的副反应。
本发明的一个目的是提供一种生物利用度增高、不良的副反应减少的新颖的米非司酮制剂。
本发明的另一个目的是提供所述米非司酮制剂的制备方法。
本发明的再一个目的是提供所述米非司酮制剂在制备抗早孕流产药物以及治疗某些妇科疾病的药物中的用途。
本发明的目的通过这样的构思来实现一种米非司酮制剂，基本上由米非司酮和药学上可接受的表面活性剂，以及药用添加剂组成。所述的药学上可接受的表面活性剂选自非离子型的表面活性剂和离子型表面活性剂。米非司酮与离子型表面活性剂的用量比，按重量计为1∶0.05-1∶5；米非司酮与非离子型表面活性剂的用量比，按重量计为1∶0.5-1∶20。在所述的米非司酮制剂中，米非司酮可分别与非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂或兼有非离子型表面活性剂和离子型表面活性剂的物质配伍。
本发明所使用的非离子型表面活性剂选自诸如聚乙二醇2000-20000和诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(其分子量为1000-9900，环氧乙烯的含量为10-90wt％)的药学上可接受的非离子型表面活性剂。
本发明所使用的离子型表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、胆酸钠、八烷基磺酸钠和新洁尔灭的药学上可接受的离子型表面活性剂。
在本发明优选的技术方案中，米非司酮与聚乙二醇4000的重量比为1∶1-1∶5；米非司酮与十二烷基硫酸钠的重量比为1∶0.1-1∶1.5。
所述的药用添加剂是该技术领域公知的常规添加剂，如可溶性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、乙醇等，可由该技术领域的人员根据药典和文献等现有技术来选择。
所述的米非司酮制剂可为片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂型。
本发明的米非司酮制剂的制备方法包括A)．通过下列三种方法制成米非司酮的固体分散体ⅰ)将米非司酮与药学上可接受的非离子型表面活性剂以重量比为1∶0.5-1∶20的量混合，加热熔融；或ⅱ)将米非司酮与药学上可接受的非离子型表面活性剂以重量比为1∶0.5-1∶20的量混合后加溶剂溶解，蒸发溶剂至于，所述的溶剂可为该技术领域人员公知能溶解上述组份的任何溶剂，如乙醇、二氯甲烷等；或ⅲ)将米非司酮与药学上可接受的非离子型表面活性剂以重量比为1∶0.5-1∶20的量混合、研磨至融；或者B)．以重量比为1∶0.05-1∶5的量取米非司酮与药学上可接受的离子型表面活性剂溶于溶解量的乙醇；以及C)．需要时，步骤A)和/或步骤B)制得的物质与药用添加剂混合，以常规的方法制粒。
所得的颗粒可通过常规的技术制成片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂型。
本发明的米非司酮制剂可用于制备抗早孕流产药物、紧急避孕药以及治疗某些妇科疾病的药物，所述的妇科疾病包括子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌等。
下面将结合具体实施例对本发明作进一步详尽的阐述，但本发明不为这些叙述用的实施例所限定。
实施例1制剂配方米非司酮 25毫克聚乙二醇4000 75毫克乳糖 60毫克可溶性淀粉 16毫克交联聚乙烯吡咯烷酮 12毫克羧甲基淀粉钠 10毫克硬脂酸镁 2毫克将75毫克聚乙二醇4000加热熔融化，加入25毫克米非司酮，迅速冷却后制得固体分散体。然后，将固体分散体与60毫克乳糖、16毫克可溶性淀粉、12毫克交联聚乙烯吡咯烷酮、10毫克羧甲基淀粉钠和2毫克硬脂酸镁混合，制粒，过筛并干燥。压片制成片剂。
实施例2制剂配方(以1000片片子为例)米非司酮 25克十二烷基硫酸钠2.5克乳糖 31克淀粉 12克聚乙烯吡咯烷酮K30 4克50％乙醇 适量交联聚乙烯吡咯烷酮4.8克硬脂酸镁 0.7克将25克米非司酮和2.5克十二烷基硫酸钠溶于适量50％乙醇，加入31克乳糖、12克淀粉、4克聚乙烯吡咯烷酮K30、4.8克交联聚乙烯吡咯烷酮和0.7克硬脂酸镁，经湿粒法制粒，压片得到所需片剂。
实施例3按照实施例1所述的方法，但以12.5毫克聚乙二醇8000代替75毫克聚乙二醇4000制得所需的米非司酮制剂。
实施例4按实施例1所述的方法，但以500毫克分子量为1000、环氧乙烯含量为90wt％的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物代替75毫克聚乙二醇4000制备所需的米非司酮制剂。
实施例5按照实施例2所述的方法，但以1.25克八烷基磺酸钠代替2.5克十二烷基硫酸钠制备所需的米非司酮制剂。
实施例6按照实施例2所述的方法，但以5.0克新洁尔灭代替2.5克十二烷基硫酸钠制备所需的米非司酮制剂。
