专利名称：一种雄性激素缓释微球粉针剂及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明是一种雄性激素缓释微球粉针剂及其制备方法和用途，属于生物医学领域。
世界人口的迅速增长，给资源、环境、经济发展带来了越来越沉重的压力，阻碍了世界经济的迅速发展，制约了广大发展中国家人民生活水平的提高，因此，如何有效地控制人口过快增长正日益成为全球的重大课题。
实行计划生育是我国的基本国策，长时期来，我国计划生育从节育方法、器具、药品、科研都以女性应用为主，而适用于男性使用的节育方法除粘堵、结扎、避孕套之外，尚没有其它更好的方法。我们研制的雄性激素长效缓释微球粉针剂，利用外源性雄性激素对下丘脑形成的负反馈来调节下丘脑促性腺激素释放激素(GRH)的分泌和垂体促间质细胞激素(LH)的分泌，进而利用人体LH调节性腺细胞的发育和分泌达到男性避孕的目的。本方法由于消除了目前常用的粘堵、结扎等方法所引起的在手术痛苦、生育可复性等方面的诸多问题，具有安全可靠，简便易行、生育可复等优点，因此，可能使男性主动参与节育的人数进一步增加，将会产生重大的社会效益和经济效益。
聚乳酸和聚羟乙酸等高分子可生物降解材料包裹药物的缓释微球研究已有近二十年历史。70年代就有PLA含促黄体生成素释放激素的避孕药微球和以聚乙二醇为载体的杜敏宁微球。近二十年来制得的PLA和聚羟乙酸包裹的药物越来越多，如治疗砂眼的植入性聚乙二醇红霉素控释剂，我国台湾学者的PLA胰岛素控释剂。国内浙江医学科学研究院也从事聚乳酸及其共聚物包结女性避孕药的研究。但文献中未见有以聚乳酸或乳酸与羟乙酸的共聚物作囊材的雄性激素缓释长效针剂用于男性避孕的报道。
我们曾申请专利《一种激素缓释微球注射剂及其制备方法》(专利号95111307.0)和《一种激素缓释微囊注射剂及其制备方法》(专利号95111394.1)，本发明为以上两专利的发展和补充。
本研究的目的在于以聚乳酸、聚羟乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、聚乳酸-聚羟乙酸、聚氨基酸、明胶、阿拉伯胶为材料，寻找合适的工艺条件，制备睾丸酮、丙酸睾丸素、庚酸睾丸素等雄性激素的缓释微球粉针剂，用于男性避孕。
本发明的技术方案是激素缓释微球粉针剂由含有葡萄糖等渗剂的无菌微球粉末组成，葡萄糖的用量按每毫升注射水加55mg的等渗量投入。
本发明的雄性激素缓释微球粉针剂的包结材料是可生物降解的生物医学材料聚乳酸、聚羟乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、聚乳酸-聚羟乙酸、聚氨基酸、明胶、阿拉伯胶，其重均分子量范围3.0×104～60.0×104。
如果超出该范围，制备的激素微球不能控制在1～12个月范围释放药物，或制备过程中难以使微球成形。
作为本发明雄性激素缓释微球粉针剂的被包结激素是睾丸酮、丙酸睾丸素、庚酸睾丸素等雄性激素。激素与生物医学材料的重量比为1∶0.7～19。
如果超出该范围，激素不能按本发明的工艺方法被聚合物包结，或被包结的激素微球其激素释放时间不能控制在1～12个月范围，或微球所释放的激素不能满足避孕的需要。
作为本发明激素缓释微球粉针剂的被包结工艺是水包油型。
如果不采用该包结工艺，不能得到激素缓释微球。
作为本发明激素缓释微球粉针剂制备的有机相是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、二氯甲烷-植物油及由它们组成的混合溶剂；聚合物包结材料在有机相中的重量百分数为5.0～30.0。
作为本发明激素缓释微球粉针剂制备的水相是PVA、PVP、PMANa、PANa、CMC水溶液，其重量百分数为0.01～10.0。
如果超出该范围，则所得微球粒径不能控制在10μ以下，或粒径太小收率降低。
作为本发明激素缓释微球粉针剂制备的乳化剂是，油相HLB值为4.5～6.0的非离子型乳化剂；水相.HLB值为14.0～15.5的非离子型乳化剂，其在水、油相中的重量百分数为0.01～12.0。
如果超出该范围，得不到粒径10μ以下的微球，或粒径太小收率降低。
作为本发明激素缓释微球粉针剂制备的有机相与水相的体积比为1∶4～100。
如果超出该范围，微球得不到良好分散，粒径不能控制在10μ以下，或微球分散太好，使产率明显降低。
作为本发明激素缓释微球粉针剂的消毒方法及条件是环氧乙烷在20～40℃下消毒48小时，残留环氧乙烷含量小于5ppm。
如果残留环氧乙烷含量大于5ppm，则对人体健康有害。
本发明激素缓释微球粉针剂先注入灭菌注射用水，混合均匀后注入体内，注射方法肌注。
