专利名称：鸦胆子油干乳胶囊及制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，涉及一种鸦胆子油干乳胶囊及制备工艺。
背景技术：
鸦胆子系苦木科植物鸦胆子Brucea javanica的果实,别名苦参子、老鸦胆,分布于我国南部各省区，味极苦、性寒、有毒，有清热解毒、治痢止泻和腐蚀疣瘤的功效。鸦胆子含水溶性成分和植物油两部分，植物油部分即鸦胆子油，其中的主要活性成分为四环三帖类酯-苦木内酯类化合物。对P388白血病有显著治疗作用.鸦胆子甙A、B具有明显的抗艾氏腹水癌、W256肉瘤的作用。鸦胆子苦醇、鸦胆子苦素均有一定的抗肿瘤作用。可以用来治疗恶性肿瘤。鸦胆子种仁含油量约36. 8飞6. 2%，油的主要组分分为油酸56%、亚油酸20%，另含软脂酸、硬脂酸、花生酸及十七碳烷酸、豆蘧酸等饱和脂肪酸。鸦胆子油是细胞周期非特异性抗癌药，对癌细胞&、G1^G2, S、M期均有一定的杀伤和抑制作用。它抗肿瘤的可能机·制不饱和脂肪酸抑制癌细胞DNA合成；破坏肿瘤细胞生物膜结构；增强机体细胞免疫功能；增强自然杀伤细胞(CNK)细胞对肿瘤细胞的敏感性；通过激活凝血系统形成血栓起栓塞作用鸦胆子油在抗肿瘤时，具有提高机体免疫力和保护骨髓造血干细胞的特点，疗效确切的优势。目前上市的有鸦胆子油口服、注射乳剂，鸦胆子油软胶囊等。如申请号为200910186745.0的专利申请提供了一种鸦胆子油的软胶囊制剂，软胶囊囊壁的组成比例为明胶12克，甘油4. 2克；内容物为鸦胆子油13. 65克，豆磷脂2. 25克；制成30粒鸦胆子油软胶囊。鸦胆子油乳剂在临床上已应用于消化道恶性肿瘤如食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌，口服给药药物可直达癌灶而发挥作用，配伍化疗能协同增效；胸部恶性肿瘤如肺癌，能使原发病灶肺癌稳定，由于鸦胆子油可透过血脑屏障并在大脑内保持较高浓度，因而临床用鸦胆子油乳于肺癌脑转移有较好疗效；鸦胆子油乳对原发性肝癌、乳腺癌、宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌以及白血病都有疗效，能使患者临床症状改善，生存质量提高，生存期延长。但鸦胆子油乳剂属于多相的动力学不稳定的分散体系，在受热、冷冻及长期贮存的过程中，均能引起乳析或破裂。同时乳化剂大豆磷脂的氧化酸败，也常常导致PH值下降，出现异味等，影响产品质量，而且生物利用度不是很高。鸦胆子油微囊、虽真空低温干燥后可存放较长时间，而在室温下存放疒IOd可自行囊破；鸦胆子油脂质体的双分子层膜易破裂、融合，发生变质，在一定程度上限制了它的应用。干乳是在液体乳剂(原乳)中加入一定水溶或水不溶性载体(支撑剂)，然后通过喷雾干燥、冷冻干燥、减压蒸馏等方法将水分除去或吸收，最终制得固体颗粒或粉末，即干乳。其中油相并未除去，加水后可以迅速分布于水中恢复成均匀乳剂。干乳作为一种新型药物载体系统，可以直接或经过进一步处理后灌制胶囊或压片。干乳既具备液体乳剂的各种优点，同时又克服了液体乳剂的物理不稳定、贮存运输不方便等问题，因此具有较好的开发前景。

发明内容