实施例7制剂配方米非司酮 25毫克聚乙二醇4000 150毫克乳糖 30毫克微晶纤维素 60毫克将25毫克米非司酮与100毫克聚乙二醇4000混合，加入适量丙酮使混合物溶解，蒸去溶剂得到固体分散体。然后，将固体分散体与60毫克乳糖、30毫克微晶纤维素混合，制粒，过筛并干燥。填充人2#硬胶囊中。
实施例8制剂配方米非司酮25毫克聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物 75毫克(Mw=7500，环氧乙烯含量=80wt％)乳糖30毫克微晶纤维素 60毫克将25毫克米非司酮与750毫克聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物混合，研磨分散后得到固体分散体。然后，将固体分散体与60毫克乳糖、30毫克微晶纤维素混合，制粒，过筛并干燥。填充人2#硬胶囊中。
试验Ⅰ本发明的米非司酮制剂对大鼠抗早孕的作用取体重为180-200克的性成熟、未孕的SD大鼠(中英合资SIPPR-BK试验动物有限公司供应)与体重为280-300克的雄性大鼠合笼，每天早晨作阴道涂片，发现精子作妊娠第1天，在第7-9天按照下表1和2的剂量进行灌胃给药达3天，结果也如下表1和2所示表1米非司酮、米非司酮+十二烷基硫酸钠对大鼠抗早孕的作用
表2米非司酮、米非司酮+聚乙二醇4000对大鼠抗早孕的作用
**p＜0.01与对照相比。
从上述试验结果可见，与单独使用米非司酮相比，本发明的米非司酮制剂对动物的抗早孕作用明显增加，单独使用表面活性剂不具有抗早孕作用。
本发明的米非司酮制剂具有生物利用度高、不良副作用减少的优点；其制备方法较为简单，方便。
权利要求
1．一种米非司酮制剂，基本上由米非司酮和药学上可接受的表面活性剂，以及药用添加剂组成，所述的药学上可接受的表面活性剂选自非离子型的表面活性剂和离子型表面活性剂或兼有非离子型表面活性剂和离子型表面活性剂的物质；米非司酮与离子型表面活性剂的用量比，按重量计为1∶0.05-1∶5；米非司酮与非离子型表面活性剂的用量比，按重量计为1∶0.5-1∶20。
2．根据权利要求1所述的米非司酮制剂，其中所述的非离子型表面活性剂选自聚乙二醇2000-20000和分子量为1000-9900，环氧乙烯的含量为10-90wt％的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的药学上可接受的非离子型表面活性剂。
3．根据权利要求1所述的米非司酮制剂，其中所述的离子型表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、胆酸钠、八烷基磺酸钠和新洁尔灭的药学上可接受的离子型表面活性剂。
4．根据权利要求2所述的米非司酮制剂，其中表面活性剂是聚乙二醇4000，其中，米非司酮与聚乙二醇4000的重量比为1∶1-1∶5。
5．根据权利要求3所述的米非司酮制剂，其中表面活性剂是十二烷基硫酸钠，其中，米非司酮与十二烷基硫酸钠的重量比为1∶0.1-1∶1.5。
6．一种制备如权利要求1所述的米非司酮制剂的方法，包括A)．通过下列三种方法制成米非司酮的固体分散体ⅰ)将米非司酮与药学上可接受的非离子型表面活性剂以重量比为1∶0.5-1∶20的量混合，加热熔融；或ⅱ)将米非司酮与药学上可接受的非离子型表面活性剂以重量比为1∶0.5-1∶20的量混合后加溶剂溶解，蒸发溶剂至干；或ⅲ)将米非司酮与药学上可接受的非离子型表面活性剂以重量比为1∶0.5-1∶20的量混合、研磨至融；或者B)．以重量比为1∶0.05-1∶5的量取米非司酮与药学上可接受的离子型表面活性剂溶于溶解量的乙醇；以及C)．需要时，步骤A)和/或步骤B)制得的物质与药用添加剂混合，以常规的方法制粒。
7．根据权利要求1所述的米非司酮制剂在制备抗早孕流产药物、紧急避孕药物以及治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌等妇科疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种米非司酮制剂,基本上由米非司酮和药学上可接受的表面活性剂,以及药用添加剂组成。所述的药学上可接受的表面活性剂选自非离子型的表面活性剂和离子型表面活性剂。本发明也涉及所述制剂的制备方法以及它在制备抗早孕流产药物、紧急避孕药物以及治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌等妇科疾病的药物中的应用。本发明的米非司酮制剂具有生物利用度高、不良副作用减少的优点;其制备方法较为简单,方便。
文档编号A61K31/565GK1218665SQ97126039
公开日1999年6月9日 申请日期1997年12月3日 优先权日1997年12月3日
发明者陈海林, 陈良康, 刘昌官, 陈建兴 申请人:上海市计划生育科学研究所