专利名称：一种薯蓣皂苷滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种可用于多种疾病治疗的药物组合物，特别涉及以薯蓣皂苷为原料制备而成的一种药物组合物口服制剂。
背景技术：
薯蓣皂苷(dioscin)属于甾体皂苷，水解可以得到薯蓣皂苷元(diosgenin，Dio)，主要存在于薯蓣科、蔷薇科、石竹科等植物的根茎中，其中尤以薯蓣科含量最多，大多是Dio衍生的皂苷。Dio是合成甾体激素和口服避孕药的原料。近年来随着分离提取技术的不断发展，多种薯蓣皂苷被分离出来，并不断发现薯蓣皂苷不仅有着广泛的生物学作用，而且其副作用少，取材广泛，价格较低，故关于薯蓣皂苷的研究越来越受到重视。可以预见，薯蓣皂苷不仅可以作为合成甾体激素和口服避孕药的原料，还可以作为抗肿瘤、抗高血脂、抗艾滋病、抗炎、保护胃黏膜等药物的原料，具有广阔的应用前景。
薯蓣皂苷是一种已知化合物，其化学结构式如下 常见的薯蓣皂苷的口服制剂有片剂等，由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应明显和生物利用度低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
采用固体分散技术制备而成的滴丸，从药物的结构方式上彻底改变了常规口服制剂所存在的缺陷。由于预先使药物的活性成分与基质熔融为一体并形成液态，使得药物活性成分充分溶解并均匀的分散在基质熔融液的化学晶格中，从而使得药物分子(团)的有效表面积大大增加，提高了药物活性成分溶解后与胃肠道黏膜的接触面积；同时由于基质的易溶性，使得滴丸在服用后能够迅速溶解，并被胃肠道黏膜所吸收，起到了高速、高效的优良作用。另外由于滴丸的药物含量高，体积小，溶解速度快，溶解后口感好，还可采用舌下给药的方式，能使药物有效成分不经胃肠道和肝脏而通过舌下黏膜直接吸收并进入循环系统，有效地避免了常规口服制剂的首过效应，也避免了某些药物对胃肠道产生刺激的副作用。
申请号为02146797.8的中国发明专利，在其公开的说明书和权利要求书中公开了一种薯蓣皂苷滴丸，其制备方法如下称取300g聚乙二醇4000在水浴上熔化，加入薯蓣皂苷原料100g，搅拌均匀，倾入保温管中，调节恒温装置，使药液在80-90℃下滴入冷却过的液体石蜡中(温度±4℃)，滴完后，将药丸倾入滤纸上吸干石蜡油，再加入少量滑石粉，混匀，得薯蓣皂苷滴丸1000粒。
上述文件中所公开的制备方法显然只是一种实验室的实验方法，由于滴丸制备工艺的特殊性，除了需要使用专用于制备滴丸的设备外，其具体的配方(即原、辅料的种类及其比例的选择)随药物和制备过程的不同而变化较大，按照现有技术中所公开的薯蓣皂苷滴丸的制备过程，虽然有可能制备出专利法意义上的滴丸，但其制备过程显然不具备在工业上实施的可行性，因此，采用该制备方法显然无法得到既能够应用于工业化生产的，也能够符合国家药品标准中所规定的有关滴丸制剂质量指标的薯蓣皂苷滴丸，从而也失去了真正应用于广大患者治疗的实用性。