本发明的目的在于提供一种鸦胆子油干乳胶囊，其具有理化性质稳定、药物含量均匀、油酸含量较高的优点，同时运输也较为方便。本发明还提供所述的鸦胆子油干乳胶囊的制备工艺。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是
一种鸦胆子油干乳胶囊，它是以鸦胆子油作为活性成分，还包括药学上可接受的载体和辅料，所述的鸦胆子油以微乳的形式添加，辅料为乳糖，载体为羟丙基甲基纤维素(HPMC)，HPMC和乳糖的质量比为7-8:1，HPMC和乳糖两者质量之和与鸦胆子油微乳的质量比为1:6-8 ;鸦胆子油微乳由油相、表面活性剂、助表面活性剂和蒸馏水组成，油相包括中链甘油三酯(MCT)和鸦胆子油，助表面活性剂为无水乙醇。作为优选，所述的羟丙基甲基纤维素的型号为HPMC-E6，所述的表面活性剂为表面 活性剂RH40。作为优选，所述的鸦胆子油干乳胶囊，其原料的组份和含量如下
鸦胆子油30-32ml，表面活性剂270-280g，无水乙醇90-95ml，中链甘油三酯(MCT)60-65g，水300-310ml，羟丙基甲基纤维素(HPMC)40-45g，乳糖5_8g。更为优选的组份配比为鸦胆子油31ml，表面活性剂277g，无水乙醇93ml，中链甘油三酯(MCT) 62g，水308g，羟丙基甲基纤维素(HPMC) 44g,乳糖6g。作为优选，所述的鸦胆子油微乳的制备方法如下取中链甘油三酯(MCT)与制得的鸦胆子油混和做油相，取表面活性剂和助表面活性剂混合做表面活性剂相，两相混合后缓慢滴加蒸馏水，混合，制成鸦胆子油微乳。一种所述的鸦胆子油干乳胶囊的制备工艺，该工艺包括如下步骤
a、鸦胆子油的制备将鸦胆子药材粉碎过16-18目筛，加10-12倍石油醚，提取3次，每次提取8-9小时，合并提取液，旋转蒸发除去石油醚，得粗提鸦胆子油；粗提鸦胆子油用活性炭脱色，减压通氮气除去残留石油醚后，得到鸦胆子油；
b、鸦胆子油微乳的制备取中链甘油三酯(MCT)与制得的鸦胆子油混和做油相，取表面活性剂和无水乙醇混合做表面活性剂相，两相混合后缓慢滴加蒸馏水，制成鸦胆子油微乳备用；
C、取HPMC和乳糖与制得的鸦胆子油微乳混合，45-50°C干燥80分钟以上，制粒，装胶囊1000粒，即得。作为优选,所述活性炭的加入量为5wt%。干乳作为一种新型药物载体系统，既具备液体乳剂的各种优点，同时又克服了液体乳剂的物理不稳定、贮存运输不方便等问题，可以直接或经过进一步处理后灌制胶囊或压片。本发明利用干乳技术，将鸦胆子油制成干乳后，克服鸦胆子油味道极苦，患者服用困难的问题，将其进一步处理后制成鸦胆子油干乳胶囊。目前干乳的制备方法主要有吸干乳法和干燥乳法，吸干乳适用于W/0型乳剂，干燥乳法中主要有减压干燥法、喷雾干燥法和冷冻干燥法。本发明制备的微乳属于0/W型乳齐U，适用于干燥乳法。本发明通过实验方法考察不同干燥方法对微乳的影响。在考察喷雾干燥工艺时，由于微乳粘度过大，造成喷嘴堵塞，这是由于微乳处方中的油相和乳化剂含量太高造成的；减压干燥和冷冻干燥制得的干乳，外观良好，溶解性良好，但是，冷冻干燥法制备时间较长，且每批产量较低，从经济角度考虑，确定采用减压干燥法制备干乳。减压干燥法制备干乳剂常用的支撑剂有HPMC、麦芽糖糊精、PVP、蔗糖、乳糖、葡萄糖、明胶等。本发明选取常用的几种型号HPMC做支撑剂，由于HPMC在水中溶解缓慢，选取乳糖做辅助支撑剂，有效缩短干乳的溶解时间。一、鸦胆子油干乳处方组份选择