采用本发明所述的制备方法制得的激素缓释微球粉针剂是一种含有雄性激素的生物医学材料制剂，其用途在于用于男性激素避孕。由于该制剂具有缓慢释放的作用，不仅在用药方面给患者带来了方便，且也避免了因长期大量使用激素类药物造成的各种副作用。
下面为本发明的实施例。给出下列实例说明本发明，并不限制其保护范围。
实例1将200mg睾丸酮、200mg聚乳酸溶于3ml二氯甲烷中，用针筒在激烈搅拌下将其滴至装有300ml内含3.5gHLB＝14乳化剂的10％PVA的三颈瓶中，充分乳化1小时后在减压(0.03MPa)30℃下挥发溶剂2小时，将反应物移至烧杯内离心分离，用蒸馏水洗涤反应物三次，在30℃真空烘箱内烘干用环氧乙烷在30℃灭菌48小时，确保残留环氧乙烷含量5ppm以下灌装，规格为每支含药物微球200mg和55mg葡萄糖，检漏后即得注射用无菌激素缓释微球粉针剂。
实例2将800mg丙酸睾丸素、2.4g聚乳酸-聚乙二醇、60mgHLB＝6乳化剂溶于6ml三氯甲烷中，用针筒在激烈搅拌下将其滴至装有30ml内含30mgHLB＝15.5乳化剂的0.01％PANa的三颈瓶中，充分乳化1小时后在常压40℃下挥发溶剂3小时，将反应物移至烧杯内离心分离，用蒸馏水洗涤反应物三次，在40℃真空烘箱内烘干后用环氧乙烷在40℃灭菌48小时，确保残留环氧乙烷含量小于5ppm灌装，规格为每支含药物微球200mg和55mg葡萄糖，检漏，即得注射用无菌激素缓释微球粉针剂。
权利要求
1.一种雄性激素缓释微球粉针剂，其特征在于该粉针剂由含有等渗剂的雄性激素缓释微球组成。
2.根据权利要求1的粉针剂，其特征在于微球包结材料为主要含有可生物降解的聚乳酸、聚羟乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、聚乳酸-聚羟乙酸、聚氨基酸、明胶或阿拉伯胶等生物医学材料。
3.根据权利要求1的粉针剂，其特征在于被包结的激素包括睾丸酮、丙酸睾丸素等雄、庚酸睾丸素等雄性激素。
4.根据权利要求1的粉针剂，其特征在于雄性激素缓释微球的重量为200～400mg，体外释放激素为1～12个月，等渗剂为葡萄糖、果糖、氯化钠等。
5.根据权利要求1的粉针剂，其特征在于可生物降解医学材料重均分子量范围3.0×104～60.0×104，占微球的重量百分数为40～95，被包结激素占微球的重量百分数5～60。
6.根据权利要求1的粉针剂的制备方法，其特征在于微球包结工艺采用水包油型，有机相与水相的体积比为1∶4～100。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于微球包结过程中采用的有机相包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、二氯甲烷-植物油以及由它们所组成的混合液；有机相采用的乳化剂为HLB＝4.5～6.0的非离子型乳化剂，用量为有机相的0.01～12％；可生物降解医学材料在有机相中的重量百分数为5.0～30.0；采用的水相包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸钠(PMANa)、聚丙烯酸钠(PANa)、羧甲基纤维素钠(CMC)水溶液；PVA、PVP、PMANa、PANa、CMC在水相中的重量百分数为0.01～10.0；水相中的乳化剂为HLB值＝14.0～15.5的非离子型乳化剂，用量为水相的0.01～12％。
8.一种雄性激素缓释微球粉针剂的用途，其特征在于该粉针剂用于男性激素避孕。
9.根据权利要求1的粉针剂，其特征在于注射用激素缓释微球粉针剂采用环氧乙烷消毒法，消毒条件20～40℃，48小时残留环氧乙烷含量小于5.0ppm，注射用灭菌液剂使用注射用灭菌水。
10.根据权利要求1的注射剂的使用，其特征在于微球混悬在灭菌液剂中注入体内，注射方法肌注。
全文摘要
本发明是一种雄性激素缓释微球粉针剂及其制备方法和用途。该粉针剂由含有睾丸酮、丙酸睾丸素、庚酸睾丸素等雄性激素的聚乳酸、聚羟乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、聚乳酸-聚羟乙酸、聚氨基酸、明胶、阿拉伯胶微球和等渗剂组成。该雄性激素制剂用于男性激素避孕。使用该制剂，可避免因长期大量使用性激素类药物造成的各种副作用。
文档编号A61K9/52GK1140058SQ9611750
公开日1997年1月15日 申请日期1996年3月29日 优先权日1996年3月29日
发明者张文传, 程玲妹, 郑朝晖, 薛晴 申请人:中国科学院成都有机化学研究所