发明内容
本发明的目的，在于补充现有技术的不足，提供一种既能够应用于工业化生产的，也能够符合国家药品标准中所规定的有关滴丸制剂质量指标的薯蓣皂苷滴丸。本发明所涉及的薯蓣皂苷滴丸，同时还具有快速释药，快速显效，药物含量高，生物利用度高，计量准确、服用方便，价格低廉，在生产中无污染的特点。本发明所涉及的薯蓣皂苷滴丸，以聚乙二醇、硬脂酸聚烃氧40酯为基质，与薯蓣皂苷一起制备而成。
采用以下技术方案，即可得到本发明所涉及的薯蓣皂苷滴丸[制备方法]1.原料薯蓣皂苷2.基质硬脂酸聚烃氧40酯和聚乙二醇2000～20000的混合物，硬脂酸聚烃氧40酯与聚乙二醇的混合比例为1∶1～1∶10；3.药物原料与基质的配比以g或kg为单位，薯蓣皂苷∶基质＝1∶1～1∶9；其中更为实用的配比为薯蓣皂苷∶基质＝1∶1～1∶5；4.按照配方所规定的原、辅料及比例，准确称取薯蓣皂苷和基质，预先将基质置于加热容器内边搅拌边加热使熔融，然后在搅拌的同时分次加入薯蓣皂苷，直至得到含有薯蓣皂苷和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；
5.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却，并保持在上部40℃～10℃，底部10℃～-5℃的状态；6.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到上述状态时，将含有薯蓣皂苷和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中收缩成形即得。
注冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或两种以上的混合物。
薯蓣皂苷(dioscin)属于甾体皂苷，水解可以得到薯蓣皂苷元(diosgenin，Dio)，主要存在于薯蓣科、蔷薇科、石竹科等植物的根茎中，其中尤以薯蓣科含量最多，大多是Dio衍生的皂苷。Dio是合成甾体激素和口服避孕药的原料。近年来随着分离提取技术的不断发展，多种薯蓣皂苷被分离出来，并不断发现薯蓣皂苷不仅有着广泛的生物学作用，而且其副作用少，取材广泛，价格较低，故关于薯蓣皂苷的研究越来越受到重视。
常见的薯蓣皂苷的口服制剂有片剂、胶囊等，由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应明显和生物利用度低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
采用固体分散技术制备而成的滴丸，从药物的结构方式上彻底改变了常规口服制剂所存在的缺陷。按照现有技术中所公开的薯蓣皂苷滴丸的制备过程，虽然有可能制备出专利法意义上的滴丸，但其制备过程显然不具备在工业上实施的可行性，因此，采用该制备方法显然无法得到既能够应用于工业化生产的，也能够符合国家药品标准中所规定的有关滴丸制剂质量指标的薯蓣皂苷滴丸，从而也失去了真正应用于广大患者治疗的实用性。
本发明所涉及的薯蓣皂苷滴丸与利用现有技术中所公开的制备方法制备而成的薯蓣皂苷滴丸相比具有以下有益效果1.本发明所涉及的薯蓣皂苷滴丸，通过大量试验选择，以硬脂酸聚烃氧40酯和聚乙二醇的混合物为基质，同时采用先进的设备和工艺过程，制得的产品圆整率高、丸重差异小，完全能够满足国家药品标准中规定的关于滴丸制剂的质量标准，因此使得临床上用药量的准确性大为提高，生产成本降低，因此也具备了真正的工业实用性。
2.本发明所涉及的薯蓣皂苷滴丸，利用表面活性剂为基质，与薯蓣皂苷一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
3.本发明所涉及的薯蓣皂苷滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有害物质，从而使得患者用药更为安全，同时还具有用药方便、准确的特点。
4.本发明所涉及的薯蓣皂苷滴丸把含有药物活性成分的提取物与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
5.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
具体实施例方式
现以几组具体实施例，就本发明所述薯蓣皂苷滴丸的制备方法作进一步说明。
1.原料——薯蓣皂苷2.基质——硬脂酸聚烃氧40酯与聚乙二醇的混合物，具体如下2.1硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇2000＝1∶1～1∶102.2硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇4000＝1∶1～1∶102.3硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇6000＝1∶1～1∶102.4硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇10000＝1∶1～1∶102.5硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇20000＝1∶1～1∶103.薯蓣皂苷与基质的配比以g或kg为单位，薯蓣皂苷∶基质＝1∶1～1∶94.按照[制备方法]4～7的过程制备，即可得到不同规格的薯蓣皂苷滴丸。