以不同型号的羟丙基甲基纤维素(HPMC)为主要载体，HPMC为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末，直接加入到水里，会产生凝聚，溶解缓慢，但HPMC与粉末粒子配料，混合充分之后加水溶解，则不凝聚。乳糖有致孔剂、赋形剂的作用，选用乳糖作为辅助支撑剂，在其他条件固定不变，按相同的制备方法，以成型外观、复溶时间、稳定性(高速离心是否分层)为考察指标，筛选处方。I、不同型号HPMC的筛选 选用四种型号的HPMC (E6、E15、E50、HTK400)以固定比例与微乳混合，按固定的制备方法，以成型外观、复溶时间、稳定性(采用高速2000r. mirT1,离心30min观察是否分层)为考察指标，筛选处方中的HPMC的型号。结果表明HPMC-E6的各项综合指标较高。结果见表
Io表I不同型号HPMC对干乳的影响
ic型号I外观I复溶时间 I稳定IC
E6_颗粒细腻、均匀_约35min_不分层
E15_颗粒细腻、均匀_约60min_不分层
E50_颗粒较大、不均匀_约120min_不分层
HTK400 I颗粒较大粗糙、不均匀 I超过3h没溶解I不分层
2、乳糖用量的考察
《中国药典》(2010年版)一部附录I L规定，硬胶囊剂内容物含水量不得过9.0%。HPMC溶解时间较长，需加入其他辅料，缩短溶解时间。将HPMC-E6与乳糖混合比(重量比)设为1:1、3:1、5:1，7:1、9:1，固定混合辅料与微乳的比例，制备颗粒，从制备颗粒的难易程度、外观、复溶时间、稳定性为考察指标，筛选处方中辅料的混合比例。乳糖与HPMC混用，复溶时间也会减短。在实验中发现，不加乳糖烘干物韧性较大，较难粉碎。随乳糖量增加，复溶时间也相应减短。结果表明，HPMC-E6与乳糖混合比(重量比)5:1和7:1较符合要求，但考虑到乳糖易吸湿，影响药物质量，选择HPMC-E6与乳糖以7:1的混合比例。结果见表2。3、微乳与辅料的比例
将HPMC-E6和乳糖以5:1比例作为混合辅料，考虑到载药量的问题，将微乳与辅料比例设计为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1以混合成型外观、复溶时间、稳定性为指标考察微乳与HPMC-E6的比例。结果表明，微乳与辅料以8:1，7:1，6:1的重量比例混合较为合适。考虑到载药量的关系，选择8:1的比例为最佳处方用量。结果见表3。表2乳糖与HPMC-E6比例对干乳的影响
乳糖I外观I复溶时间I稳定性-
1:1_颗粒大小均匀，易碎_4min_分层
3:1__颗粒大小均匀，易碎__7min 不分层
5:1_颗粒大小均匀，不易碎__14min 不分层
~1丽立大小均匀，较硬imin
9:1_颗粒大小均匀，较硬_43min 不分层
表3不同比例微乳与辅料对干乳的影响
权利要求
1.一种鸦胆子油干乳胶囊，它是以鸦胆子油作为活性成分，还包括药学上可接受的载体和辅料，其特征在于所述的鸦胆子油以微乳的形式添加，辅料为乳糖，载体为羟丙基甲基纤维素(HPMC)，HPMC和乳糖的质量比为7-8:1，HPMC和乳糖两者质量之和与鸦胆子油微乳的质量比为1:6-8 ;鸦胆子油微乳由油相、表面活性剂、助表面活性剂和蒸馏水组成，油相包括中链甘油三酯(MCT)和鸦胆子油，助表面活性剂为无水乙醇。