试验1为了观察在两种基质的配比为1∶1，薯蓣皂苷与基质的配比为1∶1时所制得的薯蓣皂苷滴丸的质量状况，将硬脂酸聚烃氧40酯分别和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶1的比例混合均匀作为基质，再按照1∶1的比例分别称取薯蓣皂苷和基质，按照[制备方法4～6]的步骤进行制备，可得到5个薯蓣皂苷与基质所构成的组合实验，并得到5组不同实验结果见表1。
试验2为了观察在两种基质的配比为1∶1，薯蓣皂苷与基质的配比为1∶3时所制得的薯蓣皂苷滴丸的质量状况，将硬脂酸聚烃氧40酯分别和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶1的比例混合均匀作为基质，再按照1∶3的比例分别称取薯蓣皂苷和基质，按照[制备方法4～6]的步骤进行制备，可得到5个薯蓣皂苷与基质所构成的组合实验，并得到5组不同实验结果见表2。
试验3为了观察在两种基质的配比为1∶1，薯蓣皂苷与基质的配比为1∶9时所制得的薯蓣皂苷滴丸的质量状况，将硬脂酸聚烃氧40酯分别和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶1的比例混合均匀作为基质，再按照1∶9的比例分别称取薯蓣皂苷和基质，按照[制备方法4～6]的步骤进行制备，可得到5个薯蓣皂苷与基质所构成的组合实验，并得到5组不同实验结果见表3。
试验4为了观察在两种基质的配比为1∶5，薯蓣皂苷与基质的配比为1∶1时所制得的薯蓣皂苷滴丸的质量状况，将硬脂酸聚烃氧40酯分别和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶5的比例混合均匀作为基质，再按照1∶1的比例分别称取薯蓣皂苷和基质，按照[制备方法4～6]的步骤进行制备，可得到5个薯蓣皂苷与基质所构成的组合实验，并得到5组不同实验结果见表4。
试验5为了观察在两种基质的配比为1∶5，薯蓣皂苷与基质的配比为1∶3时所制得的薯蓣皂苷滴丸的质量状况，将硬脂酸聚烃氧40酯分别和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶5的比例混合均匀作为基质，再按照1∶3的比例分别称取薯蓣皂苷和基质，按照[制备方法4～6]的步骤进行制备，可得到5个薯蓣皂苷与基质所构成的组合实验，并得到5组不同实验结果见表5。
试验6为了观察在两种基质的配比为1∶5，薯蓣皂苷与基质的配比为1∶9时所制得的薯蓣皂苷滴丸的质量状况，将硬脂酸聚烃氧40酯分别和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶5的比例混合均匀作为基质，再按照1∶9的比例分别称取薯蓣皂苷和基质，按照[制备方法4～6]的步骤进行制备，可得到5个薯蓣皂苷与基质所构成的组合实验，并得到5组不同实验结果见表6。
试验7为了观察在两种基质的配比为1∶10，薯蓣皂苷与基质的配比为1∶1时所制得的薯蓣皂苷滴丸的质量状况，将硬脂酸聚烃氧40酯分别和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶10的比例混合均匀作为基质，再按照1∶1的比例分别称取薯蓣皂苷和基质，按照[制备方法4～6]的步骤进行制备，可得到5个薯蓣皂苷与基质所构成的组合实验，并得到5组不同实验结果见表7。
试验8为了观察在两种基质的配比为1∶10，薯蓣皂苷与基质的配比为1∶3时所制得的薯蓣皂苷滴丸的质量状况，将硬脂酸聚烃氧40酯分别和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶10的比例混合均匀作为基质，再按照1∶3的比例分别称取薯蓣皂苷和基质，按照[制备方法4～6]的步骤进行制备，可得到5个薯蓣皂苷与基质所构成的组合实验，并得到5组不同实验结果见表8。
试验9为了观察在两种基质的配比为1∶10，薯蓣皂苷与基质的配比为1∶9时所制得的薯蓣皂苷滴丸的质量状况，将硬脂酸聚烃氧40酯分别和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶10的比例混合均匀作为基质，再按照1∶9的比例分别称取薯蓣皂苷和基质，按照[制备方法4～6]的步骤进行制备，可得到5个薯蓣皂苷与基质所构成的组合实验，并得到5组不同实验结果见表9。
表1 薯蓣皂苷与基质的组合实验(薯蓣皂苷∶基质＝1∶1)