2.根据权利要求I所述的鸦胆子油干乳胶囊，其特征在于所述的羟丙基甲基纤维素的型号为HPMC-E6，所述的表面活性剂为表面活性剂RH40。
3.根据权利要求I或2所述的鸦胆子油干乳胶囊，其特征在于其原料的组份和含量如下 鸦胆子油30_32ml, 表面活性剂270-280g， 无水乙醇90_95ml, 中链甘油三酯(MCT) 60-65g,水 300-3IOml, 羟丙基甲基纤维素(HPMC) 40-45g, 乳糖5-8g。
4.根据权利要求I或2所述的鸦胆子油干乳胶囊，其特征在于其原料的组份和含量如下 鸦胆子油31ml, 表面活性剂277g， 无水乙醇93ml, 中链甘油三酯(MCT) 62g，水 308g, 羟丙基甲基纤维素(HPMC) 44g， 乳糖6g。
5.根据权利要求I或2所述的鸦胆子油干乳胶囊，其特征在于所述的鸦胆子油微乳的制备方法如下取中链甘油三酯(MCT)与制得的鸦胆子油混和做油相，取表面活性剂和助表面活性剂混合做表面活性剂相，两相混合后缓慢滴加蒸馏水，混合，制成鸦胆子油微乳。
6.根据权利要求3所述的鸦胆子油干乳胶囊，其特征在于所述的鸦胆子油微乳的制备方法如下取中链甘油三酯(MCT)与制得的鸦胆子油混和做油相，取表面活性剂和助表面活性剂混合做表面活性剂相，两相混合后缓慢滴加蒸馏水，混合，制成鸦胆子油微乳。
7.根据权利要求4所述的鸦胆子油干乳胶囊，其特征在于所述的鸦胆子油微乳的制备方法如下取中链甘油三酯(MCT)与制得的鸦胆子油混和做油相，取表面活性剂和助表面活性剂混合做表面活性剂相，两相混合后缓慢滴加蒸馏水，混合，制成鸦胆子油微乳。
8.—种权利要求I所述的鸦胆子油干乳胶囊的制备工艺，其特征在于包括如下步骤 a、鸦胆子油的制备将鸦胆子药材粉碎过16-18目筛，加10-12倍石油醚，提取3次，每次提取8-9小时，合并提取液，旋转蒸发除去石油醚，得粗提鸦胆子油；粗提鸦胆子油用活性炭脱色，减压通氮气除去残留石油醚后，得到鸦胆子油；b、鸦胆子油微乳的制备取中链甘油三酯(MCT)与制得的鸦胆子油混和做油相，取表面活性剂和无水乙醇混合做表面活性剂相，两相混合后缓慢滴加蒸馏水，制成鸦胆子油微乳备用； C、取HPMC和乳糖与制得的鸦胆子油微乳混合，45-50°C干燥80分钟以上，制粒，装胶囊1000粒，即得。
9.根据权利要求8所述的制备工艺，其特征在于所述活性炭的加入量为5wt%。
全文摘要
本发明属于中药技术领域，涉及一种鸦胆子油干乳胶囊及制备工艺。鸦胆子油干乳胶囊是以鸦胆子油作为活性成分，还包括药学上可接受的载体和辅料，所述的鸦胆子油以微乳的形式添加，辅料为乳糖，载体为羟丙基甲基纤维素(HPMC)，HPMC和乳糖的质量比为7-8∶1，HPMC和乳糖两者质量之和与鸦胆子油微乳的质量比为1∶6-8；鸦胆子油微乳由油相、表面活性剂、助表面活性剂和蒸馏水组成，油相包括中链甘油三酯(MCT)和鸦胆子油，助表面活性剂为无水乙醇。本发明制得的鸦胆子油干乳胶囊理化性质稳定，复溶后用透射电子显微镜观察呈卵形，粒径分布在15～40nm范围之内。薄层色谱鉴别，方法专属性良好。气相色谱法测定干乳中油酸含量均不低于13.5%，样品中药物含量均匀。
文档编号A61K9/48GK102772454SQ20121017388
公开日2012年11月14日 申请日期2012年5月31日 优先权日2012年5月31日
发明者崔毅菲, 黄绳武 申请人:浙江中医药大学