表2 薯蓣皂苷与基质的组合实验(薯蓣皂苷∶基质＝1∶3)

表3 薯蓣皂苷与基质的组合实验(薯蓣皂苷∶基质＝1∶9)

表4 薯蓣皂苷与基质的组合实验(薯蓣皂苷∶基质＝1∶1)

表5 薯蓣皂苷与基质的组合实验(薯蓣皂苷∶基质＝1∶3)

表6 薯蓣皂苷与基质的组合实验(薯蓣皂苷∶基质＝1∶9)

表7 薯蓣皂苷与基质的组合实验(薯蓣皂苷∶基质＝1∶1)

表8 薯蓣皂苷与基质的组合实验(薯蓣皂苷∶基质＝1∶3)

表9 薯蓣皂苷与基质的组合实验(薯蓣皂苷∶基质＝1∶9)

1.由表中的结果可以看到两种基质间的比例为1∶1，薯蓣皂苷与基质的比例也为1∶1时，其圆整率、丸重差异和硬度等指标尚不理想。
2.当两种基质间的比例为1∶5，薯蓣皂苷与基质的比例等于1∶3时，圆整率、丸重差异和硬度等指标稍均进入较佳的状态。
3.当两种基质间的比例为1∶10，薯蓣皂苷与基质的比例等于1∶9时，圆整率、丸重差异和硬度等指标略有下降。
4.附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
1.侯娟，何文辉，王明霞，王玉瑛，赵晓志，范顺心.薯蓣皂苷的药理作用。河北医药2004年1月第26卷第1期71页2.王晓鹏，陆羡。薯蓣皂苷生物活性研究新进展。国外医学中医中药分册2004年第26卷第3册138页。
权利要求
1.一种药物组合物薯蓣皂苷滴丸，以薯蓣皂苷为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成，其中1.1基质选用硬脂酸聚烃氧40酯和聚乙二醇2000～20000的混合物，硬脂酸聚烃氧40酯与聚乙二醇的混合比例为1∶1～1∶10；1.2以g或kg为单位，薯蓣皂苷∶基质＝1∶1～1∶9。1.3按照配方所规定的原、辅料及比例，准确称取薯蓣皂苷和基质，预先将基质置于加热容器内边搅拌边加热使熔融，然后在搅拌的同时分次加入薯蓣皂苷，直至得到含有薯蓣皂苷和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；1.4调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却，并保持在上部40℃～10℃，底部10℃～-5℃的状态；1.5待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到上述状态时，将含有薯蓣皂苷和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中收缩成形，即得。
2.如权利要求1所述的薯蓣皂苷滴丸，其特征在于所述薯蓣皂苷与基质的混合比例为1∶1～1∶5。
3.如权利要求1所述的薯蓣皂苷滴丸，其特征在于所述的冷凝剂是甲基硅油或/和液体石蜡或/和植物油。
全文摘要
本发明公开了一种可用于多种疾病治疗的药物组合物，特别涉及以薯蓣皂苷为原料制备而成的一种口服滴丸制剂。本发明的目的，在于补充现有技术的不足，提供一种既能够应用于工业化生产的，也能够符合国家药品标准中所规定的有关滴丸制剂质量指标的薯蓣皂苷滴丸。本发明所涉及的薯蓣皂苷滴丸，以聚乙二醇、硬脂酸聚烃氧40酯为基质，与薯蓣皂苷一起制备而成。
文档编号A61P1/00GK1729990SQ200510089880
公开日2006年2月8日 申请日期2005年8月10日 优先权日2005年8月10日
发明者王锦刚 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司